Композиція з контрольованим вивільненням

1. Тверда дозована лікарська форма, яка містить: ядро, що включає фармакологічний агент, диспергований у першій матриці для контрольованого вивільнення і покриття, сформоване зверху ядра, що містить той самий фармакологічний агент, диспергований у другій матриці для контрольованого вивільнення, у якій перша матриця для контрольованого вивільнення містить зшитий крохмаль із високим вмістом амілози і/або друга матриця для контрольованого вивільнення включає фізичну суміш полівінілацетату і полівінілпіролідону і початкова швидкість вивільнення агента із другої матриці для контрольованого вивільнення щонайменше у два рази більша, ніж швидкість вивільнення агента з першої матриці для регульованого вивільнення при вимірюванні окремо для кожного матеріалу матриці з використанням пристрою USP типу І в 50 мМ фосфаті, при рН 6,8 і при перемішуванні при 100 об./хв. 2. Лікарська форма за п. 1, в якій швидкість вивільнення агента з покриття щонайменше у три рази більша швидкості вивільнення агента з ядра. 2 (19) 1 3 86929 4 іонізується щонайменше на 90 % у шлунковому 17. Лікарська форма за п. 16, в якій середня максоку (0,1 М НСl). симальна концентрація в плазмі (Сmaх) в 2,2 рази 15. Лікарська форма за п. 1, в якій агент, який місменше середньої концентрації в плазмі, отриманої титься в ядрі, і агент, який міститься в покритті, є через 24 години після прийому (С24год). тим самим агентом і являє собою трамадол. 18. Лікарська форма за пунктом 15, яка забезпечує 16. Лікарська форма за п. 15, яка є фармацевтичконцентрацію трамадолу в плазмі, що після часу, ною композицією для перорального введення один при якому спостерігається максимальна концентраз на добу для контрольованого вивільнення рація в плазмі (Сmaх), знижується лінійно в логатрамадолу або його фармацевтично прийнятної рифмічному масштабі з константою швидкості висолі, що забезпечує після одиничного прийому димого остаточного виведення (λz), яка складає середню концентрацію в плазмі щонайменше 100 0,12 на годину. нг/мл протягом двох годин введення й продовжує 19. Таблетка, що включає лікарську форму за пунзабезпечувати середню концентрацію в плазмі ктом 1. щонайменше протягом 22 годин після введення. Даний винахід відноситься до твердих дозованих лікарських форм, в яких активний інгредієнт вивільняється протягом тривалого періоду часу. Важливим чинником, що впливає на швидкість абсорбції активного агента, що вводиться у вигляді таблетки або іншої твердої дозованої лікарської форми, і таким чином, на ефективність і безпеку даної лікарської форми, є швидкість розчинення даної дозованої форми в рідинах тіла людини або тварини. Здатність компонентів лікарської форми впливати на швидкість вивільнення активного агента (агентів), таким чином, є основою так званих фармацевтичних препаратів з контрольованим вивільненням, тривалим вивільненням, уповільненим вивільненням, пролонгованою дією, які розробляються для продукування повільного рівномірного вивільнення і абсорбції активного агента протягом періоду, такого як години, дні, тижні або місяці. Переваги лікарських форм з контрольованим вивільненням включають зменшення необхідної частоти прийому лікарської речовини в порівнянні з дозованими формами з негайним вивільненням, що часто приводить до поліпшеного дотримання хворим схеми прийому лікарського засобу; підтримку відносно стабільної концентрації лікарської речовини в організмі, що приводить до уповільненого терапевтичного ефекту під час встановленого періоду часу; і зменшення частоти виникнення і інтенсивності небажаних побічних ефектів активного агента, внаслідок зменшення високих концентрацій в плазмі, яка часто відбувається після прийому дозованих форм з негайним вивільненням. Запропоновано і розроблено багато матеріалів як матриць для контрольованого вивільнення активних агентів, тобто лікарських речовин, проліків і т.д. Вказані матеріали включають полімерні матеріали, такі як полівінілхлорид, поліетиленаміди, етилцелюлозу, силікон і полі(гідроксиметилметакрилат). [Див., наприклад, патент США №3087860 Endicott та ін.; патент США. №2987445 Levesque та ін.; Salomon та ін., Pharm. Acta Helv., 55, 174-182 (1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Chap. 2, стор. 15-37 Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. США (1991); і Buri та інші, Pharm. Acta Helv. 55, 189-197 (1980)]. Для контрольованого вивільнення також використовувався крохмаль з високим вмістом амілози і, зокрема, останнім часом були досягнуті успіхи у використанні зшитого крохмалю з великим вмістом амілози. Наприклад, [патент США №5456921 (Mateescu та ін.), виданий 10 жовтня 1995, патент США №5616343 (Cartilier та ін.), виданий 1 квітня 1997, патент США №6284273 (Lenaerts та ін.), виданий 4 вересня 2001, патент США №6419957 (Lenaerts та ін.), виданий 16 липня 2002, і патент США №6607748 (Lenaerts та ін.), виданий 19 серпня 2003], розкривають тверді фармацевтичні дозовані одиниці з контрольованим вивільненням для перорального прийому у вигляді таблеток, що містять сухий порошок фармацевтичного продукту і сухий порошок зшитого крохмалю з високим вмістом амілози, в якому зшитий крохмаль з високим вмістом амілози включає суміш приблизно 10-60% від ваги амілопектину і приблизно 40-90% амілози. Додаткові приклади матеріалів для контрольованого вивільнення включають Kollidon™ SR, що продається BASF (Німеччина), цей матеріал являє собою фізичну суміш полівінілацетату (ПВА) і полівінілпіролідону (повідон), як повідомляється, складений з приблизно 80% ПВА і 19% повідону, і приблизно 0,8% додецилсульфату натрію і приблизно 0,2% діоксиду кремнію як стабілізатора. У технічних даних BASF (липень 2001) описано, що Kollidon™ SR може бути використаний при створенні дозованих форм з матрицею для тривалого вивільнення, що включають таблетки, пілюлі і гранули, і що при виробництві фармацевтичних лікарських форм можуть бути застосовані різні технології, такі як пряме пресування, роликове пресування, волога грануляція і екструзія. Деякі публікації патентів надають додаткову інформацію про суміш ПВА-повідон: [публікація патенту США №2001/0038852 (Kolter та ін.), опублікована 8 листопада 2001; публікація патенту США №2002/0012701 (Kolter тa ін.), опублікована 31 січня 2002, і публікація патенту США №2003/0021846 (Kolter та ін.), опублікована 30 січня 2003]. Пропонуються лікарські форми з тривалим і контрольованим вивільненням, що відносяться до трамадолу, приклади яких розкриті в: [публікації патенту США №2003/0143270 (Deboeck і інш.), опублікованої 31 липня 2003; патенті США №6254887 (Miller та ін.), виданому 3 липня 2001; 5 86929 6 льний означає той, що не перевищує половини публікації патенту США №2001/0036477 (Miller та швидкості при вимірюванні початкової швидкості ін.), опублікованої 1 листопада 2001; патенті США №6326027 (Miller та ін.), виданому 4 грудня 2001; вивільнення агента в однакових умовах окремо WO03/080031 (CILAG AG та ін.), опублікованої 2 для кожного матеріалу матриці, причому вимірювання визначене як описано вище у зв'язку з вижовтня 2003]. Опубліковані статті, в яких представлені порівняльні дані між лікарськими формами значенням відносно швидкого. трамадолу "для прийому один раз на добу" і лікарУ будь-якому з двох варіантів здійснення агент ськими формами трамадолу з негайним вивільв ядрі і покритті може бути одним і тим самим або ненням: [Adler та ін., "А comparison of once-daily відрізнятися. У переважному варіанті здійснення tramadol with normal release tramadol in the лікарська форма включає один агент, яким є трамадол. treatment of pain in osteoarthritis", The Journal of У переважному аспекті даного винаходу поRheumatology (2002) 29(10): 2195-2199; Bodalia, "A криття і ядро містять такі відносні кількості агента, comparison of the pharmacokinetics, clinical efficacy, при яких вивільнення агента з лікарської форми є and tolerability of once-daily tramadol tablets with двофазним. normal release tramadol capsules", Journal of Pain Переважно, агент є розчинним у воді, і перша and Symptom Management (2003) 25(2): 142-149]. Цитування або згадка будь-якого посилання в матриця - відносно гідрофільною відносно другої даному описі винаходу не треба тлумачити як виматриці. знання того, що вказане посилання представлене Багато які агенти здатні утворювати іонні солі, в даному винаході як попередній рівень техніки. і це часто є переважною формою агента при введенні його в лікарську форму даного винаходу. Даний винахід відноситься до твердої дозоваПереважні агенти містять, щонайменше, одну аміної лікарської форми, яка забезпечує контрольоване вивільнення фармакологічного агента. У однокислотну групу, і без великих зусиль вводяться у ному з варіантів здійснення лікарська форма вигляді, наприклад, солі гідрохлориду. включає ядро, що має фармакологічний агент, Переважно швидкість вивільнення агента з подиспергований в першій матриці для контрольовакриття, щонайменше, в два рази більше швидкості ного вивільнення, що містить зшитий крохмаль з вивільнення агента з ядра. Можливі інші відносні високим вмістом амілози, з матриці якого вивільшвидкості: швидкість вивільнення агента з покритнення агента відбувається відносно повільно. Є тя може складати, щонайменше, в три рази більше покриття, нанесене на ядро, і покриття включає швидкості вивільнення агента з ядра; швидкість агент, диспергований у другій матриці для контровивільнення агента з покриття може бути в п'ятнальованого вивільнення, з якої вивільнення агента дцятьразів більше швидкості вивільнення агента з відбувається досить швидко. ядра; швидкість вивільнення агента з покриття У контексті даного винаходу "відносно швидко" може складати в дванадцять разів більше швидкоозначає в два рази швидше при вимірюванні почасті вивільнення агента з ядра; швидкість вивільнення агента з покриття може бути до десяти разів ткової швидкості вивільнення агента в однакових більше швидкості вивільнення агента з ядра; швиумовах для кожного матеріалу матриці окремо. дкість вивільнення агента з покриття може бути до Для виконання такого вимірювання готують препавосьми разів більше швидкості вивільнення агента ративну форму, що має агент ядра і агент покритз ядра; швидкість вивільнення агента з покриття тя, мічені по-різному. У випадку трамадолу, наприможе бути до шести разів більше швидкості вивіклад, трамадол ядра може бути помічений 15N, a 13 льнення агента з ядра; швидкість вивільнення агетрамадол покриття може бути помічений С. Існує велика кількість відомих в даній галузі техніки спонта з покриття може бути приблизно в чотири рази собів для мічення різними способами такої сполубільше швидкості вивільнення агента з ядра. В ки таким чином, щоб її дифузія з лікарської форми інших варіантах здійснення спостерігається двомогла бути відстежена без істотного впливу на фазне вивільнення, і швидкість вивільненняшвидкість її дифузії. Фахівець в даній галузі техніагента з покриття складає від трьох до дев'яти ки міг би оцінити такі відносні швидкості у вигляді разів більше швидкості вивільнення агента з ядра, коректної апроксимації при умові, що швидкості більш переважно швидкість вивільнення з покриття складає від чотирьох до восьми разів більше достатньо відрізняються одна від одної, від двошвидкості вивільнення агента з ядра, більш перефазної поведінки, що спостерігається для вивільважно швидкість вивільнення агента з покриття від ненні агента з одиничної лікарської форми, наприп'яти до семи разів більше швидкості вивільнення клад, від швидкостей при t=0 і t=12 годин за Фіг.2. агента з ядра. Звичайно вимірювання може бути проведене в умовах, приведених далі у зв'язку з Фіг.2. У деяких варіантах здійснення від 10% до 30% В іншому широкому варіанті здійснення даний агента в годину вивільняється між 0 і 2 годинами винахід являє собою тверду дозовану лікарську при дослідженні in vitro з використанням пристрою форму, що має ядро з фармакологічним агентом в USP типу І в 50мМ фосфатному буфері рН 6,8 при першій матриці для контрольованого вивільнення. перемішуванні при 50-150об./хв. Є покриття, нанесене на ядро, що має фармаколоУ деяких варіантах здійснення від 10% до 40% гічний агент у другій матриці з контрольованим агента вивільняється з лікарської форми між 0 і вивільненням. Друга матриця для контрольованоприблизно 2 годинами вимірювання, від приблизно го вивільнення є фізичною сумішшю полівінілаце30% до 60% агента вивільняється з лікарської фотату і полівінілпіролідону, і вивільнення агента з рми між 2 і приблизно 7 годинами вимірювання, матриці ядра є відносно повільним відносно вивівід приблизно 50% до 80% агента вивільняється з льнення агента з матриці покриття. Відносно повілікарської форми між 7 і приблизно 12 годинами 7 86929 8 вимірювання, і від приблизно 80% до 100% агента приблизно 1 і приблизно 3, і приблизно 1,5 і прививільняється з лікарської форми після приблизно близно 2,5. 20 годин вимірювання. Згідно з деякими аспектами даного винаходу Переважним активним агентом як ядра так і лікарська форма є такою, в якій співвідношення покриття є анальгетик, особливо, активним агенматриці ядра до агента ядра (по вазі) знаходиться том може бути трамадол. між приблизно 0,1 і приблизно 10, або між приблиАгент лікарської форми даного винаходу пезно 0,2 і приблизно 9, або між приблизно 0,3 і приреважно є розчинним у воді, щонайменше, до 1г/л, близно 7, або між приблизно 0,4 і приблизно б, або або більш ніж 10г/л, або більш ніж 100г/л, або між приблизно 0,5 і приблизно 5, або між приблизбільш ніж 500г/л, або більш ніж 1000г/л, або більш но 0,5 і приблизно 4, або між приблизно 0,5 і приніж 2000г/л. близно 3, або між приблизно 0,6 і приблизно 3, або У деяких варіантах здійснення лікарська форміж приблизно 0,7 і приблизно 2, або між приблизма даного винаходу створюється таким чином, но 0,8 і приблизно 1,5, або між приблизно 0,9 і щоб мати співвідношення ядра до покриття (по приблизно 1,5, або між приблизно 0,9 і приблизно вазі) між приблизно 1 і приблизно 0,1, або між 1,3, або приблизно 1, або становить приблизно приблизно 0,9 і приблизно 0,2, або між приблизно 0,55. Переважно, агент являє собою одиничний 0,8 і приблизно 0,2, або між приблизно 0,7 і приагент, розчинний у воді при кімнатній температурі близно 0,2, або між приблизно 0,5 і приблизно 0,2, (приблизно 21°С) до, щонайменше, 0,5г на мл. або між приблизно 0,4 і приблизно 0,2, або приУ деяких варіантах здійснення кожен агент ліблизно 0,35. У такому контексті є загальна вага карської форми містить кислотну групу, основну ядра і загальна вага покриття, які можуть бути групу або обох, і кислотну і основну групу, і кожен враховані при визначенні вагового співвідношення. агент присутній у вигляді солі такої групи. ПереваУ деяких варіантах здійснення співвідношення жно, агент містить групу, що іонізується, і вказана агента в ядрі до агента в покритті (по вазі) знахогрупа, щонайменше, іонізується на 90% в шлункодиться між приблизно 0,1 і 10, або між приблизно вому соку (0,1Μ HCl). 0,1 і приблизно 8, або між приблизно 0,2 і приблизно 1, або між приблизно 0,3 і приблизно 6, або Агенти лікарської форми даного винаходу моміж приблизно 0,4 і приблизно 5, або між приблизжуть бути будь-яким одним або декількома з наступних: гідразиду ізонікотинової кислоти, натрію но 0,5 і приблизно 4, або між приблизно 0,6 і присаліцилату, псевдоефедрину гідрохлориду, псевблизно 3, або між приблизно 0,6 і приблизно 2, або доефедрину сульфату, ацетамінофену або дикміж приблизно 0,6 і приблизно 1,5, або між прилофенака натрію, верапамілу, гліпізиду, ніфедипіблизно 0,6 і приблизно 1,3, або між приблизно 0,7 і приблизно 1, або між приблизно 0,7 і приблизно ну, фелодипіну, бетагістину, альбутеролу, 0,9, або приблизно 0,8. акривастину, омепразолу, мізопростолу, трамадоУ деяких варіантах здійснення лікарська форлу, оксибутиніну, тримебутину, ципрофлоксацину і ма являє собою лікарську форму, в якій ядро їх солей. Додатково, фармацевтичний агент може бути протигрибковою речовиною, такою як кетокоскладає від приблизно 10% до приблизно 90% від назол, або анальгетиком, таким як ацетилсаліциваги агента, або від приблизно 20% до приблизно лова кислота, ацетамінофен, парацетамол, ібуп80% від ваги агента, або від приблизно 30% до рофен, кетопрофен, індометацин, дифлунізал, приблизно 70% від ваги агента, або від приблизно напроксен, кеторолак, диклофенак, толметин, су40% до приблизно 60% від ваги агента, або приліндак, фенацетин, піроксикам, мефанамова кисблизно 50% від ваги агента. лота, декстрометорфан, іншими нестероїдними У деяких варіантах здійснення лікарська форпротизапальними засобами, що включають в себе ма даного винаходу являє собою лікарську форму, саліцилати, їх фармацевтично прийнятні солі або в якій покриття складає від приблизно 5% до приблизно 90% від ваги агента, або від приблизно 5% їх суміші. до приблизно 80% від ваги агента, або від приблиПереважно, препаративну форму даного визно 10% до приблизно 70% від ваги агента, або від находу виготовляють пресуванням. Звичайно, ядприблизно 10% до приблизно 60% від ваги агента, ро виготовляють пресуванням, і потім покриття або від приблизно 15% до приблизно 50% від ваги виготовляють пресуванням на раніше утвореному агента, або від приблизно 15% до приблизно 45% ядрі. від ваги агента, або від приблизно 15% до приблиУ переважному аспекті покриття виготовляють зно 40% від ваги агента, або від приблизно 20% до з суміші полівінілацетату і полівініпіролідону. Співвідношення полівінілацетату і полівініпіролідону в приблизно 35% від ваги агента, або від приблизно покритті (по вазі) звичайно знаходиться між при20% до приблизно 30% від ваги агента. Згідно з деякими аспектами даного винаходу близно 6:4 і 9:1, або між 7:3 і 9:2, або воно становить приблизно 8:2. лікарська форма є такою, в якій співвідношення Покриття часто включає зв'язуючу речовину, матриці покриття до агента покриття (по вазі) знапереважно зв'язуючою речовиною є ксантанова ходиться між приблизно 0,1 і приблизно 10, або камедь. між приблизно 0,2 і приблизно 9, або між приблизЛікарська форма може бути таблеткою, і перено 0,2 і приблизно 8, між приблизно 0,3 і приблизважно зшитий крохмаль з високим вмістом амілози но 7, або між приблизно 0,4 і приблизно 6, або між є хімічно модифікованим зшитим крохмалем з виприблизно 0,5 і приблизно 5, або між приблизно соким вмістом амілози, приготованим способом, 0,6 і приблизно 4, або між приблизно 0,7 і приблищо включає: зно 4, або між приблизно 1 і приблизно 4, або між 9 86929 10 (a) зшивання крохмалю з високим вмістом (c) нейтралізацію кислотою вказаної суспензії, амілози з подальшою отриманої на стадії (b), промивання утвореної су(b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з спензії і необов'язково зневоднення або до утвовисоким вмістом амілози з подальшим рення коржика крохмалю, або сухого порошку; (c) желатинуванням і (d) розведення вказаної суспензії або повтор(d) сушінням для отримання порошку вказаноне розрідження до стану суспензії вказаного корго наповнювача для контрольованого вивільнення; жика крохмалю або вказаного сухого порошку зі причому вказаний зшитий крохмаль з високим стадії (с) водою до утворення суспензії при концевмістом амілози відрізняється тим, що при солюбінтрації від приблизно 2% до приблизно 40% від лізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно ваги з доведенням рН до бажаного значення від приблизно 3 до приблизно 12, і желатинування трьох днів і гель проникаючій хроматографії, ампвказаної суспензії при температурі від приблизно літуда піка, відповідного амілозі у вказаному зшитому крохмалі з високим вмістом амілози, стано80 до 180°С протягом від приблизно 1 секунди до приблизно 120 хвилин; і вить приблизно 90% від амплітуди піка, (e) сушіння термічно обробленого продукту, відповідного амілозі у вказаному крохмалі з висоотриманого на стадії (d) для отримання вказаного ким вмістом амілози до (а). наповнювача для контрольованого вивільнення, Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з що складається в основному з хімічно модифіковисоким вмістом амілози для лікарської форми ваного і зшитого крохмалю з високим вмістом аміданого винаходу включає: лози у вигляді порошку. (a) зшивання крохмалю з високим вмістом Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з амілози, таким чином, створюючи реакційне серевисоким вмістом амілози даного винаходу включає довище, що містить реакційний продукт, що склав себе: дається з суспензії крохмалю з високим вмістом (a) зшивання крохмалю з високим вмістом амілози; амілози з подальшою (b) проведення хімічної модифікації вказаної (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з суспензії зшитого крохмалю з високим вмістом високим вмістом амілози з подальшим амілози зі стадії (а) при температурі від приблизно (c) желатинуванням, і 10 до приблизно 90°С протягом від приблизно 1 до (d) сушіння для отримання порошку вказаного приблизно 72 годин; наповнювача для контрольованого вивільнення; (c) нейтралізацію кислотою вказаного реакційпричому вказаний зшитий крохмаль з високим ного середовища, отриманого на стадії (b), промивмістом амілози відрізняється тим, що при солюбівання утвореної суспензії і необов'язково зневодлізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно нення або до утворення коржика крохмалю, або трьох днів і гель проникаючій хроматографії амплісухого порошку; туда піка, відповідного амілозі у вказаному зшито(d) розведення вказаної суспензії або повторму крохмалі з високим вмістом амілози, становить не розрідження до стану суспензії вказаного корприблизно 90% від амплітуди піка, відповідного жика крохмалю або вказаного сухого порошку зі амілозі у вказаному крохмалі з високим вмістом стадії (с) водою до утворення суспензії в концентамілози до стадії (а). рації від приблизно 2% до приблизно 40% від ваги Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з з доведенням рН до бажаного значення від привисоким вмістом амілози даного винаходу вклюблизно 3 до приблизно 12, і желатинування вказачає: ної суспензії при температурі від приблизно 80 до (a) зшивання крохмалю з високим вмістом 180°С протягом від приблизно 1 секунди до приамілози з подальшою близно 120 хвилин; і (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з (e) сушіння термічно обробленого продукту, високим вмістом амілози з подальшим отриманого на стадії (d) для отримання вказаного (c) желатинуванням, і наповнювача для контрольованого вивільнення, (d) сушіння для отримання порошку вказаного що складається в основному з хімічно модифіконаповнювача для контрольованого вивільнення; ваного і зшитого крохмалю з високим вмістом аміпричому вказаний зшитий крохмаль з високим лози у вигляді порошку. вмістом амілози відрізняється тим, що менш ніж Інший спосіб виробництва у водному середоприблизно 20% амілози, що знаходиться у вказавищі наповнювача для контрольованого вивільному крохмалі з високим вмістом амілози до стадії нення, що містить в основному зшитий крохмаль з (а), є хімічно зшитою з амілопектином. високим вмістом амілози, являє собою спосіб, що Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з включає в себе: (a) проведення хімічної модифікації крохмалю високим вмістом амілози даного винаходу вклюз високим вмістом амілози при температурі від чає: приблизно 10 до приблизно 90°С протягом від (a) зшивання крохмалю з високим вмістом приблизно 1 до приблизно 72 годин, таким чином, амілози з подальшою створюючи реакційне середовище, що містить (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з суспензію хімічно модифікованого крохмалю з вивисоким вмістом амілози з подальшим (c) желатинуванням, і соким вмістом амілози; (b) зшивання вказаного хімічно модифіковано(d) сушіння для отримання порошку вказаного го крохмалю з високим вмістом амілози у вказаній наповнювача для контрольованого вивільнення; причому вказаний зшитий крохмаль з високим суспензії, отриманій на стадії (а); вмістом амілози відрізняється тим, що при солюбі 11 86929 12 трьох днів і гель проникаючій хроматографії амплілізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно туда піка, відповідного амілозі, вище за амплітуду трьох днів і гель проникаючій хроматографії менш ніж приблизно 20% амілози, що знаходиться у вкапіка, відповідного групам, що містять амілопектин. заному крохмалі з високим вмістом амілози до Звичайно продукт, що має структуру зшитого стадії (а), є хімічно зшитою з амілопектином. крохмалю з високим вмістом амілози, отриманий Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з за допомогою одного з цих способів, навіть якщо високим вмістом амілози даного винаходу вклюданий спосіб виробництва не є ідентичним жодночає: му з них, також знаходиться в об'ємі даного вина(a) зшивання крохмалю з високим вмістом ходу. амілози з подальшою Ядро лікарської форми даного винаходу часто (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з включає в себе змащувальні речовини, які необовисоким вмістом амілози з подальшим в'язково є гідрованими рослинними оліями. (c) желатинуванням, і У переважному аспекті даного винаходу лікар(d) сушіння для отримання порошку вказаного ська форма даного винаходу являє собою таблетнаповнювача для контрольованого вивільнення; ку для перорального прийому. причому вказаний зшитий крохмаль з високим В одному з конкретних варіантів здійснення вмістом амілози відрізняється тим, що при солюбіданий винахід являє собою тверду дозовану лілізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно карську форму, яка включає: трьох днів і гель проникаючій хроматографії ампліядро, що має фармакологічний агент, диспертуда піка, відповідного амілозі, вище за амплітуду гований в першій матриці для контрольованого піка, відповідного групам, що містять амілопектин. вивільнення, з якої вивільнення даного агента відІнший спосіб отримання зшитого крохмалю з бувається відносно повільно; і високим вмістом амілози даного винаходу вклюпокриття, яке нанесене на ядро і яке містить чає: вказаний агент, диспергований у другій матриці (a) зшивання крохмалю з високим вмістом для контрольованого вивільнення, причому друга амілози з подальшою матриця для контрольованого вивільнення містить (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з фізичну суміш полівінілацетату і полівінілпіролідону, і з якої вивільнення даного агента відбувається високим вмістом амілози з подальшим (c) желатинуванням, і відносно швидко. (d) сушіння для отримання порошку вказаного У іншому варіанті здійснення даний винахід наповнювача контрольованого вивільнення; надає тверду дозовану лікарську форму, яка причому вказаний зшитий крохмаль з високим включає: вмістом амілози відрізняється тим, що менш ніж ядро, що містить фармакологічний агент, дисприблизно 20% амілози, що знаходиться у вказапергований в першій матриці для контрольованого вивільнення, що містить зшитий крохмаль з висоному крохмалі з високим вмістом амілози до стадії ким вмістом амілози, з матриці якого вивільнення (а), є хімічно зшитою з амілопектином. агента відбувається відносно повільно; і Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з високим вмістом амілози даного винаходу вклюпокриття, сформоване над ядром і яке містить чає: фармакологічний агент у другій матриці для контрольованого вивільнення, причому друга матриця (a) зшивання крохмалю з високим вмістом для контрольованого вивільнення містить фізичну амілози з подальшою суміш полівінілацетату і полівінілпіролідону, і при(b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з чому: високим вмістом амілози з подальшим (c) желатинуванням, і вивільнення агента з матриці ядра відбуваєть(d) сушіння для отримання порошку вказаного ся відносно повільно відносно вивільнення агента з матриці покриття. наповнювача контрольованого вивільнення; Іншим аспектом даного винаходу є тверда допричому вказаний зшитий крохмаль з високим зована лікарська форма, яка включає: вмістом амілози відрізняється тим, що при солюбіядро, що містить фармакологічний агент в пелізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно ршій матриці для контрольованого вивільнення; і трьох днів і гель проникаючій хроматографії менпокриття, сформоване над ядром і яке містить ше ніж приблизно 20% амілози, що знаходиться до фармакологічний агент у другій матриці для контстадії (а), є хімічно зшитою і елюйованою з амілорольованого вивільнення, причому друга матриця пектином. для контрольованого вивільнення містить фізичну Інший спосіб отримання зшитого крохмалю з суміш полівінілацетату і полівінілпіролідону, і привисоким вмістом амілози даного винаходу включому: чає: вивільнення агента з матриці ядра відбуваєть(a) зшивання крохмалю з високим вмістом ся відносно повільно відносно вивільнення агента амілози з подальшою (b) хімічною модифікацією зшитого крохмалю з з матриці покриття. високим вмістом амілози з подальшим В іншому аспекті даний винахід включає твер(c) желатинуванням, і ду дозовану лікарську форму, що містить фарма(d) сушіння для отримання порошку вказаного кологічний агент для його вивільнення протягом наповнювача контрольованого вивільнення; тривалого періоду часу, лікарську форму, що містить: причому вказаний зшитий крохмаль з високим ядро, що містить агент в першій матриці контвмістом амілози відрізняється тим, що при солюбілізації в 90% ДМСО при 80°С протягом приблизно рольованого вивільнення, причому матриця конт 13 86929 14 співвідношення трамадолу в ядрі і трамадолу рольованого вивільнення містить зшитий крохмаль в покритті знаходиться між приблизно 0,7 і приз високим вмістом амілози; і близно 1; покриття, сформоване над ядром і яке містить співвідношення полівінілацеагент у другій матриці для контрольованого вивільнення, причому друга матриця для контрольотат/полівінілпіролідон (за вагою) знаходиться між ваного вивільнення містить фізичну суміш полівіприблизно 6:4 і 9:1; і нілацетату і полівінілпіролідону, і причому: швидкість вивільнення трамадолу з матриці даний агент знаходиться в ядрі в достатній кіпокриття складає приблизно в два рази більше швидкості вивільнення трамадолу з ядра при вилькості для того, щоб отримати вивільнення у водмірюванні пристроєм USP типу І в 50мМ фосфаті не навколишнє середовище, наприклад, шлункопри рН 6,8 і при 50-150об./хв. вий сік, не більш ніж 50% даного агента з лікарської форми за одну четверту даного періоду. Даний винахід включає спосіб виробництва ліУ такої лікарської форми період може складакарського препарату з контрольованим вивільненти від приблизно 12 до приблизно 24 годин, і від ням, спосіб, що містить: приблизно 30% до приблизно 70% агента може (і) змішування фармакологічного агента і мазнаходитися в ядрі. Агент в першій матриці і агент теріалу першої матриці, що містить зшитий крохмаль з високим вмістом амілози; у другій матриці переважно є розчинними у воді, (іі) формування отриманою внаслідок етапу (і) щонайменше, до 1г/л, або більш ніж 10г/л, або суміші в ядро; більш ніж 100г/л, або більш ніж 500г/л, або більш (ііі) змішування фармакологічного агента і маніж 1000г/л, або більш ніж 2000г/л. Агент може теріалу другої матриці, що містить матеріал для бути анальгетиком. відносно швидкого вивільнення відносно матеріаКонкретний варіант здійснення даного винахолу першої матриці; ду включає тверду дозовану лікарську форму для (iv) формування отриманої внаслідок етапу (ііі) використання протягом кожних чотирьох годин, суміші у вигляді покриття на зовнішній поверхні або кожних шести годин, кожних восьми годин, ядра. кожних дванадцяти годин або кожних двадцяти Спосіб виробництва лікарського препарату дачотирьох годин, лікарську форму, що містить: ного винаходу з контрольованим вивільненням пресоване ядро, яке містить фармакологічний може включати: агент, що містить аміногрупу, причому даний агент (і) змішування фармакологічного агента і мазнаходиться у вигляді фармакологічно прийнятної теріалу першої матриці; солі і диспергований в першій матриці для контро(іі) формування отриманої внаслідок етапу (і) льованого вивільнення, яка містить зшитий крохмаль з високим вмістом амілози; і суміші в ядро; покриття, сформоване пресуванням над яд(ііі) змішування фармакологічного агента і маром і яке містить агент у другій матриці для конттеріалу другої матриці; причому матеріал другої рольованого вивільнення, причому друга матриця матриці містить фізичну суміш полівінілацетату і для контрольованого вивільнення містить фізичну полівінілпіролідону і являє собою матеріал для відносно швидкого вивільнення відносно першого суміш полівінілацетату і матеріалу матриці; полівінілпіролідону, і причому: (iv) формування отриманої внаслідок етапу (ііі) вивільнення агента з лікарської форми за вказаний період включає першу фазу із середньою суміші у вигляді покриття на зовнішній поверхні швидкістю вивільнення за перші 5% вказаного пеядра. ріоду, що складає від трьох до восьми разів більЕтап (іі) переважно містить пресування отрише швидкості вивільнення агента за половину вкаманої внаслідок етапу (і) суміші. Етап (ііі) може заного періоду. містити пресування отриманої внаслідок етапу (ііі) У конкретному аспекті цього конкретного варісуміші на зовнішній поверхні ядра. Агент в ядрі і анту здійснення співвідношення агента в ядрі до покритті переважно є трамадолом, загальна кільагента в покритті (за вагою) знаходиться між від кість трамадолу в лікарському препараті є ефекти0,2 і приблизно 0,7, ядро складає від 20% до 80% вною як доза, що приймається один раз на добу, і від ваги агента, покриття складає від 15% до 50% лікарський препарат містить лікарську форму відвід ваги агента, і співвідношення матриці покриття повідно до того, як визначено даною специфікацідо агента покриття (за вагою) знаходиться між 0,3 і єю. 7. Крім того, переважним агентом є трамадол, і Даний винахід включає фармацевтичну компереважно покриття включає зв'язуючу речовину. позицію з трамадолом для перорального прийому, В іншому аспекті даний винахід являє собою придатну для прийому один раз на добу, що містить ефективну кількість трамадолу або його фартаблетку з контрольованим вивільненням, що місмацевтично прийнятної солі, що забезпечує після тить: пресоване ядро, яке містить зшитий крохмаль одиничного прийому in vivo середній час для пікоз високим вмістом амілози, що має трамадол, або вої концентрації (Тmах) трамадолу в плазмі між 2 і 8 годинами, і середні пікові концентрації (Сmах) трайого сіль, включену в нього; і мадолу в плазмі, які в три рази менше середньої покриття, сформоване пресуванням над ядконцентрації в плазмі, отриманої через 24 години ром і яке містить фізичну суміш полівінілацетату, після прийому (С24год) одиничної дози такої компополівінілпіролідону, зв'язуючої речовини, трамазиції. долу, і причому: співвідношення ядро/покриття (за вагою) знаТака композиція може бути такою, при якій ходиться між приблизно 0,2 і 0,6; вказані середні пікові концентрації (Сmах) трамадо 15 86929 16 лу в плазмі в два рази менше середньої концентпокриття, сформоване над ядром і яке містить рації в плазмі, отриманої через 24 години після фармакологічний агент у другій матриці контроприйому (С24год) одиничної дози такої композиції. льованого вивільнення, яка містить фізичну суміш полівінілацетату і полівінілпіролідону. В іншому варіанті здійснення даний винахід Термін "що містить", як використовується в являє собою фармацевтичну композицію з трамаданому описі, застосовується в своєму широкому долом для перорального прийому для послідовного прийому, один раз на добу, що містить ефектизначенні, якщо тільки контекст не вказує на інше. вну кількість трамадолу або його фармацевтично Тобто, лікарська форма, що містить першу і другу прийнятної солі, що забезпечує in vivo стаціонарматриці і агент, наприклад, таким чином, може ний стан, при якому протягом даного 24 годинного також включати інші інгредієнти, такі як змащуваперіоду досягається максимальна середня концельна речовина. нтрація (Сmах) трамадолу в плазмі, що в два-три Лікарські форми вищеописаних лікарських рази перевищує мінімальну середню концентрацію форм забезпечують вигідні відмінні особливості in (Сmin) трамадолу в плазмі. Згідно з конкретним vivo як вказано далі. Інший аспект даного винаходу являє собою таку фармацевтичну композицію з аспектом даного винаходу величина середньої контрольованим вивільненням трамадолу або його Сmах не перевищує 350нг/мл. Середня концентрасолі для перорального прийому один раз на добу, ція трамадолу в плазмі переважно менше 90 пров якій при первинному прийомі однієї дози забезцентів Сmах протягом, щонайменше, 18 годин вкапечується початок анальгезуючої дії в межах 2 заного 24 годинного періоду. Даний винахід включає тверду дозовану лікаргодин, причому анальгезуюча дія продовжується протягом 24 годин після прийому. ську форму, що містить: Інший аспект даного винаходу являє собою ядро, яке містить фармакологічний агент, дисфармацевтичну композицію з контрольованим пергований в першій матриці для контрольованого вивільненням трамадолу або його солі для перовивільнення, що містить зшитий крохмаль з висорального прийому один раз на добу, в якій при ким вмістом амілози; і первинному прийомі однієї дози композиція забезпокриття, сформоване над ядром і яке містить печує середню концентрацію в плазмі щонайменвказаний агент, диспергований у другій матриці ше 100нг/мл в межах 2 годин після прийому і проконтрольованого вивільнення, який відрізняється від першого тим, що вивільнення агента з лікарсьдовжує забезпечувати середню концентрацію в кої форми є двофазним. плазмі щонайменше 100нг/мл протягом щонаймеЗгідно з іншим аспектом даний винахід являє нше 22 годин після прийому. собою тверду дозовану лікарську форму, що місІнший аспект даного винаходу являє собою тить: фармацевтичну композицію з контрольованим ядро, що містить фармакологічний агент, дисвивільненням трамадолу або його солі для перопергований в першій матриці для контрольованого рального прийому один раз на добу, в якій при вивільнення; і первинному прийомі однієї дози композиція забезпокриття, сформоване над ядром і яке містить печує середню концентрацію в плазмі щонайменвказаний агент, диспергований у другій матриці ше 100нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовжує забезпечувати середню концентрацію в контрольованого вивільнення, що містить фізичну плазмі щонайменше 100нг/мл протягом щонаймесуміш полівінілацетату і полівінілпіролідону таку, нше 23 годин після прийому. що вивільнення агента з лікарської форми є двоІнший аспект даного винаходу являє собою фазним. фармацевтичну композицію з контрольованим Згідно з ще одним аспектом даний винахід яввивільненням трамадолу або його солі для пероляє собою тверду дозовану лікарську форму, що рального прийому один раз на добу, в якій при містить: первинному прийомі однієї дози композиція забезядро, що містить фармакологічний агент, диспергований в матриці для контрольованого вивіпечує середню концентрацію в плазмі щонайменльнення, що містить зшитий крохмаль з високим ше 100нг/мл в межах 2 годин після прийому і провмістом амілози; і довжує забезпечувати середню концентрацію в покриття, сформоване над ядром і яке містить плазмі щонайменше 100нг/мл протягом щонаймефармакологічний агент у другій матриці контронше 24 годин після прийому. льованого вивільнення, що містить фізичну суміш У переважному аспекті фармацевтична компополівінілацетату і полівінілпіролідону. зиція даного винаходу для перорального прийому В іншому варіанті здійснення даний винахід один раз на добу включає в себе приблизно 200мг являє собою тверду дозовану лікарську форму, що трамадолу або його солі. У іншому аспекті даний винахід являє собою містить: ядро, що містить приблизно 50мг, або приблифармацевтичну композицію з контрольованим вивільненням трамадолу або його солі для перозно 75мг, або приблизно 100мг, або приблизно рального прийому один раз на добу, що містить 125мг, або приблизно 150мг, або приблизно 175мг, 100мг трамадолу або його солі, в якій при первинабо приблизно 200мг, або приблизно 225мг, або ному прийомі однієї дози композиція забезпечує приблизно 250мг, або приблизно 275мг, або приблизно 300мг, або приблизно 325мг, або приблизсередню концентрацію в плазмі щонайменше но 350мг, або приблизно 375мг, або приблизно 50нг/мл в межах 2 годин після прийому і продов400мг трамадолу, диспергованого в матриці для жує забезпечувати середню концентрацію в плазмі контрольованого вивільнення, яка містить зшитий щонайменше 50нг/мл протягом щонайменше 22 годин після прийому. крохмаль з високим вмістом амілози; і 17 86929 18 Згідно з іншим аспектом даний винахід забезню концентрацію в плазмі щонайменше 180нг/мл печує фармацевтичну композицію з контрольовапротягом щонайменше 24 годин після прийому. ним вивільненням трамадолу або його солі для Даний винахід також забезпечує фармацевтиперорального прийому один раз на добу, що місчну композицію для перорального прийому один тить 100мг трамадолу або його солі, в якій при раз на добу, в якій величина середньої максимапервинному прийомі однієї дози композиція забезльної концентрації в плазмі (Сmах) не перевищує печує середню концентрацію в плазмі щонаймен100нг/мл. ше 50нг/мл в межах 2 годин після прийому і проБільш того, фармацевтична композиція даного довжує забезпечувати середню концентрацію в винаходу для перорального прийому один раз на плазмі щонайменше 50нг/мл протягом щонаймендобу забезпечує величину середньої максимальше 23 годин після прийому. ної концентрації в плазмі (Сmах), що не перевищує 300нг/мл, або величину середньої максимальної Інший аспект даного винаходу являє собою концентрації в плазмі (Сmах), що не перевищує фармацевтичну композицію з контрольованим 200нг/мл. вивільненням трамадолу або його солі для пероФармацевтична композиція даного винаходу рального прийому один раз на добу, що містить для перорального прийому один раз на добу може 300мг трамадолу або його солі, причому при пербути такою, при якій середня максимальна концевинному прийомі однієї дози композиція забезпентрація в плазмі (Сmах) в 2,2 рази менше за середчує середню концентрацію в плазмі щонайменше 150нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовню концентрацію в плазмі, отриману через 24 гожує забезпечувати середню концентрацію в плазмі дини після прийому (С24год). Фармацевтична композиція для перорального щонайменше 150нг/мл протягом щонайменше 22 прийому один раз на добу може бути такою, при годин після прийому. якій величина середньої максимальної концентраІнший аспект даного винаходу являє собою ції в плазмі (Сmах) не перевищує 300нг/мл. фармацевтичну композицію з контрольованим Середня максимальна концентрація в плазмі вивільненням трамадолу або його солі для перо(Сmах) може бути в два рази менше середньої конрального прийому один раз на добу, що містить 300мг трамадолу або його солі, причому при перцентрації в плазмі, отриманої через 24 години пісвинному прийомі однієї дози композиція забезпеля прийому (С24год)· Середня максимальна концентрація в плазмі чує середню концентрацію в плазмі щонайменше (Сmах) може бути в 2,3 рази менше середньої кон150нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовцентрації в плазмі, отриманої через 24 години пісжує забезпечувати середню концентрацію в плазмі щонайменше 150нг/мл протягом щонайменше 23 ля прийому (С24год). Фармацевтична композиція даного винаходу годин після прийому. Інший аспект даного винаходу являє собою для перорального прийому один раз на добу може фармацевтичну композицію з контрольованим забезпечувати середній час середньої максимальвивільненням трамадолу або його солі для пероної концентрації в плазмі (tmax) між 2 і 10 годинами, або між 3 і 6 годинами, або між 5 і 6 годинами. рального прийому один раз на добу, що містить Даний винахід також забезпечує фармацевти300мг трамадолу або його солі, причому при перчну композицію з контрольованим вивільненням винному прийомі однієї дози композиція забезпетрамадолу або його солі для перорального прийочує середню концентрацію в плазмі щонайменше му один раз на добу, що містить 200мг трамадолу 150нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовабо його солі, в якій при первинному прийомі одніжує забезпечувати середню концентрацію в плазмі єї дози композиція забезпечує середню концентщонайменше 150нг/мл протягом щонайменше 24 годин після прийому. рацію О-десметилтрамадолу в плазмі щонайменВ іншому аспекті фармацевтична композиція з ше 24нг/мл в межах 2 годин після прийому і контрольованим вивільненням трамадолу або його продовжує забезпечувати середню концентрацію солі для перорального прийому один раз на добу О-десметилтрамадолу в плазмі щонайменше містить 200мг трамадолу або його солі, в якій при 25нг/мл протягом щонайменше 24 годин після первинному прийомі 400мг композиція забезпечує прийому. середню концентрацію в плазмі щонайменше Згідно з іншим варіантом здійснення даний ви200нг/мл протягом щонайменше 22 годин після нахід забезпечує фармацевтичну композицію з прийому. контрольованим вивільненням трамадолу або його Інший аспект даного винаходу являє собою солі для перорального прийому один раз на добу, фармацевтичну композицію з контрольованим що містить 100мг трамадолу або його солі, в якій, вивільненням трамадолу або його солі для перопри первинному прийомі однієї дози, композиція забезпечує середню концентрацію Орального прийому один раз на добу, що містить десметилтрамадолу в плазмі щонайменше 200мг трамадолу або його солі, в якій при первин11нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовному прийомі 400мг композиція забезпечує середжує забезпечувати середню концентрацію Оню концентрацію в плазмі щонайменше 190нг/мл десметилтрамадолу в плазмі щонайменше протягом щонайменше 23 годин після прийому. Інший аспект даного винаходу являє собою 12нг/мл протягом щонайменше 24 годин після прийому. фармацевтичну композицію з контрольованим Згідно з іншим варіантом здійснення даний вививільненням трамадолу або його солі для перонахід забезпечує фармацевтичну композицію з рального прийому один раз на добу, що містить контрольованим вивільненням трамадолу або його 200мг трамадолу або його солі, в якій при первинному прийомі 400мг композиція забезпечує середсолі для перорального прийому один раз на добу, 19 86929 20 винному прийомі дози всередину могла б що містить 300мг трамадолу або його солі, в якій, забезпечити концентрацію трамадолу в плазмі, при первинному прийомі однієї дози, композиція забезпечує середню концентрацію Ояка поступово зростає доти, поки не досягнуть десметилтрамадолу в плазмі щонайменше пікових концентрацій трамадолу при Тmах, що 32нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовскладає від приблизно 4 годин до приблизно 6 жує забезпечувати середню концентрацію Огодин. Переважно Тmах знаходиться між від придесметилтрамадолу в плазмі щонайменше близно 5 годин до приблизно 5,5 годин. 32нг/мл протягом щонайменше 24 годин після Додатковий варіант здійснення даного винаприйому. ходу являє собою забезпечення лікарською форВ іншому варіанті здійснення даний винахід мою для прийому один раз на добу, яка при перявляє собою фармацевтичну композицію з контвинному прийомі дози всередину могла б рольованим вивільненням трамадолу або його забезпечити концентрацію трамадолу в плазмі, яка після Тmах знижується повільно, але стійко, солі для перорального прийому один раз на добу, відображаючи абсорбцію, що продовжується, дощо містить 200мг трамадолу або його солі, в якій датково до процесу виведення. Переважне знипри первинному прийомі 400мг композиція забезження концентрації трамадолу в плазмі, після Тmах, печує середню концентрацію Овідбувається лінійно в логарифмічному масштабі десметилтрамадолу в плазмі щонайменше зі значенням напівперіоду видимого остаточного 50нг/мл в межах 2 годин після прийому і продовжує забезпечувати середню концентрацію Овиведення між приблизно 5,5 годинами і приблиздесметилтрамадолу в плазмі щонайменше но 6,5 годинами. Додатковий варіант здійснення даного вина50нг/мл протягом щонайменше 24 годин після ходу являє собою забезпечення лікарської форми прийому. для прийому один раз на добу, яка при первинноІншою метою даного винаходу є забезпечення му прийомі дози всередину могла б забезпечити варіантами гнучкого дозування для пацієнтів з різними вимогами до анальгезуючої дії лікарської концентрацію трамадолу в плазмі, яка після Тmах знижується повільно, але стійко, відображаючи форми для прийому один раз на добу. абсорбцію, що продовжується додатково до проОдин з варіантів даного винаходу являє собою забезпечення лікарською формою для прийому цесу виведення, і абсорбція якої продовжується один раз на добу, яка при первинному прийомі протягом, щонайменше, 20 годин після Тmах. Додатковий варіант здійснення даного винадози всередину 100мг могла б забезпечити бажаходу являє собою забезпечення лікарської форми ний ранній початок дії, проте, досягаючи середдля прийому один раз на добу, яка при первиннонього значення концентрації трамадолу в плазмі му прийомі дози всередину забезпечує концентращонайменше 45нг/мл між 2 і 24 годинами. Додатковий варіант здійснення даного винацію трамадолу в плазмі, яка після Тmах знижується ходу являє собою забезпечення лікарською форлінійно в логарифмічному масштабі з константою мою для прийому один раз на добу, яка при першвидкості видимого остаточного виведення (λz), винному прийомі дози всередину 200мг могла б що складає приблизно 0,12год.-1 для концентрації забезпечити бажаний ранній початок дії, проте, трамадолу в плазмі. досягаючи середнього значення концентрації траДодатковий варіант здійснення даного винамадолу в плазмі, щонайменше, 100нг/мл між 2 і 24 ходу являє собою забезпечення лікарської форми годинами. для прийому один раз на добу, яка при первинноДодатковий варіант здійснення даного винаму прийомі дози всередину могла б забезпечити ходу являє собою забезпечення лікарською форсередній час утримання (СЧУ) трамадолу, який мою для прийому один раз на добу, яка при перзнаходиться в межах від приблизно 15 годин до винному прийомі дози всередину 300мг могла б приблизно 18 годин. забезпечити бажаний ранній початок дії, проте, Додатковий варіант здійснення даного винадосягаючи середнього значення концентрації траходу являє собою забезпечення лікарської форми мадолу в плазмі щонайменше 150нг/мл між 2 і 24 для прийому один раз на добу, яка при первинногодинами. му прийомі дози всередину могла б забезпечити Додатковий варіант здійснення даного винасереднє значення терміну дії (СЗТД) трамадолу, ходу являє собою забезпечення лікарською форяке знаходиться в межах від приблизно 22,5 годин мою для прийому один раз на добу, яка при пердо приблизно 25,4 годин. винному прийомі дози всередину 400мг могла б Додатковий варіант здійснення даного виназабезпечити бажаний ранній початок дії, проте, ходу являє собою забезпечення лікарської форми досягаючи середнього значення концентрації традля прийому один раз на добу, яка при первинномадолу в плазмі, щонайменше, 180нг/мл між 2 і 24 му прийомі дози всередину могла б забезпечити годинами. співвідношення С'mах до AUC0-∞, що складає від Додатковий варіант здійснення даного винаприблизно 0,04год.-1 до приблизно 0,06год.-1. Пеходу являє собою забезпечення лікарською форреважно співвідношення С'mах до AUC0-∞ складає мою для прийому один раз на добу, яка при первід приблизно 0,04год.-1 до приблизно 0,05год.-1. винному прийомі дози всередину могла б Співвідношення С'mах/AUC0-∞ використовується для забезпечити С'mах при співвідношенні доз від приобчислення швидкості абсорбції лікарської речоблизно 0,90 до приблизно 1,0. вини. Додатковий варіант здійснення даного винаДодатковий варіант здійснення даного винаходу являє собою забезпечення лікарською форходу являє собою забезпечення лікарської форми мою для прийому один раз на добу, яка при пердля прийому один раз на добу, яка при первинно 21 86929 22 му прийомі дози всередину могла б забезпечити му прийомі дози всередину могла б забезпечити середнє AUC0-24 відносно концентрації трамадолу співвідношення С'mах, обчислене відносно конценв плазмі, яка збільшується пропорційно дозі, в метрації О-десметилтрамадолу в плазмі крові, до жах вмісту активної речовини в композиції з контдози трамадолу, що складає від приблизно 0,19 до рольованим вивільненням 100-300мг. приблизно 0,22. Переважно співвідношення склаДодатковий варіант здійснення даного винадає від приблизно 0,20 до приблизно 0,21. Додатковий варіант здійснення даного винаходу являє собою забезпечення лікарської форми ходу являє собою забезпечення лікарської форми для прийому один раз на добу, яка при первиннодля прийому один раз на добу, яка при первинному прийомі дози всередину 100мг могла б забезму прийомі дози всередину могла б забезпечити печити середнє значення AUC0-Tmax від приблизно концентрацію О-десметилтрамадолу в плазмі, яка 610нг·год./мл до приблизно 630нг·год./мл. стійко зростає доти, поки не досягне пікової концеДодатковий варіант здійснення даного винантрації трамадолу за Тmах, що дорівнює від приходу являє собою забезпечення лікарської форми близно 8 годин до приблизно 16 годин. для прийому один раз на добу, яка при первинноДодатковий варіант здійснення даного винаму прийомі дози всередину 200мг могла б забезходу являє собою забезпечення лікарської форми печити середнє значення AUC0-Tmax від приблизно для прийому один раз на добу, яка при первинно910нг·год./мл до приблизно 920нг·год./мл. му прийомі дози всередину могла б забезпечити Додатковий варіант здійснення даного винаконцентрацію О-десметилтрамадолу в плазмі, яка, ходу являє собою забезпечення лікарської форми після Тmах, зменшується повільно, але стійко, відодля прийому один раз на добу, яка при первиннображаючи абсорбцію трамадолу, що продовжуєтьму прийомі дози всередину 300мг могла б забезся, і подальше утворення метаболіту додатково до печити середнє значення AUC0-Tmax від приблизно 1570нг·год./мл до приблизно 1590нг·год./мл. процесу виведення. Переважно, зменшення конДодатковий варіант здійснення даного винацентрації О-десметилтрамадолу в плазмі відбувається лінійно в логарифмічному масштабі із сереходу являє собою забезпечення лікарської форми днім значенням напівперіоду видимого для прийому один раз на добу, яка при первинноостаточного виведення між приблизно 6,7 годинаму прийомі дози всередину забезпечує середнє ми і приблизно 8,1 годинами. співвідношення концентрації AUC0-24/AUC0-∞ траДодатковий варіант здійснення даного винамадолу в плазмі між приблизно 70% і приблизно ходу являє собою забезпечення лікарської форми 85%. Переважно, середнє співвідношення концендля прийому один раз на добу, яка при первиннотрації AUC0-24/AUC0-∞ трамадолу в плазмі знахому прийомі дози всередину могла б забезпечити, диться в межах між приблизно 74% і приблизно після Тmах, утворення метаболіту протягом, що80%. В результаті, від приблизно 15% до приблизнайменше, 18 годин. но 30% прийнятої дози все ще циркулює в плазмі Додатковий варіант здійснення даного винапротягом 24 годин після дозування в залежності ходу являє собою забезпечення лікарської форми від прийнятої дози. для прийому один раз на добу, яка при первинноДодатковий варіант здійснення даного винаму прийомі дози всередину могла б забезпечити, ходу являє собою забезпечення лікарської форми зменшення концентрації Oпісля Тmах, для прийому один раз на добу, яка при первиннодесметилтрамадолу в плазмі лінійно в логарифміму прийомі дози всередину могла б забезпечити чному масштабі з константою швидкості видимого співвідношення С'mах до дози, вивільненої в плаздля концентрації Овиведення (λz) му крові в перші 24 години (тобто, AUC0-24/AUC0-∞ десметилтрамадолу, що становить приблизно збільшене за допомогою дози), що відповідає від 0,1год.-1. приблизно 1,10 до приблизно 1,35. Переважно Додатковий варіант здійснення даного винаспіввідношення складає від приблизно 1,15 до ходу являє собою забезпечення лікарської форми приблизно 1,31. для прийому один раз на добу, яка при первинноДодатковий варіант здійснення даного винаму прийомі всередину 100мг, 200мг і 300мг активходу являє собою забезпечення лікарської форми ної речовини забезпечує середнє значення термідля прийому один раз на добу, яка при первиннону дії (СЗТД) концентрації О-десметилтрамадолу в му прийомі дози всередину могла б забезпечити плазмі, яке знаходиться в межах від 25,6 до 28,1 співвідношення C'max/Tmax і прийнятої дози, що годин. складає від приблизно 0,10 до приблизно 0,20. Додатковий варіант здійснення даного винаПереважно співвідношення складає від приблизно ходу являє собою забезпечення лікарської форми 0,12 до приблизно 0,19. для прийому один раз на добу, яка при первинноДодатковий варіант здійснення даного винаму прийомі дози всередину могла б забезпечити ходу являє собою забезпечення лікарської форми середнє значення терміну дії (СЗТД) Одля прийому один раз на добу, яка при первиннодесметилтрамадолу, яке знаходиться в межах від му прийомі дози всередину могла б забезпечити 25,6 до 28,1 години. спад в нг/мл·год. після рівня пікової концентрації в Додатковий варіант здійснення даного винаплазмі крові, яка не перевищує показник, що стаходу являє собою забезпечення лікарської форми новить приблизно 0,035 введеної загальної дози в для прийому один раз на добу, яка при первинномг. Переважно, показник становить приблизно му прийомі дози всередину могла б забезпечити 0,03. співвідношення С'mах до AUC0-∞, обчислене відносДодатковий варіант здійснення даного винано концентрації О-десметилтрамадолу в плазмі, ходу являє собою забезпечення лікарської форми що складає приблизно 0,04год.-1. Співвідношення для прийому один раз на добу, яка при первинно 23 86929 24 Різні відмітні особливості і переваги даного С'mах/AUC0-∞ використовується для оцінки швидковинаходу можуть стати більш очевидними з дості утворення метаболіту. кладного опису, представленого нижче, з посиДодатковий варіант здійснення даного виналанням на відповідні креслення, в яких: ходу являє собою забезпечення лікарської форми Фіг.1: Блок-схема послідовності операцій, що для прийому один раз на добу, яка при первиннопоказує процес виробництва таблеток. му прийомі дози всередину могла б забезпечити Фіг.2: Профілі розчинення (вивільнений %) лісереднє AUC0-24, обчислене відносно концентрації карських форм А, В і С через 24 години: викорисО-десметилтрамадолу в плазмі, яке збільшується тання лікарських форм А, В і С in vitro: при USP пропорційно дозі в межах вмісту активної речовитипу 1 в умовах: 50мМ фосфатний буфер, рН 6,8, ни в композиції з контрольованим вивільненням 100об./хв. У кожній часовій точці були протестова100-300мг. ні 6 таблеток. Додатковий варіант здійснення даного винаФіг.3(а): Середні концентрації трамадолу в ходу являє собою забезпечення лікарської форми плазмі (нг/мл) протягом 48 годин після прийому для прийому один раз на добу, яка при первинно2x200мг доз композиції (лікарської форми В) (▲), і му прийомі дози всередину 100МГ могла б забезпечити середнє значення AUC0-Tmax відносно кон1x200мг Topalgic® LP BID q12h (∆). Концентрації в центрації О-десметилтрамадолу в плазмі, що плазмі були визначені з використанням аналізу складає від приблизно 175нг·год./мл до приблизно ВЕРХ/УФ. 180нг·год./мл. Фіг.З3(b): Середні концентрації ОДодатковий варіант здійснення даного винадесметилтрамадолу в плазмі (нг/мл) протягом 48 ходу являє собою забезпечення лікарської форми годин після прийому 1x200мг дози композиції (лідля прийому один раз на добу, яка при первиннокарської форми В) ( ), 2x200мг дози композиції (▲), му прийомі дози всередину 200мг могла б забез1x100мг Topalgic® LP BID q12h (О) і 1x200мг печити середнє значення AUC0-Tmax відносно конTopalgic® LP BID g12h (∆). центрації О-десметилтрамадолу в плазмі, що Фіг.4(а): Концентрації трамадолу в плазмі складає від приблизно 530нг·год./мл до приблизно (нг/мл) 27 осіб протягом 48 годин після одиничного 550нг·год./мл. прийому, або 100мг ( ), 200мг (О), або 300мг (∆) Додатковий варіант здійснення даного винакількостей лікарських форм трамадолу (А, В і С, ходу являє собою забезпечення лікарської форми відповідно). для прийому один раз на добу, яка при первинноФіг.4(b): Концентрації О-десметилтрамадолу в му прийомі дози всередину 300МГ могла б забезплазмі (нг/мл) 27 осіб протягом 48 годин після печити середнє значення AUC0-Tmax відносно конодиничного прийому, або 100мг ( ), 200мг (О), або центрації О-десметилтрамадолу в плазмі, що 300мг (∆) кількостей лікарських форм трамадолу складає від приблизно 580нг·год./мл до приблизно (А, В і С, відповідно). 590нг·год./мл. Фіг.5: Середні тривалі концентрації трамадолу Додатковий варіант здійснення даного вина( ) і О-десметилтрамадолу (О) (нг/мл) 26 осіб, доходу являє собою забезпечення лікарської форми зованих 200мг трамадолу, лікарська форма В, і для прийому один раз на добу, яка при первиннотривалі концентрації трамадолу ( ) і Ому прийомі дози всередину забезпечує середнє десметилтрамадолу (∆) в плазмі 26 осіб, дозоваспіввідношення AUC0-24/AUC0-∞ концентрації Оних Topalgic® LP 100мг BID. десметилтрамадолу в плазмі, яке знаходиться в Ядро межах від приблизно 65% до приблизно 80%. ПеЯдро таблетки даного винаходу включає, щореважно, середнє співвідношення AUC0-24/AUC0-∞ найменше, один активний інгредієнт і матрицю, ці концентрації О-десметилтрамадолу в плазмі знакомпоненти пов'язані таким чином, що вивільнення ходиться в межах від приблизно 68% до приблизфармацевтичного інгредієнта з матриці є контроно 75%. В результаті, від приблизно 25% до прильованим. У певному варіанті здійснення матриблизно 32% активного метаболіту все ще цею ядра є зшитий крохмаль з високим вмістом циркулює в плазмі протягом 24 годин після дозуамілози, відомий під торговою маркою Contramid®, вання. і зовсім недавно описаний в [патенті США Додатковий варіант здійснення даного вина№6607748 (Lenaerts та ін.), виданому 19 серпня ходу являє собою забезпечення лікарської форми 2003р.]. Переважна лікарська форма в контексті для прийому один раз на добу, яка при первинноданого винаходу описана в [патенті США му прийомі дози всередину могла б забезпечити №6607748]. співвідношення С'mах, обчислене відносно конценПереважно ядро утворюють змішуванням інгтрації О-десметилтрамадолу в плазмі, до концентредієнтів (у вигляді гранул або порошку) і потім рації О-десметилтрамадолу в плазмі крові в перші пресуванням суміші для формування ядра, над 24 години (тобто, AUC0-24/AUC0-∞ збільшена за дояким потім формується покриття. Вага ядра може помогою дози трамадолу), що відповідає від пристановити будь-який відсоток від ваги всієї компоблизно 0,0025 до приблизно 0,0035. Переважно зиції, від 10% до 80%. Переважно відсоток залеспіввідношення складає від приблизно 0,0027 до жить, крім іншого, від загальної дози фармацевтиприблизно 0,0031. чного агента. У конкретному варіанті здійснення, Даний винахід може бути зрозумілий більш описаному нижче, таблетка містить 100мг трамаповно, виходячи з наступного докладного опису і дол гідрохлориду, і ядро становить приблизно 26% ілюстративних прикладів, які призначені для ілюсвід загальної ваги таблетки. В іншому варіанті трації, а не обмеження, варіантів здійснення даноздійснення таблетка містить 200мг трамадол гідго винаходу. 25 86929 26 рохлориду, і ядро складає до приблизно 33% за151мг в таблетці з кількістю активного агента гальної ваги таблетки. У ще одному варіанті здійс300мг (50% від всієї таблетки). нення таблетка містить 300мг трамадол гідрохлоМатриця ядра риду, і ядро забезпечує 33% від загальної ваги Вивільнення з лікарської форми активного фатаблетки. рмацевтичного інгредієнта, розташованого в ядрі, Активний агент в ядрі відбувається повільніше, ніж вивільнення активноАктивний фармацевтичний інгредієнт знахого фармацевтичного інгредієнта, розташованого в диться в ядрі композиції даного винаходу. Відповіматриці покриття. Переважною матрицею ядра є дним фармацевтичним інгредієнтом даного виназшитий крохмаль з високим вмістом амілози, відоходу є будь-який такий інгредієнт, який є бажаним мий під торговою маркою Contramid® і описаний в для подачі в дозованій формі уповільненого виві[патенті США №6607748]. У конкретних варіантах льнення. Докладний список відповідних фармакоздійснення матриця складає від приблизно 10% до логічних агентів можна знайти в [The Merck Index приблизно 90% від ваги ядра, тобто співвідношен12-те видання]. Переважно, фармацевтичним інгня матриці ядра до активного інгредієнта ядра (по редієнтом є, без обмеження, гідразиди ізонікотивазі) знаходиться між приблизно 0,1 і приблизно нової кислоти, саліцилат натрію, псевдоефедрину 10, або між приблизно 0,2 і приблизно 9, або між гідрохлорид, псевдоефедрину сульфат, ацетаміприблизно 0,2 і приблизно 8, або між приблизно нофен або диклофенак натрію, верапаміл, гліпі0,3 і приблизно 7, або між приблизно 0,4 і приблизид, ніфедипін, фелодипін, бетагістин, альбутерол, зно 6, або між 0,5 і приблизно 5, або між приблизно 0,6 і приблизно 4, або між приблизно 0,7 і приакривастин, омепразол, мізопростол, трамадол®, близно 4, або між приблизно 1 і приблизно 4, або оксибутинін, тримебутин, ципрофлоксацин та їх між приблизно 1 і приблизно 3, і приблизно 1,5 і солі. Додатково, фармацевтичним агентом можуть приблизно 2,5. В одному конкретному варіанті бути протигрибкові речовини, такі як, кетоконазол, здійснення ядро становить 90мг, з якого приблизабо анальгетики, такі як ацетилсаліцилова кислота, ацетамінофен, парацетамол, ібупрофен, кетоно 44мг це Contramid®, а 45мг - трамадолу гідропрофен, індометацин, дифлунізал, напроксен, кехлорид. Таким чином, в цьому випадку, торолак, диклофенак, толметин, суліндак, Contramid® становить приблизно 49 вагових профенацетин, піроксикам, мефаманова кислота, центів ядра. декстрометорфан, інші нестероїдні протизапальні Необов'язкові компоненти лікарські речовини, що включають в себе саліциКомпозиція ядра даного винаходу необов'язлати, їх фармацевтично прийнятні солі або їх суково може включати фармацевтично прийнятний міші. Проліки є частиною даного винаходу. носій або наповнювач. Такі носії або наповнювачі Розчинність фармацевтичного агента у водвідомі фахівцям в даній галузі техніки і містяться, ному розчині може знаходитися в широких межах наприклад, в [Remingtons' s Pharmaceutical значень. Розчинність у воді фармацевтичного агеSciences, 14-e видання (1970)]. Приклади таких нта може бути меншою ніж 10-3г/л, більше ніж 10носіїв або наповнювачів включають в себе лакто3 г/л, більше ніж 10-2г/л, більше ніж 10-1г/л, більше зу, крохмаль, дикальцій фосфат, кальцій сульфат, ніж 1г/л, більше ніж 10г/л, більше ніж 100г/л, бількаолін, маніт і цукрову пудру. Додатково, якщо ше ніж 500г/л, більше ніж 1000г/л або більше ніж потрібно, можуть бути включені відповідні зв'язую2000г/л. Переважно розчинність перевищує 100 чі речовини, змащувальні речовини і дезінтегруючі г/л. Більш переважно розчинність перевищує агенти. Якщо потрібно, можуть бути включені бар500г/л. Найбільш переважно розчинність перевивники, а також підсолоджувачі або смакові добавщує 1000г/л. ки. Фармацевтичний агент може задовольняти ріКомпозиція ядра даного винаходу необов'яззним режимам дозування. Наприклад, режим доково може включати в себе допоміжні інгредієнти, зування фармацевтичного агента може складати що включають в себе, без обмеження, диспергуючі менше ніж 1мг/одиницю дозування, більш ніж агенти, такі як мікрокристалічну целюлозу, крох1мг/од. дозування, більш ніж 10мг/од. дозування, маль, зшитий крохмаль, зшитий побільш ніж 100мг/од. дозування, більш ніж 200мг/од. лі(вінілпіролідон) і натрію карбоксиметилцелюлодозування, більш ніж 300мг/од. дозування, більш зу; смакові добавки; барвники; зв'язуючі речовини; ніж 400мг/од. дозування, більш ніж 500мг/од. дозуконсерванти; поверхнево-активні речовини і т.д. вання або більш ніж 1000мг/од. дозування. ПереЯдро необов'язково може включати одне або важно, фармацевтичний агент складає більш ніж декілька відповідних зв'язуючих речовин, відомих 50мг/од. дозування. Більш переважно, фармацевфахівцям в даній галузі техніки. тичний агент складає більш ніж 100мг/од. дозуВідповідними різновидами мікрокристалічної вання, або більше, наприклад, 150мг/од. дозуванцелюлози, наприклад, є МСС-РН101, МСС-102, ня, або 200мг/од. дозування, або 250мг/од. МСС-105 і т.д. дозування, або 300мг/од. дозування, або більше. Також можуть бути включені відповідні змащуДеякі варіанти здійснення включають ядро, що вальні речовини, такі, які відомі фахівцям в даній містить трамадолу гідрохлорид, причому ядро місгалузі техніки. Наприклад, магнію стеарат, рослинтить від приблизно 10% до 90% загального трамані олії, тальк, натрію стеарилфумарат, кальцію долу, що знаходиться в таблетці, наприклад, пристеарат, стеаринова кислота і т.д. близно 45мг в таблетці з кількістю активного Також можуть бути включені відповідні речоагента 100мг (45% від всієї таблетки), або прибливини, що полегшують ковзання, відомі в даній газно 90 в таблетці з кількістю активного агента лузі техніки. Приклади таких речовин, що полег200мг (45% від всієї таблетки), або приблизно 27 86929 28 шують ковзання, включають, без обмеження, %, або від приблизно 40 до приблизно 55 вагових тальк, колоїдний діоксид кремнію і т.д. %. В конкретному варіанті здійснення, описаному Пропорції нижче, Kollidon™ SR становить приблизно 45% від Активний інгредієнт знаходиться в межах від ваги покриття, яке має приблизно 31% від ваги приблизно 1 до приблизно 90 вагових процентів трамадолу гідрохлориду і приблизно 23% ксантавід загальної ваги ядра, переважно від приблизно нової камеді. Для активних інгредієнтів, від помір10 до приблизно 70 вагових процентів загальної но розчинних до слабо розчинних у воді, кількість композиції ядра, більш переважно від приблизно суміші полівінілацетат/полівінілпіролідон часто 20 до приблизно 60 вагових процентів загальної буває більш низькою, як описано в публікації [пакомпозиції ядра, і можливо найчастіше від приблитенту США №2001/0038852]. зно 30 до приблизно 50 вагових процентів загальВагове співвідношення полівінілацетату і поліної композиції ядра. вінілпіролідону в суміші полівінілацеКінцево загальна кількість всіх компонентів тат/полівінілпіролідон може знаходитися в широстановить 100 вагових процентів, і фахівці в даній ких межах значень. Переважно, таке галузі техніки можуть змінювати кількості всередиспіввідношення знаходиться між 6:4 і 9:1; більш ні встановлених меж для отримання придатної переважно між приблизно 7:3 і 6:1, навіть більш композиції. переважно приблизно 8:2. Покриття Молекулярна вага компонента, полівінілацетаПокриття дозованої форми включає фізичну ту, в суміші полівінілацетат/полівінілпіролідон мосуміш полівінілацетату і полівінілпіролідону і актиже знаходитися в широких межах значень. Перевного фармацевтичного інгредієнта(інгредієнтів) важно, середня молекулярна вага полівінілацетату покриття. Покриття також може включати зшитий складає від приблизно 100 до приблизно крохмаль з високим вмістом амілози, наприклад 10000000; або від приблизно 1000 до приблизно 1000000; або від приблизно 10000 до 1000000; або Contramid®, та інші необов'язкові компоненти. У від приблизно 100000 до приблизно 1000000; або переважному варіанті здійснення покриття сфорприблизно 450000. моване сухим пресуванням. Вага покриття може Молекулярна вага компонента, полівінілпіростановити будь-який процент від повної ваги комлідону, в суміші полівінілацетат/полівінілпіролідон позиції, від приблизно 10% до приблизно 90%, але може знаходитися в широких межах значень. Сепереважно знаходиться в області більш високих значень цього діапазону. Таким чином, покриття редня молекулярна вага полівінілпіролідону може звичайно складає від приблизно 20% до приблизскладати від приблизно 100 до приблизно но 90% (по вазі) таблетки даного винаходу, або від 10000000; або від приблизно 1000 до приблизно приблизно 25% до приблизно 90%, або від при1000000; або від приблизно 5000 до 500000; або близно 30% до приблизно 85%, або від приблизно від приблизно 10000 до приблизно 100000; або 35% до приблизно 85%, або від приблизно 40% до приблизно 50000. приблизно 85%, або від приблизно 45% до приСуміш полівінілацетату і полівінілпіролідону близно 85%, або від приблизно 45% до приблизно може бути приготована різними способами, що 90%, або від приблизно 50% до приблизно 90%, включають просте змішування порошків полівініабо від приблизно 50% до приблизно 85%, або від лацетату і полівінілпіролідону. У переважному ваприблизно 55% до приблизно 90%, або від приріанті здійснення така суміш являє собою порошок близно 55% до приблизно 85%, або від приблизно після розпилювального сушіння колоїдної диспер55% до приблизно 80%, або від приблизно 60% до сії розчину полівінілацетату і полівінілпіролідону. приблизно 90%, або від приблизно 60% до приНеобов'язково, як стабілізатор для запобігання близно 85%, або від приблизно 60% до приблизно агломерації під час процесу розпилювального су80%, або від приблизно 60% до приблизно 75%, шіння використовується натрію лаурилсульфат або від приблизно 65% до приблизно 90%, або від і/або використовується колоїдний діоксид кремнію приблизно 65% до приблизно 85%, або від придля поліпшення властивостей текучості суміші близно 65% до приблизно 80%, або від приблизно полівінілацетат/полівінілпіролідон. Необов'язково, 65% до приблизно 75%, або від приблизно 65% до полівінілацетат і полівінілпіролідон можуть бути приблизно 70%, або приблизно 75%. сформовані випадковим чином або в блокЧасто покриття необов'язково включає в себе співполімер. Необов'язкові компоненти зв'язуючу речовину. Полівінілацетат і полівінілпіролідон покриття. Відповідні зв'язуючі речовини для даного виВаговий процент суміші полівінілаценаходу включають, без обмеження, екстракти ростат/полівінілпіролідон в покритті може бути будьлин, камеді, синтетичні або природні полісахариді, поліпептиди, альгінати, синтетичні полімери або їх яким в широких межах значень. Кількість суміші суміші. полівінілацетат/полівінілпіролідон в покритті може Відповідні рослинні екстракти для використанпідбиратися в залежності від розчинності у воді ня в якості желюючих агентів включають, без обактивного інгредієнта покриття. Публікація [патенмежень, агар, ісфагулу (подорожник яйцевидний), ту США №2001/0038852] розкриває спосіб, яким подорожник, айву, цератонію або їх суміші. може бути зроблений такий підбір. Наприклад, для Відповідні камеді для використання в якості активних інгредієнтів, від розчинних до сильно желюючих агентів включають, без обмеження, воді, суміш полівінілацерозчинних у ксантанову камедь, гуарову камедь, гуміарабік, тат/полівінілпіролідон може складати від приблизГхатті камедь, камедь караш, трагакантову камедь но 20 до приблизно 80 вагових % покриття, переабо їх суміші. важно від приблизно 30 до приблизно 65 вагових 29 86929 30 Відповідні синтетичні або натуральні гідрофіменше ніж 1мг/одиницю дозування, більш ніж льні полісахариди для використання в якості же1мг/од. дозування, більш ніж 10мг/од. дозування, люючих агентів включають, без обмеження, гідробільш ніж 100мг/од. дозування, більш ніж 200мг/од. ксіалкілцелюлозу, ефір целюлози, складний ефір дозування, більш ніж 300мг/од. дозування, більш целюлози, нітроцелюлозу, декстрин, агар, карагініж 400мг/од. дозування, більш ніж 500мг/од. дозунан, пектин, фурцеларан, крохмаль або похідні вання або більш ніж 1000мг/од. дозування. Перекрохмалю, зшитий крохмаль з високим вмістом важно, фармацевтичний агент складає більш ніж амілози або їх суміші. 50мг/од. дозування. Більш переважно, фармацевВідповідні поліпептиди для використання в тичний агент складає більш ніж 100мг/од. дозуякості желюючих агентів включають, без обмеженвання. Найбільш переважно, фармацевтичний ня, желатин, колаген, полігелін або їх суміші. агент складає більш ніж 200мг/од. дозування. Покриття може містити від приблизно 5% до Відповідні альгінати для використання в якості приблизно 90% ваги активного фармацевтичного желюючих агентів включають, без обмеження, інгредієнта (АФІ), або від приблизно 5% до приальгінову кислоту, пропіленгліколю альгінат, наблизно 80% ваги АФІ, або від приблизно 10% до трію альгінат або їх суміші. приблизно 70% ваги АФІ, або від приблизно 10% Відповідні синтетичні полімери для викорисдо приблизно 60% ваги АФІ, або від приблизно тання в якості желюючих агентів включають, без 15% до приблизно 50% ваги АФІ, або від приблизобмеження, карбоксивініловий полімер, полівінілоно 15% до приблизно 45% ваги АФІ, або від привий спирт, полівінілпіролідон, поліетиленоксид, поліетиленгліколі, співполімери етиленоксиду і близно 15% до приблизно 40% ваги АФІ, або від пропіленоксиду і їх співполімери або суміші. приблизно 20% до приблизно 35% ваги АФІ, або У переважному варіанті здійснення желюючим від приблизно 20% до приблизно 30% ваги АФІ. У конкретних варіантах здійснення, описаних агентом є камедь, така як ксантанова камедь, гуанижче, вага трамадолу виходячи з таблетки, що рова камедь, гуміарабік, Гхатті камедь, камедь містить 100мг трамадолу, становить 21% від ваги карайї, трагакантова камедь або їх суміші, РЕО покриття. Вага трамадолу 200мг таблетки стано7000000 і НРМС К100М. вить приблизно 31% від ваги покриття. Вага траУ найбільш переважному варіанті здійснення мадолу 300мг таблетки становить приблизно 30% желюючим агентом є ксантанова камедь. від ваги покриття. Активний агент покриття Режими прийому Активним фармацевтичним інгредієнтом даноКомпозиції таблеток даного винаходу можуть го винаходу є будь-який активний агент, який баприйматися, без обмежень, декількома способами, жано подавати у вигляді дозованої форми з тритакими як пероральний, сублінгвальний і ректальвалим вивільненням. Докладний список ний. Переважним способом прийому композицій відповідних фармацевтичних агентів може бути даного винаходу є пероральний. знайдений в Тhе Merck Index, 12-е видання. Переважно, підходящим агентом є, без обмеження, Композиції даного винаходу, які є підходящигідразиди ізонікотинової кислоти, натрію саліцими для орального прийому, можуть знаходитися у лат, псевдоефедрину гідрохлорид, псевдоефедвигляді окремих одиниць, таких як таблетки або рину сульфат, ацетамінофен або диклофенак награнули. Переважно, композиції даного винаходу трію, верапаміл, гліпізид, ніфедипін, фелодипін, знаходяться у вигляді таблеток. Такі таблетки звибетагістин, альбутерол, акривастин, омепразол, чайно можуть бути утворені пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можуть бути вигомізопростол, трамадол®, оксибутинін, тримебутин, товлені пресуванням у відповідній машині з суміші ципрофлоксацин та їх солі. Додатково, фармацеводного або декількох компонентів, описаних вище. тичний агент може бути протигрибковою речовиФормовані таблетки можуть бути виготовлені фоною, такою як кетоконазол, або анальгетиком, тармуванням у відповідній машині з компонентів, ким як ацетилсаліцилова кислота, ацетамінофен, описаних вище, які необов'язково можуть бути парацетамол, ібупрофен, кетопрофен, індометазмочені інертним рідким розріджувачем. Таблетки цин, дифлунізал, напроксен, кеторолак, диклофенеобов'язково можуть бути покриті оболонкою нак, толметин, суліндак, фенацетин, піроксикам, і/або мати інший ідентифікуючий знак, видний помефаманова кислота, декстрометорфан, іншими купцеві. Таблетка також може відноситися до різнестероїдними протизапальними лікарськими рених типів, наприклад, може бути непокритою обочовинами, що включають саліцилати, їх фармацелонкою, мати сухе покриття або плівкове покриття втично прийнятні солі або їх суміші. і т.д. Таблетка також може мати безліч форм (наРозчинність фармацевтичного агента у водприклад, овал, сферу і т.д.) і розмірів. Докладний ному розчині може знаходитися в широких межах опис таблеток може бути знайдений в таких посизначень. Розчинність у воді фармацевтичного агеланнях як [The Theory and Practice of Industrial нта може бути меншою ніж 10-3г/л, більше ніж 103 Pharmacy у Lachman та ін., 3-е видання г/л, більше ніж 10-2г/л, більше ніж 10-1г/л, більше (Lea&Febiger, 1986). ніж 1г/л, більше ніж 10г/л, більше ніж 100г/л, більПрофіль розчинення композиції з уповільнеше ніж 500г/л, більше ніж 1000г/л або більше ніж ним вивільненням 2000г/л. Переважно розчинність більше ніж 100г/л. Активний агент композиції проявляє in vitro наБільш переважно розчинність більше ніж 500г/л ступний профіль розчинення при вимірюванні приабо навіть 1000г/л. строєм USP типу І в 50мМ фосфаті, рН 6,8, і переФармацевтичний агент може задовольняти рімішуванні при 50-150об./хв.: зним режимам дозування. Наприклад, режим дозування фармацевтичного агента може складати 31 86929 32 із середньою швидкістю від 10% до 30% агенвисушували в пристрої для швидкої сушки при та в годину вивільняється від 0 до 2 годин при дотемпературі повітря на впуску 160°С і температурі слідженні in vitro з використанням пристрою USP повітря на випуску 60°С. типу І в 50мМ фосфаті, рН 6,8, і перемішуванні при C. Желатинування 50-150об./хв.; Коржик модифікованого гранулярного крохмавід 10% до 40% агента вивільняється з лікарлю розчиняли в демінералізованій воді для утвоської форми між 0 і 2 годинами вимірювання, від рення суспензії з концентрацією приблизно 8%, 30% до 60% агента вивільняється з лікарської фообчисленою виходячи з сухої речовини. Отримана рми між 2 і 7 годинами вимірювання, від 50% до суспензія мала відносну густину 1,032кг/л відносно 80% агента вивільняється з лікарської форми між води. рН суспензії модифікованого крохмалю до7 і 12 годинами вимірювання і від 80% до 100% водили до 6,0. Потім суспензію нагрівали до 160°С агента вивільняється з лікарської форми після 20 прямою подачею пари (Schlick Model 825). Відхигодин вимірювання; або більш переважно від 15% лення температури не перевищувало ±1°С. Суспензію витримували в колонці протягом 4 хвилин до 35% агента вивільняється з лікарської форми при температурі 160°С і тиску приблизно 5,5бар. за 2 години вимірювання, від 40% до 60% агента Потім тиск знижували до атмосферного через клавивільняється з лікарської форми за 7 годин виміпан швидкого скидання тиску. Потім суспензію рювань, від 60% до 80% агента вивільняється з зберігали при 95°С в резервуарі для зберігання. лікарської форми за 12 годин вимірювань і від D. Розпилювальне сушіння приблизно 80% до 100% агента вивільняється з Сушіння суспензії з частини С здійснювали з лікарської форми після 20 годин вимірювань, або використанням колони розпилювального сушіння від 20% до 40% агента вивільняється з лікарNiro FSD 4, забезпеченої 0,8мм соплом і подачею ської форми за 2 години вимірювань, від 40% до 60% агента вивільняється з лікарської форми за 7 10л/годину. Температура повітря на впусканні підгодин вимірювань, від 60% до 80% агента вивільтримувалася 300°С, а температура повітря на виняється з лікарської форми за 12 годин вимірюпуску -120°С. Отриманий порошок являв собою вань і від приблизно 85% до 100% агента вивільнаповнювач для тривалого вивільнення з наступняється з лікарської форми після приблизно 20 ними властивостями: годин вимірювань. Даний винахід буде більш легко зрозумілий за Властивості допомогою посилань на нижче наведені приклади, Вміст вологи 4,5% які дані для ілюстрації даного винаходу, а не з меОб'ємна густина 150г/л тою обмеження його об'єму. Уявна густина 210г/л Приклади рн 5,4 Зшитий крохмаль з високим вмістом амілози, Пікове значення розміру частинки (ла50мкм що застосовується в цих прикладах, виготовляєтьзерний вимірник частинок Sympatec) ся процесом, що містить етапи зшивання і хімічної модифікації з подальшим желатинуванням і сушПриклад II А. Зшивання кою. Такий процес описаний більш детально в Крохмаль з високим вмістом амілози (30,0кг), [патенті США №6607748 (Lenaerts і інш.), виданощо містить приблизно 70% від ваги амілози (СІ му 19 серпня 2003p.], і відомий на ринку під торгоAmyloGel 03003) вміщували в реактор. У цей реаквої маркою Contramide®, і описаний в прикладах І і тор додавали воду (55,0л), що містить гідроксид II. натрію (30,0г) і сульфат натрію (2,40кг). Отриману Приклад І суспензію нагрівали до температури 30°С. ТримеA. Зшивання тафосфат натрію (45г) додавали в реакційну суКрохмаль з високим вмістом амілози (30,0кг), міш, в якій проходила реакція протягом однієї гощо містить приблизно 70% від ваги амілози (СІ дини. AmyloGel 03003), вміщували в реактор. У цей реаB. Хімічна модифікація, гідроксипропілювання ктор додавали воду (55,0л), що містить гідроксид Неочищену реакційну суміш з частини А перенатрію (30,0г) і сульфат натрію (2,40кг). Отриману носили в реактор гідроксипропілювання. Реакційну суспензію нагрівали до температури 30°С. Оксихсуміш нагрівали до 40°С за 30 хвилин і реакцію лорид фосфору (22,5г) додавали в реакційну судегазували азотом. Після повної дегазації додаваміш, в якій проходила реакція протягом однієї голи пропіленоксид (1,80кг). Реакційну суміш витридини. мували при 40°С протягом 20 годин. Реакційну B. Хімічна модифікація, гідроксипропілювання. суміш нейтралізовували 0,1N H2SO4 (1:2 по об'єму) Неочищену реакційну суміш з частини А передо рН 5,5. Суспензію крохмалю промивали в корносили в реактор гідроксипропілювання. Реакційну зиночній центрифузі при швидкості 1200об./хв. суміш нагрівали до 40°С за 30 хвилин і реакцію Отриманий крохмальний коржик знов розчиняли дегазували азотом. Після повної дегазації додавадо стану суспензії в 35л води і центрифугували ли пропіленоксид (1,80кг). Реакційну суміш витрипротягом секунди. Отриманий крохмальний коржик мували при 40°С протягом 20 годин. Реакційну висушували в пристрої для швидкої сушки при суміш нейтралізовували 0,1 N H2SO4 (1:2 по об'температурі повітря на впуску 160°С і температурі єму) до рН 5,5. Суспензію крохмалю промивали в повітря на випуску 60°С. корзиночній центрифузі при швидкості 1200об./хв. C. Желатинування Отриманий крохмальний коржик знов розчиняли Коржик з модифікованого гранулярного крохдо стану суспензії в 35л води і центрифугували малю розчиняли в демінералізованїй воді для протягом секунди. Отриманий крохмальний коржик 33 86929 34 блок-схемі послідовності операцій за Фіг.1, описаутворення суспензії з концентрацією приблизно ній більш детально нижче. 8%, обчисленою, виходячи з сухої речовини. Зважування: неочищені матеріали розподіляОтримана суспензія мала відносну густину ли в чітко помічені контейнери. 1,032кг/л відносно води. рН суспензії модифіковаПопередня суміш для ядра: Змішували частиного крохмалю доводили до 6,0. Потім суспензію нагрівали до 160°С прямою подачею пари (Schlick ни Contramid® і колоїдного діоксиду кремнію і проModel 825). Відхилення температури не перевипускали через сито #30 у відповідний контейнер. щувало ±1°С. Суспензію витримували в колонці Суміш для ядра: Вміщували частину протягом 4 хвилин при температурі 160°С і тиску Contramid® в мішалку. Пропускали трамадолу приблизно 5,5бар. Потім тиск знижували до атмогідрохлорид через сито #30 і додавали в мішалку. сферного через клапан швидкого скидання тиску. Промивали контейнер з частиною Contramid® і Потім суспензію зберігали при 95°С в резервуарі додавали в мішалку. Просівали гідровану рослиндля зберігання. ну олію типу І через сито #30 і додавали в мішалD. Розпилювальне сушіння ку. У мішалку додавали попередню суміш для ядСушіння суспензії з частини С здійснювали з ра. Додавали Contramid®, що залишився, в використанням колони розпилювального сушіння мішалку, і перемішували всі інгредієнти. Просівали Niro FSD 4, забезпеченої 0,8мм соплом і подачею магнію стеарат через сито #30 і додавали до інших 10л/годину. Температура повітря на впуску підінгредієнтів. Розподіляли суміш у підходящий контримувалася 300°С, а температура повітря на витейнер і визначали як суміш для ядра. пуску - 120°С. Отриманий порошок являв собою Попередня суміш сухого покриття: Змішували наповнювач тривалого вивільнення з наступними частину ксантанової камеді і весь колоїдний діоквластивостями: сид кремнію і пропускали через сито #30. Суміш для сухого покриття: Вміщували частиВластивості ну Kollidon® SR в мішалку. Пропускали трамадолу Вміст вологи 5,2% гідрохлорид через сепаратор Kason з ситом #30 у Об'ємна густина 103г/л підходящий контейнер і додавали в мішалку. ПроУявна густина 155г/л мивали контейнер з ксантановою камеддю, що залишилася, і додавали в мішалку. Просівали гідрН 5,3 ровану рослинну олію типу І через сито #30 і доПікове значення розміру частинки (лазе70мкм давали в мішалку. Вміщували попередню суміш рний вимірник частинок Sympatec) для сухого покриття і залишок Kollidon® SR в мішалку, і перемішували всі інгредієнти. Просівали Lubritab® є твердим продуктом від Penwest магнію стеарат через сито #30 і додавали з іншиPharmaceuticals Co. (Cedar Rapids, ΙΑ, США). ми інгредієнтами. Розподіляли суміш у підходящий Kollidon™ SR є продуктом, що виробляється BASF контейнер і визначали як суміш для сухого покрит(Німеччина). Encompress™ являє собою дигідрат тя. дикальцій фосфату, який може бути придбаний у Пресування: Використовували прес-машину Mendell (Patterson, Нью-Йорк). Трамадол гідрохлоManesty Dry-Cota для виробництва таблеток з рид може бути отриманий від Chemagis Ltd., 3 пресованим покриттям. Hashlosha Street, п/с 9091, 61090, Тель-Авів, ІзраПриклад 1 їль. Способи синтезу і очищення трамадолу опиЛікарські форми А, В і С, як показано в таблиці сані, наприклад, в [патентах США №3652589, 3, були виготовлені згідно з процесом, викладеним 5414129, 5672755, 5874620, 5877351 і 6169205]. вище. Процес виробництва Таблетки даного винаходу можуть бути виготовлені згідно з процесом, викладеним в звичайній 35 Профілі розчинення лікарських форм А, В і С показані на Фіг.2. Біодоступність Одиничний прийом Приклад 2 Фармакокінетичний профіль трамадолу в плазмі і його основного метаболіту, Одесметилтрамадолу, визначали після одиничного перорального прийому 200мг (лікарської форми В), в порівнянні з доступною в теперішній час 100мг лікарською формою, Topalgic®, що приймається два рази на добу, а також визначали після прийому подвійної дози 200мг (лікарської форми В) в порівнянні з доступною в теперішній час 200мг лікарською формою Topalgic®, що приймається два рази на добу. Дослідження було відкритим, з одиничною дозою, рандомізованим, потрійним перехресним, щонайменше, з 7-ми денним періодом вимивання між кожним прийомом. Результати показані на Фіг.3(а) і 3(b). Приклад 3 Визначали фармакокінетичений профіль плазми трамадолу і його основного метаболіту, Одесметилтрамадолу, після одиничного перорального прийому 100, 200 і 300мг лікарських форм А, В і С, відповідно. Дослідження було відкритим, з одиничною дозою, рандомізованим, потрійним перехресними, щонайменше з 7-ми денним періодом вимивання між кожним прийомом. Результати показані на Фіг.4(а) і 4(b). Для пікової концентрації трамадолу в плазмі були отримані середній час (Тmах), що складає від 2 до 8 годин, і середня пікова концентрація трамадолу в плазмі (Сmах), яка була в три рази менше середньої концентрації в плазмі, отриманої через 24 години після прийому (С24год) однієї дози композиції. У більш вузькому значенні, пікова концент 86929 36 рація трамадолу в плазмі (Сmах), отримана в кожному випадку, в два рази менше концентрації в плазмі, отриманій через 24 години після прийому (С24год) однієї дози композиції. Приклад 4 Стаціонарний стан Визначали фармакокінетичний профіль трамадолу і його основного метаболіту Одесметилтрамадолу в плазмі в стаціонарному стані після добового прийому 200мг лікарської форми В. Профіль отримали у відкритому, рандомізованому, подвійному перехресному дослідженні. Отримані результати показані на Фіг.5. Даний винахід надає фармакологічну композицію з трамадолом для перорального прийому, підходящу для послідовного прийому, один раз на добу, що містить ефективну кількість трамадолу in vivo, в стаціонарному стані, в якому, протягом даного 24-ого періоду отримують максимальну концентрацію трамадолу в плазмі (Сmах), яка в 2-3 рази перевищує мінімальну концентрацію трамадолу в плазмі (Сmin). Більш точно, досягається середнє значення Сmах, що не перевищує 350мг/мл. Більш того, концентрація в плазмі трамадолу в середньому може досягати величини, що не перевищує 90% Сmах для щонайменше 18 годин 24-х годинного періоду. Вираз "λz" являє собою константу швидкості видимого остаточного виведення, що визначається нахилом регресії під час лінійної в логарифмічному масштабі фазі. Вираз "AUC0-Tmax" являє собою середнє значення площі під кривою концентрація в плазмі час від 0 до Тmах і використовується як індикатор швидкості абсорбції лікарської речовини, або утворення метаболіту. Воно обчислюється як середнє арифметичне площі під кривою концентра 37 86929 38 більшому значенні СЗТД краще контрольоване ція в плазмі - час від 0 до Тmах, обчисленої для вивільнення. кожного учасника в дослідженні біодоступності. Вираз "СЧУ" являє собою час утримання, який Вираз "AUC0-∞" являє собою середнє значення є оцінкою середнього значення часу, протягом площі під кривою концентрація в плазмі - час, ексякого молекули трамадолу знаходяться в тілі після трапольованої до нескінченності. Воно обчислюперорального прийому. ється як середнє арифметичне площі під кривою Вираз "tmax" являє собою час досягнення Сmах. концентрація в плазмі - час, екстрапольованої від Вираз "Тmах" являє собою час, при якому спо0 до нескінченності, обчисленої для кожного учасстерігається максимальна концентрація в плазмі ника в дослідженні на біодоступність. крові для кожного окремого учасника дослідження Вираз "С'mах" являє собою максимальну конна біодоступність. центрацію, що спостерігається в плазмі, обчислеВираз "Rstart" являє собою час, при якому конну як середнє значення окремих максимальних центрації в плазмі починають зменшуватись лінійконцентрацій в плазмі крові. но в логарифмічному масштабі, тобто, час, при Вираз "напівперіод" являє собою напівперіод якому закінчилася або абсорбція лікарської речовидимого остаточного виведення. вини або утворення метаболіту. Вираз "СЗТД" являє собою одну другу величиФармакокінетичні параметри трамадолу комни терміну дії, тобто, час, протягом якого концентпозиції з контрольованим вивільненням представрації трамадолу знаходяться вище однієї другої лені в таблиці 4, а фармакокінетичні параметри Означення С'mах. Цей параметр є індикатором фордесметилтрамадолу композиції з контрольованим ми кривої концентрація в плазмі - час, тобто, при вивільненням представлені в таблиці 5. 39 Об'єм даного винаходу не обмежується певними варіантами винаходу, викладеними в цих прикладах, які призначені для ілюстрації найбільш переважних варіантів здійснення. Більш того, різні модифікації даного винаходу або інших варіантів здійснення, які є функціонально еквівалентними таким, показаним і викладеним в даному описі, можуть стати очевидними фахівцям в даній галузі техніки і призначені, щоб бути охопленими прикладеною формулою винаходу. Крім цього, незва 86929 40 жаючи на те, що описані різні приклади об'єднаних елементів даного винаходу, також слід розуміти, що це не призначене бути вичерпним, і відмітні особливості одного варіанту здійснення можуть бути об'єднані з такими іншого, і такі інші комбінації розглядаються як такі, що знаходяться в об'ємі даного винаходу, викладеного в даному описі. Наводилися деякі посилання, повне розкриття яких включене в даний опис як посилання. 41 86929 42 43 86929 44 45 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 86929 Підписне 46 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601