Засоби для трансмукозальної доставки ліків, які забезпечують їх посилене засвоєння

1. Спосіб забезпечення швидкого зняття приступу гострого болю у суб'єкта, який того потребує, шляхом прямої трансмукозальної доставки фентанілу, який включає: введення фентанілу суб'єкту шляхом накладання на поверхню оральної слизової оболонки суб'єкта мукоадгезивного засобу для доставки лікувальної речовини, що здатний біологічно розкладатись, який містить: ефективну кількість фентанілу, що розподілений в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке є забуференим, рН якого становить від приблизно 6,5 до приблизно 8, і полімерне бар'єрне середовище, яке розміщене відносно мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню оральної слизової оболонки створюється односпрямований градієнт через забуферене мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, 2 (19) 1 3 налоксон, налтрексон, налмефен, налід, налтмексон, налорфін, налуфін, циклазоцин, левалорфан та їх комбінації. 13. Спосіб за пунктом 12, в якому антагоністом опіоїдних рецепторів є налоксон. 14. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-13, в якому засіб додатково містить принаймні один додатковий шар, який сприяє односпрямованій доставці фентанілу до слизової оболонки. 15. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-14, в якому фентаніл є фентанілу цитратом. 16. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-15, в якому більше ніж 55 % фентанілу, присутнього в засобі, стають системно доступними через трансмукозальне всмоктування. 17. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-16, в якому засіб є шаруватим гнучким засобом. 18. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-17, в якому засіб містить буферний агент для регулювання рН. 19. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-17, в якому засіб містить буферну систему для регулювання рН. 20. Спосіб за пунктом 19, в якому буферна система містить лимонну кислоту, натрію бензоат або їх суміші. 21. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-20, в якому засіб є пристосованим для принаймні одного букального або сублінгвального введення. 22. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-21, в якому засіб являє собою мукоадгезивний диск. 23. Спосіб за пунктом 22, в якому диск визначається як мукоадгезивна плівка, що може вміщувати різні дози. 24. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-23, в якому бар'єрне середовище є захисним шаром, розміщеним суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. 25. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-24, в якому полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему. 26. Спосіб за пунктом 25, в якому іонна полімерна система вибирається з групи, яка включає ПОЛІКАРБОФІЛ, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та їх суміші. 27. Мукоадгезивний засіб для доставки лікувальної речовини, що здатний біологічно розкладатись, придатний для прямого трансмукозального введення фентанілу суб'єкту, що того потребує, який містить: фентаніл, що розподілений в полімерному дифузійному середовищі, яке є забуференим, для забезпечення рН в межах від приблизно 6,5 до приблизно 8, і бар'єрний шар, що розміщений відносно мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки з метою швидкої і ефективної доставки фентанілу створюється односпрямований градієнт. 28. Засіб за пунктом 27, в якому мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище має рН від приблизно 7 до приблизно 7,5. 29. Засіб за пунктом 28, в якому мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище має рН приблизно 7,25. 96455 4 30. Засіб за будь-яким з пунктів 27-29, який пристосований таким чином, що односпрямований градієнт доставляє фентаніл через мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище таким чином, що досягаються трансмукозальне засвоєння фентанілу принаймні приблизно 50 % і загальна біодоступність фентанілу принаймні приблизно 70 %. 31. Засіб за будь-яким з пунктів 27-30, який додатково містить близько 800 мкг фентанілу, який пристосований для трансмукозального введення суб'єкту таким чином, що після трансмукозального введення суб'єкт має щонайменше один параметр профілю плазми in vivo, вибраний з групи, яка включає Сmах приблизно 1,10 нг/мл або вище, Tfirst приблизно 0,20 години або менше, і AUC0-24 приблизно 10,00 год.·нг/мл або більше. 32. Засіб за будь-яким з пунктів 27-31, який додатково містить антагоніст опіоїдних рецепторів. 33. Засіб за пунктом 32, в якому антагоніст опіоїдних рецепторів вибирається з групи, що включає налоксон, налтрексон, налмефен, налід, налтмексон, налорфін, налуфін, циклазоцин, левалорфан та їх комбінації. 34. Засіб за пунктом 33, в якому антагоністом опіоїдних рецепторів є налоксон. 35. Засіб за будь-яким з пунктів 27-34, який пристосований для принаймні одного букального або сублінгвального введення. 36. Засіб за будь-яким з пунктів 27-35, який містить приблизно 800 мг фентанілу. 37. Засіб за будь-яким з пунктів 27-36, який додатково містить принаймні один додатковий шар, який сприяє односпрямованій доставці фентанілу до слизової оболонки. 38. Засіб за будь-яким з пунктів 27-37, в якому фентаніл є фентанілу цитратом. 39. Засіб за будь-яким з пунктів 27-38, де засіб є шаруватим гнучким засобом. 40. Засіб за будь-яким з пунктів 27-39, який містить буферний агент для регулювання рН. 41. Засіб за будь-яким з пунктів 27-39, який містить буферну систему для регулювання рН. 42. Засіб за пунктом 41, в якому буферна система містить лимонну кислоту, натрію бензоат або їх суміші. 43. Засіб за будь-яким з пунктів 27-42, де засіб є мукоадгезивним диском. 44. Засіб за пунктом 43, в якому диск визначається як мукоадгезивна плівка, що може вміщувати різні дози. 45. Засіб за будь-яким з пунктів 27-44, в якому бар'єрне середовище є захисним шаром, розміщеним суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. 46. Засіб за будь-яким з пунктів 27-45, в якому полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему. 47. Засіб за пунктом 46, в якому іонна полімерна система вибирається з групи, яка включає ПОЛІКАРБОФІЛ, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та їх суміші. 48. Спосіб забезпечення посиленого засвоєння бупренорфіну у суб'єкта шляхом прямої трансмукозальної доставки бупренорфіну, який включає: 5 введення бупренорфіну суб'єкту шляхом накладання на поверхню оральної слизової оболонки суб'єкта мукоадгезивного засобу для доставки лікувальної речовини, що здатний біологічно розкладатись, який містить: ефективну кількість бупренорфіну, що розподілений в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке є забуференим, для забезпечення рН в межах від приблизно 4 до приблизно 7,5; і полімерне бар'єрне середовище, яке розміщене відносно мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню оральної слизової оболонки з метою швидкої і ефективної доставки бупренорфіну створюється односпрямований градієнт, де односпрямований градієнт доставляє бупренорфін через полімерне дифузійне середовище, що є забуференим, після накладання на поверхню оральної слизової оболонки. 49. Спосіб за пунктом 48, в якому засіб забезпечує пікову концентрацію бупренорфіну в плазмі (Тmах) приблизно через 3 години при підтриманні ефективної концентрації принаймні впродовж 4 годин. 50. Спосіб за будь-яким з пунктів 48, 49, в якому рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить від приблизно 4 до приблизно 6. 51. Спосіб за пунктом 50, в якому рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить від приблизно 4 до приблизно 5. 52. Спосіб за пунктом 50, в якому рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить приблизно 5. 53. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-52, в якому перша концентрація бупренорфіну в плазмі, що піддається кількісному визначенню, спостерігається приблизно через 45 хвилин. 54. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-53, в якому засіб додатково містить антагоніст опіоїдних рецепторів. 55. Спосіб за пунктом 54, в якому антагоніст опіоїдних рецепторів вибирається з групи, що включає налоксон, налтрексон, налмефен, налід, налтмексон, налорфін, налуфін, циклазоцин, левалорфан та їх комбінації. 56. Спосіб за пунктом 55, в якому антагоністом опіоїдних рецепторів є налоксон. 57. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-56, в якому у суб'єкта полегшується хронічний біль. 58. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-56, в якому у суб'єкта полегшується гострий біль. 59. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-56, в якому засіб є шаруватим гнучким засобом. 60. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-59, в якому засіб додатково містить принаймні один додатковий шар, який сприяє односпрямованій доставці бупренорфіну до слизової оболонки. 61. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-60, в якому засіб містить буферний агент для регулювання рН. 62. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-60, в якому засіб містить буферну систему для регулювання рН. 63. Спосіб за пунктом 62, в якому буферна система містить лимонну кислоту, натрію бензоат або їх суміші. 96455 6 64. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-63, в якому засіб є пристосованим для принаймні одного букального або сублінгвального введення. 65. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-64, в якому засіб являє собою мукоадгезивний диск. 66. Спосіб за пунктом 65, в якому диск визначається як мукоадгезивна плівка, що може вміщувати різні дози. 67. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-66, в якому бар'єрне середовище є захисним шаром, розміщеним суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. 68. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-67, в якому приблизно 50 % ослаблення болю забезпечується впродовж приблизно 30 хвилин після введення. 69. Спосіб за будь-яким з пунктів 48-68, в якому полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему. 70. Спосіб за пунктом 69, в якому іонна полімерна система вибирається з групи, яка включає ПОЛІКАРБОФІЛ, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та їх суміші. 71. Мукоадгезивний засіб для доставки лікувальної речовини, що здатний біологічно розкладатись, придатний для прямого трансмукозального введення бупренорфіну суб'єкту, який містить: ефективну кількість бупренорфіну, що розподілений в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке є забуференим, для забезпечення рН в межах від приблизно 4 до приблизно 7,5; і полімерне бар'єрне середовище, яке розміщене відносно мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню оральної слизової оболонки з метою швидкої і ефективної доставки бупренорфіну створюється односпрямований градієнт. 72. Засіб за пунктом 71, який пристосований таким чином, що односпрямований градієнт доставляє бупренорфін через полімерне дифузійне середовище, яке є забуференим, таким чином, що пікова концентрація бупренорфіну в плазмі (Tmax) досягається приблизно в межах 3 годин, а його ефективна концентрація підтримується щонайменше впродовж приблизно 4 годин. 73. Засіб за будь-яким з пунктів 71-72, в якому рН полімерного дифузійного середовища становить від приблизно 4 до приблизно 6. 74. Засіб за пунктом 73, в якому рН полімерного дифузійного середовища становить від приблизно 4 до приблизно 5. 75. Засіб за пунктом 73, в якому рН полімерного дифузійного середовища становить приблизно 5. 76. Засіб за будь-яким з пунктів 71-75, де засіб є шаруватим гнучким засобом. 77. Засіб за будь-яким з пунктів 71-76, який додатково містить антагоніст опіоїдних рецепторів. 78. Засіб за пунктом 77, в якому антагоніст опіоїдних рецепторів вибирається з групи, що включає налоксон, налтрексон, налмефен, налід, налтмексон, налорфін, налуфін, циклазоцин, левалорфан та їх комбінації. 79. Засіб за пунктом 78, в якому антагоністом опіоїдних рецепторів є налоксон. 80. Засіб за будь-яким з пунктів 71-79, який додатково містить принаймні один додатковий шар, який 7 96455 8 сприяє односпрямованій доставці бупренорфіну до слизової оболонки. 81. Засіб за будь-яким з пунктів 71-80, який містить буферний агент для регулювання рН. 82. Засіб за будь-яким з пунктів 71-80, який містить буферну систему для регулювання рН. 83. Засіб за пунктом 82, в якому буферна система містить лимонну кислоту, натрію бензоат або їх суміші. 84. Засіб за будь-яким з пунктів 71-83, який пристосований для принаймні одного букального або сублінгвального введення. 85. Засіб за будь-яким з пунктів 71-84, де засіб є мукоадгезивним диском. 86. Засіб за пунктом 85, в якому диск визначається як мукоадгезивна плівка, що може вміщувати різні дози. 87. Засіб за будь-яким з пунктів 71-86, в якому бар'єрне середовище є захисним шаром, розміщеним суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. 88. Засіб за будь-яким з пунктів 71-87, в якому полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему. 89. Засіб за пунктом 88, в якому іонна полімерна система вибирається з групи, яка включає ПОЛІКАРБОФІЛ, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та їх суміші. Споріднені заявки Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на винахід США № 60/832,725, поданої 21 червня 2006 p., попередньої заявки на винахід США № 60/832,726, поданої 21 червня 2006 р., та попередньої заявки на винахід США № 60/839,504, поданої 23 серпня 2006 р. Весь зміст цих заявок включено в опис даної заявки за посиланням. Дана заявка зв'язана також з публікацією в США під серійним № 11/639,408, поданою 13 грудня 2006 p., і PCT/US2006/47686, також поданою 13 грудня 2006 p., обидві з яких претендують на пріоритет попередніх заявок на винахід США №№ 60/750,191, поданої 13 грудня 2005 p., і 60/764,618, поданої 2 лютого 2005 р. Весь зміст цих заявок також включено в опис даної заявки за посиланням. Рівень техніки Патент США № 6,264,981 (Zhang et al.) описує пристрої для доставки, наприклад таблетки з пресованих порошків, які включають мікросередовище у вигляді твердого розчину, утворене в процесі приготування лікарського засобу. Таке мікросередовище включає твердий фармацевтичний препарат у твердому розчині з засобом, який забезпечує швидке розчинення лікувальної речовини в слині. Це мікросередовище слугує фізичним бар'єром, який уберігає лікувальну речовину від контакту з іншими хімічними сполуками, присутніми в рецептурі лікувального засобу. Воно може також забезпечувати ізоляцію рН у твердому лікувальному засобі. Значення рН мікросередовища вибирається таким, щоб утримувати лікувальну речовину в іонізованому вигляді з метою забезпечення стабільності лікувального засобу. Решта рецептури лікувального засобу може включати буферні компоненти, призначені для того, щоб після розчинення в ротовій порожнині рН слини контролювалось на рівні, який забезпечує оптимальне всмоктування лікувальної речовини. В публікації США 2004/0253307 також описані тверді лікувальні форми, які включають буферні компоненти, призначені для того, щоб після розчинення твердої лікарської форми підтримувати лікувальну речовину при бажаному рН для регулювання всмоктування, тобто для компенсації впливу умов оточуючого середовища, таких як швидкість секреції слини, рН слини та інших чинників. Суть винаходу Даний винахід стосується засобів трасмукозальної доставки ліків, які забезпечують посилене засвоєння останніх, а також методів отримання і використання таких засобів. В певних варіантах здійснення такі засоби загалом включають мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, яке сприяє не тільки всмоктуванню ліків через слизову оболонку, на яку воно накладається, але додатково проникності та/або рухливості лікувальної речовини через це мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище в слизову оболонку. Відповідно, в одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується методів посилення прямої трансмукозальної доставки фентанілу або похідних фентанілу в організм суб'єкта. Такий метод загалом включає накладання на слизову оболонку ротової порожнини засобу для доставки лікувальної речовини, здатного біологічно розкладатись, який містить фентаніл або похідне фентанілу, розподілене в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі таким чином, що після нанесення на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку і фентаніл або похідне фентанілу доставляється в організм. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується методів лікування болю у суб'єкта. Такий метод загалом включає трансмукозальне введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фентанілу або похідного фентанілу, розподіленого в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, таким чином, що ефективна кількість фентанілу або похідного фентанілу доставляється в організм менше ніж за 30 хвилин. В певних варіантах здійснення у суб'єкта полегшується хронічний біль. В інших варіантах у суб'єкта полегшується гострий біль. В інших варіантах цим болем є приступи гострого болю при раку. В ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується мукоадгезивних засобів доставки, придатних для прямого трансмукозального введення суб'єкту ефективної кількості фентанілу або похідного фентанілу. Такий мукоадгезивний засіб загалом включає фентаніл або похідне фентанілу, розподілене в полімерному дифузійному середо 9 вищі, і бар'єрне середовище, розміщене по відношенню до полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується засобів трансмукозальної доставки, які доставляють фентаніл або похідне фентанілу при щонайменше 50% прямому букальному (щічному) всмоктуванні і при абсолютній біодоступності щонайменше біля 70%. В ще іншому варіанті даний винахід стосується засобів трансмукозальної доставки, які доставляють фентаніл або похідне фентанілу безпосередньо до слизової оболонки для досягнення початку полегшення болю (Tfirst) біля 0,20 години чи менше і часу до досягнення пікової концентрації в плазмі (Тmах) біля 1,6 години чи більше. В ще іншому варіанті даний винахід стосується засобів, що містять близько 800 мкг фентанілу, які після трансмукозального введення суб'єкту демонструють in vivo щонайменше такий профіль в плазмі: Сmах біля 1,10 нг/мл чи більше; Tfirst біля 0,20 години чи менше; і AUC0-24 біля 10,0 год.·нг/мл чи більше. В ще іншому варіанті даний винахід стосується засобів трансмукозальної доставки, які включають фентаніл або похідне фентанілу і які доставляють фентаніл або похідне фентанілу в кількості, здатній лікувати біль, причому при їх застосуванні подразнення ротової порожнини, укривання ротової порожнини виразками та/або запор, пов'язані з введенням фентанілу або похідного фентанілу, є несуттєвими або відсутніми. В одному варіанті значення рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища знаходиться між приблизно 6,5 і приблизно 8, наприклад приблизно 7,25. В одному варіанті такий засіб містить біля 800 мкг фентанілу. В іншому варіанті такий засіб містить також щонайменше один додатковий шар, який сприяє однонаправленій доставці фентанілу або похідного фентанілу до слизової оболонки. В іншому варіанті таким фентанілом є фентанілу цитрат. В одному варіанті більше ніж 30% фентанілу, наприклад більше ніж 55% фентанілу, стають системно доступними, завдячуючи всмоктуванню через слизову оболонку. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується методів посилення прямої трансмукозальної доставки бупренорфіну в організм суб'єкта. Такий метод загалом включає накладання на слизову оболонку ротової порожнини засобу для доставки лікувальної речовини, здатного біологічно розкладатись, який містить бупренорфін, розподілений в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, і бар'єрне середовище, розміщене відносно полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку і бупренорфін доставляється в організм. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується методів лікування болю у суб'єкта. Такий метод загалом включає трансмукозальне введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості бупренорфіну, розподіленого в мукоадгезивному 96455 10 полімерному дифузійному середовищі, таким чином, що ефективна кількість бупренорфіну доставляється менше ніж за 30 хвилин. В певних варіантах здійснення у суб'єкта полегшується хронічний біль. В інших варіантах у суб'єкта полегшується гострий біль. В інших варіантах цим болем є приступи гострого болю при раку. В ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується мукоадгезивних засобів доставки, придатних для прямого трансмукозального введення суб'єкту ефективної кількості бупренорфіну. Такий мукоадгезивний засіб загалом включає бупренорфін, розподілений в полімерному дифузійному середовищі, і бар'єрне середовище, розміщене по відношенню до полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку. В одному варіанті значення рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища знаходиться між приблизно 4,0 і приблизно 7,5, наприклад приблизно 6,0 чи приблизно 7,25. В одному варіанті такий засіб містить також щонайменше один додатковий шар, який сприяє однонаправленій доставці бупренорфіну до слизової оболонки. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб містить буферний компонент для регулювання рН. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб є пристосованим для букального введення чи сублінгвального введення. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб має вигляд мукоадгезивного диску. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом лікарський засіб має вигляд мукоадгезивної плівки, розрахованої на різні дози. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб містить захисний шар, розміщений суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб додатково містить антагоніст опіоїдів. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб додатково містить налоксон. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом такий засіб має вигляд шаруватого гнучкого засобу. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище має буферне середовище для трансмукозального введення. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом в місці трансмукозального введення не виникає суттєво ніякого подразнення. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом суб'єкт відчуває приблизно 50% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за даним винаходом полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему, наприклад поліакрилову кислоту (факультативно перехресно зв'язану), натрієву сіль карбоксиметилцелюлози і їх суміші. В одному варіанті 11 полімерне дифузійне середовище містить буферну систему, наприклад лимонну кислоту, бензоат натрію чи їх суміші. В певних варіантах здійснення засіб має таку товщину, яка викликає мінімальне відчуття в роті. В певних варіантах засіб має товщину біля 0,25 мм. В певних варіантах здійснення даний винахід стосується гнучкого, здатного біологічно розкладатись засобу для доставки, придатного для прямого трансмукозального введення суб'єкту ефективної кількості фентанілу, похідного фентанілу, бупренорфіну чи похідного бупренорфіну. Такий мукоадгезивний засіб включає мукоадгезивний шар, що містить фентаніл, похідне фентанілу, бупренорфін чи похідне бупренорфіну, розміщені в полімерному дифузійному середовищі, яке має рН біля 7,25 для фентанілу чи похідного фентанілу і біля 6 для бупренорфіну чи похідного бупренорфіну; і захисний шар, який містить бар'єрне середовище, розміщений суміжно до мукоадгезивного шару і межуючий з ним. Засіб зовсім не відчувається або мінімально відчувається в роті і є здатним доставляти ефективну кількість фентанілу, похідного фентанілу, бупренорфіну чи похідного бупренорфіну за менш ніж приблизно 30 хвилин. Після накладання такого засобу на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку. Короткий опис малюнків Вже викладені та інші аспекти, варіанти, цілі, особливості і переваги даного винаходу можуть бути більш повно зрозумілими з наступного опису у поєднанні з супроводжуючими малюнками. Фіг. 1 і 2 - це графіки для порівняння засвоєння фентанілу цитрату у людей впродовж 2 днів після введення і через 1 годину після введення, відповідно, для показових варіантів здійснення даного винаходу і для засобу доставки (Actiq Oral Transmucosal Fentanyl Citrate), що є у продажу, як описано в Прикладах 1 і 2. Фіг. 3 - це графік для порівняння засвоєння бупренорфіну у людей впродовж 16 годин після введення для показових варіантів здійснення даного винаходу і для засобу доставки, що є у продажу, як описано в Прикладах 3 і 4. Фіг. 4А-4С - це схематичне зображення показових варіантів здійснення даного винаходу. Докладний опис винаходу Даний винахід базується, щонайменше частково, на тому відкритті, що трансмукозальне засвоєння ліків можна посилити шляхом використання новітнього полімерного дифузійного середовища. Таке полімерне дифузійне середовище забезпечує суттєві переваги - абсолютна біодоступність лікувальної речовини, що міститься в ньому, зростає і прискорюється початок її дії. До того ж, для досягнення терапевтичного ефекту потрібно менше лікувальної речовини, ніж при застосуванні відомих засобів. Це робить запропонований засіб більш захищеним від зловживання, що є важливим моментом, коли лікарська речовина є контрольованою, такою як опіоїд. Описане тут більш докладно полімерне дифузійне середовище забезпечує посилений профіль доставки і більш ефективну доставку лікувальної речовини. Будуть 96455 12 описані також додаткові переваги полімерного дифузійного середовища. Для більш чіткого і точного розуміння суті винаходу далі наведені дефініції термінів, які використані в цьому описі. Як вони тут використовуються, артиклі «а» і «an» означають «один чи більше» або «щонайменше один», якщо інше не вказано. Таким чином, посилання на будь-який елемент даного винаходу з невизначеним артиклем «а» чи «an» не виключає тієї можливості, що присутнім є більше ніж один елемент. Як він тут використовується, термін «гострий біль» означає біль, який характеризується короткою тривалістю, наприклад від 3 до 6 місяців. Типово гострий біль асоціюється з ушкодженням тканин і проявляє себе способами, які можна легко описати і спостерігати. Він може, наприклад, викликати потіння або підвищену частоту серцевих скорочень. Гострий біль може також посилюватись з часом та/або відчуватись час від часу. Як він тут використовується, термін «хронічний біль» стосується болю, який персистує після звичайного періоду видужання від хвороби чи травми. Хронічний біль може бути постійним чи періодичним. Поширені причини хронічного болю включають, не обмежуючись ними, артрит, рак, синдром рефлекторної симпатичної дистрофії (СРСД), тунельний синдром (синдром стиснення нерва у вузькому каналі; приклад: травми зап'ястя, викликані повторними, монотонними, численними рухами Прим. перев.), оперізуючий лишай, головні болі, фіброміалгія і діабетична невропатія. Як він тут використовується, термін «приступи гострого болю» стосується болю, який характеризується частими і інтенсивними приступами помірного чи сильного болю, навіть тоді, коли суб'єкт регулярно приймає ліки від болю. Особливості таких приступів включають: короткий проміжок часу до досягнення пікової тяжкості (наприклад, 35 хвилин), особливо болісний біль, відносно коротка тривалість болю (наприклад, 15-30 хвилин) і частість таких приступів (наприклад, від 1 до 5 на добу). Приступи гострого болю можуть траплятись раптово, без будь-якої посилюючої події або можуть посилюватись якоюсь подією. Настання приступу гострого болю можна передбачити приблизно в 50-60% випадків. Хоча звичайно вони спостерігаються у онкологічних хворих, приступи гострого болю відмічаються також у пацієнтів з люмбаго, проблемами з шиєю чи плечима, помірно тяжким і тяжким остеоартритом, а також у пацієнтів з сильною мігренню. Як він тут використовується, термін «фентаніл», якщо не вказано інше, включає будь-яку фармацевтично прийнятну форму фентанілу, в тому числі, не обмежуючись ними, солі, складні ефіри і проліки з них. Отже, термін «фентаніл» включає і фентанілу цитрат. Як він тут використовується, термін «похідне фентанілу» стосується сполук, що мають структуру і функцію, подібні до фентанілу. В певних варіантах здійснення даного винаходу похідні фентанілу включають сполуки наступної формули: 13 або їх фармацевтично прийнятні солі чи ефіри, в якій: R1 вибирається з арильної групи, гетероарильної групи чи алкільної групи -СОО-С1-4; a R2 вибирається з -Н, алкільної групи -С1-4, алкільної групи -О-С1-4, чи алкільної групи -COO-С1-4. Похідні фентанілу включають, не обмежуючись ними, алфентаніл, суфентаніл, реміфентаніл і карфентаніл. Як він тут використовується, термін «бупренорфін», якщо не вказано інше, включає будь-яку фармацевтично прийнятну форму бупренорфіну, в тому числі, не обмежуючись ними, солі, складні ефіри і проліки з них. Як він тут використовується, термін «похідне бупренорфіну» стосується сполук, що мають структуру і функцію, подібні до бупренорфіну. В певних варіантах здійснення даного винаходу похідні бупрeнорфіну включають сполуки наступної формули: або їх фармацевтично прийнятні солі чи ефіри, в якій: є подвійним чи одинарним зв'язком; R3 вибирається з алкільної групи -С1-4 чи заміщеною циклоалкілом алкільною групою -С1-4; R4 вибирається з алкільної групи -С1-4; R5 - це -ОН або, взяті разом, R4 і R5 утворюють групу =O; a R6 вибирається з -Н чи алкільної групи -С1-4. Похідні бупренорфіну включають, не обмежуючись ними, еторфін і дипренорфін. Як він тут використовується, термін «полімерне дифузійне середовище» стосується середовища, здатного забезпечити потік лікувальної речовини до поверхні слизової оболонки після створення градієнту шляхом нанесення полімерного дифузійного середовища на поверхню слизової оболонки. Цей потік лікувальної речовини, що 96455 14 транспортується, є пропорційним коефіцієнту дифузії середовища, яким можна маніпулювати, наприклад зміною рН, враховуючи іонну природу лікувальної речовини та/або іонну природу полімеру чи полімерів, включених в дане середовище. Як він тут використовується, термін «бар'єрне середовище» стосується середовища у вигляді, наприклад, шару чи покриття, здатного уповільнювати чи припиняти потік лікувальної речовини в напрямку свого розташування. В певних варіантах здійснення даного винаходу бар'єрне середовище робить можливим потік лікувальної речовини тільки в напрямку слизової оболонки. В певних варіантах такий бар'єр суттєво уповільнює потік лікувальної речовини, наприклад настільки, що слиною змивається незначна кількість лікувальної речовини або зовсім не змивається. Як він тут використовується, термін «однонаправлений градієнт» стосується градієнту, який дозволяє потік лікувальної речовини (наприклад, фентанілу чи бупренорфіну) через відповідний засіб, наприклад через полімерне дифузійне середовище, переважно в одному напрямку, наприклад до слизової оболонки суб'єкта. Наприклад, полімерне дифузійне середовище може бути мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем у вигляді шару чи плівки, які розташовуються суміжно з захисним шаром чи плівкою. Після встановлення засобу створюється градієнт між мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем і слизовою оболонкою і лікувальна речовина починає рухатись з мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища переважно в одному напрямку - до слизової оболонки. В певних варіантах здійснення даного винаходу потік лікувальної речовини є не повністю однонаправленим в напрямку градієнту; однак типово немає вільного руху лікувальної речовини у всіх напрямках. Такий рух переважно в одному напрямку далі буде описаний більш докладно, наприклад у зв'язку з Фіг. 4. Як він тут використовується, термін «лікування» включає введення лікувального засобу суб'єкту з метою попередження, зцілення, одужання, пом'якшення, полегшення, змінювання, захищення, ослаблення, покращання, стабілізації чи впливу на хворобу або розлад чи на якийсь симптом хвороби або розладу (наприклад, для ослаблення болю). Термін «суб'єкт» стосується живих організмів, таких як людина, собаки, коти та інші ссавці. Введення лікувальних речовин, включених в засоби за даним винаходом, може здійснюватись в таких дозах і впродовж такого часу, які забезпечують виліковування суб'єкта. В певних варіантах здійснення даного винаходу таким суб'єктом є людина. В певних варіантах фармакокінетичні профілі засобів за цим винаходом є подібними для суб'єктів обох статей. «Ефективна кількість» лікувальної речовини, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, може варіювати в залежності від віку, статі і маси тіла суб'єкта. Дозові схеми можуть регулюватись, щоб забезпечити оптимальну терапевтичну реакцію. Наприклад, щодня можуть вводитись кілька окремих доз або доза може пропор 15 ційно зменшуватись, якщо це показано потребами конкретної терапевтичної ситуації. Термін «трансмукозальний», як він тут використовується, стосується будь-якого способу введення лікувальної речовини через слизову оболонку. Приклади включають, не обмежуючись ними, букальний, сублінгвальний, назальний, вагінальний і ректальний. В одному варіанті введення є букальним. В іншому варіанті введення є сублінгвальним. Як він тут використовується, термін «пряме трансмукозальне введення» означає введення через слизову оболонку порожнини рота, наприклад букальне та/або сублінгвальне. Як він тут використовується, термін «піддається ерозії у воді» або «щонайменше частково піддається ерозії у воді» стосується речовини, яка демонструє здатність піддаватись ерозії у воді від незначної до повної. Така речовина може легко розчинятись у воді або тільки частково, з труднощами впродовж значного періоду часу. Більш того, така речовина може проявляти іншу здатність до ерозії в рідинах організму порівняно з водою, що обумовлюється більш складною природою рідин організму. Наприклад, речовина, яка зовсім незначною мірою розкладається у воді, в рідинах організму може демонструвати розкладання від слабкого до помірного. Однак в інших випадках здатність до ерозії у воді і в рідинах організму може бути приблизно однаковою. Даний винахід стосується засобів трансмукозальної доставки, які рівномірно і передбачувано доставляють лікувальну речовину в організм суб'єкта. Даний винахід стосується також методів доставки лікувальної речовини в організм суб'єкта за допомогою засобів згідно з цим винаходом. Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід спрямований на мукоадгезивні засоби для доставки, придатні для прямого трансмукозального введення ефективної кількості лікувальної речовини, наприклад фентанілу, похідного фентанілу чи бупренорфіну, суб'єкту. Такий мукоадгезивний засіб загалом включає лікувальну речовину, розподілену в полімерному дифузійному середовищі, і має бар'єр, так що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки створюється однонаправлений градієнт. Таким чином, має здатність доставляти лікувальну речовину в організм суб'єкта цілеспрямованим способом. Даний винахід стосується також методів доставки лікувальної речовини в організм суб'єкта за допомогою засобів згідно з цим винаходом. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується методів для посилення прямої трансмукозальної доставки лікувальної речовини, наприклад фентанілу, похідних фентанілу та/або бупренорфіну, в організм суб'єкта. Такий метод загалом включає накладання здатного біорозкла 96455 16 датись засобу для доставки ліків на поверхню слизової оболонки рота, який включає: лікувальну речовину, розподілену в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, і бар'єрне середовище, розміщене по відношенню до полімерного дифузійного середовища таким чином, що після накладання засобу на поверхню слизової оболонки створюється градієнт в одному напрямку, і забезпечує доставку в організм суб'єкта ефективної кількості лікувальної речовини. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується методів для лікування болю у суб'єкта. Такий метод загалом включає трансмукозальне введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лікувальної речовини, наприклад фентанілу, похідних фентанілу та/або бупренорфіну, розподіленої в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке має таку товщину, що ефективна кількість лікувальної речовини доставляється менше ніж за 30 хвилин і що біль лікується. В певних варіантах здійснення лікувальна речовина доставляється менше ніж за 25 хвилин. В певних варіантах здійснення лікувальна речовина доставляється менше ніж за 20 хвилин. В певних варіантах здійснення методів і засобів за цим винаходом ефективна кількість лікувальної речовини доставляється трансмукозально. В певних варіантах здійснення методів і засобів за цим винаходом ефективна кількість лікувальної речовини доставляється трансмукозально і шляхом шлунково-кишкового всмоктування. В ще інших варіантах ефективна кількість лікувальної речовини доставляється трансмукозально, а доставка шляхом шлунково-кишкового всмоктування підсилює та/або підтримує лікування, наприклад полегшення болю, впродовж бажаного часу, наприклад щонайменше впродовж 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4 чи більше годин. В ще іншому варіанті даний винахід стосується засобів для трансмукозальної доставки ліків, які доставляють фентаніл чи похідне фентанілу безпосередньо до слизової оболонки для забезпечення початку полегшення болю (Tfirst) біля 0,20 години чи менше і часу до пікової концентрації в плазмі (Тmах) біля 1,6 години чи більше. Така комбінація швидкого початку дії з уповільненим досягненням максимальної концентрації дає особливі переваги при лікуванні болю, наприклад при знятті приступів сильного болю у онкологічних пацієнтів на опіоїдах, оскільки не тільки знімається наявний приступ болю, але й пом'якшуються наступні приступи. Відомі системи доставки ліків можуть реагувати або швидким зняттям больового приступу, або ослабленням наступних приступів, тоді як засоби за цим винаходом, поєднуючи ці функції, забезпечують перевагу. 17 96455 18 Таблиця 1 Деякі фармакокінетичні властивості засобів для трансмукозальної доставки ліків ВЕМА рН 7,25 Actiq Fentora Tfirst 0,15 години 0,23 години 0,25 години* Тmах 1,61 години 2,28 години 0,50 години Загальна біодоступність 70% 47% 65% * повідомляється як початок суттєвого полегшення болю, перша визначена часова точка. Засоби за цим винаходом можуть мати цілу низку додаткових або альтернативних бажаних властивостей, як буде описано далі більш докладно. Відповідно, в іншому варіанті здійснення даний винахід стосується засобів для трасмукозальної доставки ліків, які доставляють фентаніл чи похідне фентанілу при щонайменше 50% прямому букальному всмоктуванні і при абсолютній біодоступності щонайменше біля 70%. В ще іншому варіанті даний винахід стосується засобів, які містять 800 мкг фентанілу і які після трансмукозального введення in vivo суб'єкту дають щонайменше такий профіль в плазмі: Сmах біля 1,10 нг/мл чи більше; Tfirst біля 0,20 години чи менше; і AUC0-24 біля 10,0 год.·нг/мл чи більше. Біль може бути будь-якого виду, відомого в цій галузі, і може викликатись будь-якою хворобою, розладом, станом та/або обставиною. В певних варіантах здійснення даного винаходу хронічний біль у суб'єкта полегшується за допомогою методів згідно цього винаходу. В інших варіантах гострий біль у суб'єкта полегшується за допомогою методів згідно цього винаходу. Хронічний біль може виникати від багатьох джерел, включаючи рак, синдром рефлекторної симпатичної дистрофії (СРСД) і мігрень. Гострий біль типово є пов'язаним безпосередньо з ураженням тканини і триває відносно короткий проміжок часу, наприклад від 3 до 6 місяців. В інших варіантах болем є приступи сильного болю від раку. В певних варіантах здійснення методи і засоби за цим винаходом можуть використовуватись для послаблення приступів сильного болю у суб'єкта. Наприклад, засоби за цим винаходом можуть використовуватись для лікування приступів сильного болю у суб'єкта, який вже приймає хронічну опіоїдну терапію. В певних варіантах здійснення методи і засоби за цим винаходом забезпечують швидку аналгезію та/або дозволяють уникнути метаболізму першого проходження фентанілу, за рахунок чого приступ сильного болю знімається швидше, ніж при використанні інших підходів, наприклад оральних препаратів. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 50% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 60% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 70% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 80% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 90% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 100% зменшення болю приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 50% зменшення болю приблизно за 25 хвилин. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом суб'єкт відчуває приблизно 50% зменшення болю приблизно за 20 хвилин. Не звертаючись до будь-якої конкретної теорії, можна вважати, що така доставка ліків є особливо ефективною, оскільки мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище (наприклад, за рахунок ρΗ та іонної природи застосованих полімерів) є таким, що лікувальна речовина (наприклад, такий слабо лужний препарат, як фентаніл чи бупренорфін) може швидко рухатись через мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище до слизової оболонки, і таким, що забезпечується ефективне всмоктування лікувальної речовини слизовою оболонкою. Наприклад, в певних варіантах здійснення значення рН є достатньо низьким, щоб забезпечувався рух лікувальної речовини, і в той же час достатньо високим для забезпечення всмоктування. В певних варіантах здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище являє собою шар з таким буферним рН, що в місці накладання засобу на слизову оболонку підтримується бажане значення рН. Відповідно, зменшується чи усувається вплив будь-якої зміни рН, що може трапитись у суб'єкта чи між суб'єктами (наприклад, в зв'язку зі щойно вжитою їжею чи напоями), включаючи будь-який вплив на засвоєння лікувальної речовини. Відповідно, однією з переваг даного винаходу є те, що зменшується чи усувається мінливість властивостей між засобами (наприклад, внаслідок зміни рН інгредієнтів) і від партії до партії. Не звертаючись до будь-якої конкретної теорії, можна вважати, що полімерне дифузійне середовище за цим винаходом зменшує коливання властивостей, наприклад за рахунок підтримання буферного рН. Ще однією перевагою є те, що зменшуються чи усуваються коливання рН в місці накладання засобу (наприклад, під впливом щойно вжитої їжі чи напою або недавно прийнятих інших ліків), що зменшує чи усуває варіабельність засобів. 19 Ліки для використання згідно з даним винаходом включають будь-яку лікувальну речовину, яку можна вводити трансмукозально. Ця лікувальна речовина може бути придатною для локальної доставки до конкретної слизової оболонки чи ділянки, такої як ротова і носова порожнини, горло, піхва, травний канал чи очеревина. Як варіант, така лікувальна речовина може бути придатною для системної доставки через такі слизові оболонки. В одному варіанті такою лікувальною речовиною може бути опіоїд. Опіоїди, придатні для використання в даному винаході, включають, наприклад, алфентаніл, аллілпродин, альфапродин, апоморфін, анілерідин, апокодеїн, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторпранол, клонітазен, кодеїн, циклорфан, ципренорфін, дезоморфін, декстроморамід, декстропропоксифен, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, ептазоцин, етилморфін, етонітазен, еторфін, фентаніл, фенсамфамін, фенетілін, гідро кодон, гідроморфон, гідроксиметилморфінан, гідроксипетідин, ізометадон, левометадон, левофенацилморфан, леворфанол, лофентаніл, тазиндол, меперідин, метазоцин, метадон, метилморфін, модафініл, морфін, налбуфен, некоморфін, норметадон, норморфін, опіум, оксикодон, оксиморон, фолкодин, профадол, реміфентаніл, суфентаніл, трамадол, відповідні похідні, фізіологічно прийнятні сполуки, солі і основи. В певних варіантах здійснення лікувальною речовиною є бупренорфін. Кількість лікувальної речовини, наприклад фентанілу чи бупренорфіну, яка вводиться в засіб за цим винаходом, залежить від бажаної дози, яка має бути введена. Наприклад, фентаніл чи похідне фентанілу може бути присутнім в кількості від приблизно 0,001% до приблизно 50% від ваги засобу за цим винаходом, а в певних варіантах здійснення від приблизно 0,005% до приблизно 35% за вагою. Подібним чином, бупренорфін може бути присутнім в кількості від приблизно 0,001% до приблизно 50% від ваги засобу за цим винаходом, а в певних варіантах здійснення від приблизно 0,005% до приблизно 35% за вагою. В одному варіанті засіб містить від приблизно 3,5% до приблизно 4,5% фентанілу чи похідного фентанілу за вагою.В одному варіанті засіб містить від приблизно 3,5% до приблизно 4,5% бупренорфіну за вагою. В іншому варіанті засіб містить біля 800 мкг фентанілу у вигляді фентанілу цитрату. В іншому варіанті засіб містить біля 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 або 2000 мкг фентанілу у вигляді фентанілу цитрату чи похідного фентанілу. Має бути зрозумілим, що всі значення і інтервали між цими значеннями входять в об'єм даного винаходу. В іншому варіанті засіб містить біля 800 мкг бупренорфіну. В іншому варіанті засіб містить біля 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500 або 2000 мкг бупренорфіну. В іншому варіанті засіб містить біля 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 або 2000 мкг будь-якого лікарського препарату, згаданого в цьому описі. 96455 20 Одним із способів визначення ефективної дози є титрування з використанням багатьох дозових одиниць, коли пацієнти починають з однієї 200-мкг дози, а потім поступово збільшують кількість таких доз, поки не досягнуть ефективної дози чи 800 мкг (чотири одиничні дози). Ефективна доза визначається кількістю дисків, накладених на слизову оболонку одночасно. Відповідно, в певних варіантах здійснення методи за цим винаходом включають також фазу титрування для визначення дози, яка знімає біль і викликає мінімальну токсичність, оскільки дозу опіоїду, наприклад фентанілу, необхідну для контролю приступів сильного болю, часто буває нелегко передбачити. В процесі титрування дози можна скористатись лінійною залежністю між площею поверхні засобів за цим винаходом і фармакокінетичним профілем, накладаючи один чи кілька дисків для визначення правильної дози, а потім замінивши їх одним диском, який містить ту саму кількість лікувальної речовини. В одному варіанті здійснення засоби за цим винаходом є здатними доставляти в організм суб'єкта більшу кількість фентанілу системно, ніж відомі засоби. Згідно етикетки засобу Actiq Oral Transmucosal Fentanyl Citrate, приблизно 25% фентанілу, що міститься в ньому, всмоктуються через щічну слизову оболонку, а 75% пацієнт ковтає, причому тільки 25% з них всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, що дає загальну біодоступність фентанілу на рівні 50%. Згідно вкладишу до таблеток Fentora Fentanyl Buccal, приблизно 48% фентанілу, що міститься в таблетці, всмоктуються через щічну слизову оболонку, а з 52%, які пацієнт ковтає, тільки 17% всмоктуються в шлунковокишковому тракті, що дає загальну біодоступність фентанілу на рівні 65%. В той же час, в певних варіантах здійснення приблизно 30% фентанілу, розміщеного в засобах за цим винаходом, стають системно доступними чи біодоступними за рахунок всмоктування слизовою оболонкою. В певних варіантах більше ніж приблизно 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% чи 80% стають системно доступними за рахунок всмоктування слизовою оболонкою. В певних варіантах більше ніж приблизно 55%, 60%, 65% чи 70% фентанілу, розміщеного в засобах за цим винаходом, стають системно доступними чи біодоступними за рахунок всмоктування будь-яким шляхом - через слизову оболонку та/або з шлунково-кишкового тракту. В певних варіантах більше ніж приблизно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% чи 95% стають системно доступними. Відповідно, ще одна перевага засобів і методів за цим винаходом полягає в тому, що засоби за цим винаходом більш ефективно доставляють лікувальну речовину, наприклад фентаніл чи бупренорфін, ніж відомі засоби, і тому можуть містити менше лікувальної речовини для доставки в організм тієї ж її кількості. Тим більше, що, в певних варіантах здійснення, засоби за цим винаходом не подразнюють поверхню слизової оболонки, на яку вони накладаються. В певних варіантах засоби за цим винаходом не викликають або викликають незначний запор, навіть коли вони містять такий 21 антагоніст опіоїдів, як налоксон. В ще іншому варіанті даний винахід спрямований на засоби для трансмукозальної доставки, які включають фентаніл або похідне фентанілу і які доставляють фентаніл або похідне фентанілу в організм в кількості, ефективній для лікування болю; при цьому подразнення ротової порожнини, укривання ротової порожнини виразками та/або запор, пов'язані з введенням фентанілу або похідного фентанілу, є несуттєвими або відсутніми. Ще одна перевага полягає в тому, що засоби за даним винаходом більш захищені від зловживань, ніж відомі засоби, оскільки вони містять меншу кількість лікувальної речовини, наприклад фентанілу чи бупренорфіну, а отже менша кількість опіоїду може бути екстрагована для ін'єкції в кровоток. В певних варіантах здійснення засоби за даним винаходом мають ефект дози, який є суттєво пропорційним кількості лікувальної речовини, присутньої в даному засобі. Наприклад, якщо для 500мкг дози Сmах становить 10 нг/мл, то можна очікувати, що 1000-мкг доза забезпечить Сmах на рівні 20 нг/мл. Не звертаючись до будь-якої конкретної теорії, можна вважати, що це дає відчутну перевагу при визначенні правильної дози для суб'єкта. В певних варіантах здійснення засоби за даним винаходом додатково містять антагоніст опіоїдів в будь-якій формі, наприклад у вигляді солей, основ, похідних чи інших відповідних фізіологічно прийнятних форм. Антагоністи опіоїдів, які можуть бути використані з даним винаходом, включають, не обмежуючись ними, налоксон, налтрексон, налмефен, налід, налмексон, налорфін, налуфін, циклазоцин, леваллорфан та їх фізіологічно прийнятні солі і сольвати або їх комбінації. В одному варіанті засіб за цим винаходом додатково включає налоксон. В певних варіантах здійснення властивості полімерного дифузійного середовища залежать від його рН. В одному варіанті, наприклад, коли лікувальною речовиною є фентанил, рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища в засобах за цим винаходом становить від приблизно 6,5 до приблизно 8. В іншому варіанті рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить приблизно 7,25. В іншому варіанті рН становить від приблизно 7,0 до приблизно 7,5 або від приблизно 7,25 до приблизно 7,5. В інших варіантах рН становить приблизно 6,5; 7,0; 7,5; 8,0 чи 8,5 з будь-яким приростом цих значень. Має бути зрозумілим, що всі наведені значення і інтервали між ними входять в об'єм даного винаходу. В одному варіанті, наприклад, коли лікувальною речовиною є бупренорфін, рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища в засобах за цим винаходом становить від приблизно 4,0 до приблизно 7,5. В іншому варіанті рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить приблизно 6,0. В іншому варіанті рН становить від приблизно 5,5 до приблизно 6,5 або від приблизно 6,0 до приблизно 6,5. В ще іншому варіанті рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища становить приблизно 7,25. В іншому варіанті рН становить від приблизно 7,0 до 96455 22 приблизно 7,5 або від приблизно 7,25 до приблизно 7,5. В інших варіантах рН становить приблизно 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0; 6,5; 7,0 чи 7,5 з будь-яким приростом цих значень. Має бути зрозумілим, що всі наведені значення і інтервали між ними входять в об'єм даного винаходу. Величину рН мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища можна регулювати та/або підтримувати різними методами, включаючи, але не обмежуючись ними, використання буферних речовин і регулювання складу засобу за цим винаходом. Наприклад, можна регулювати компоненти засобу за цим винаходом, які впливають на рН, наприклад кількість антиоксиданту, такого як лимонна кислота, що міститься в засобі, буде регулювати рН цього засобу. В певних варіантах здійснення властивості полімерного дифузійного середовища залежать від його буферності. В певних варіантах буферні речовини включаються до складу мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища. Буферні речовини, придатні для використання з даним винаходом, включають, наприклад, фосфати, такі як натрію фосфат; фосфати одноосновні, такі як натрію дигідрофосфат і калію дигідрофосфат; фосфати двохосновні, такі як динатрію гідрофосфат і дикалію гідрофосфат; цтрати, такі як натрію цитрат (безводний чи дегідратований); бікарбонати, такі як натрію бікарбонат і калію бікарбонат. В одному варіанті використовується єдина буферна речовина, наприклад двохосновна буферна речовина. В іншому варіанті використовується комбінація буферних речовин, наприклад комбінація трьохосновної буферної речовини і одноосновної буферної речовини. В одному варіанті здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище засобу за цим винаходом буде мати буферне середовище, тобто середовище зі стабілізованим рН, для трансмукозального введення лікувальної речовини. Таке буферне середовище засобу забезпечує оптимальне введення лікувальної речовини суб'єкту. Наприклад, буферне середовище, коли воно використовується, може забезпечити бажане рН на слизовій оболонці незалежно від стану слизової оболонки перед введенням. Відповідно, в різних варіантах здійснення засоби за цим винаходом включають мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, що має буферне середовище, яке зменшує чи усуває коливання рН в місці введення, викликані, наприклад, ліками, їжею та/або напоями, вжитими суб'єктом перед або під час введення. Таким чином, коливання рН, які трапляються в місці введення у суб'єкта від одного введення до наступного, можуть мати мінімальний вплив або зовсім не мати впливу на всмоктування лікувальної речовини. Більш того, коливання рН в місці введення між різними пацієнтами будуть мати мінімальний вплив або зовсім не мати впливу на всмоктування лікувальної речовини. Отже, буферне середовище забезпечує знижену варіабельність між суб'єктами і для одного і того ж суб'єкта при трансмукозальному введенні лікувальної речовини. В іншому варіанті даний винахід спрямований на методи для посилення 23 засвоєння лікувальної речовини, які включають введення суб'єкту засобу, що містить лікувальну речовину, розподілену в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке має буферне середовище для трансмукозального введення. В ще іншому варіанті даний винахід спрямований на методи для доставки терапевтично ефективної кількості лікувальної речовини в організм суб'єкта, які включають введення суб'єкту засобу, що містить лікувальну речовину, розподілену в мукоадгезивному полімерному дифузійному середовищі, яке має буферне середовище для трансмукозального введення. Засоби за цим винаходом можуть включати будь-яку комбінацію чи субкомбінацію інгредієнтів, шарів та/або складів, наприклад, засобів, описаних в патенті США № 6,159,498, патенті США № 5,800,832, патенті США № 6,585,997, патенті США № 6,200,604, патенті США № 6,759,059 та/або публікації РСТ № WO 05/06321. Весь зміст цих патентів і публікацій вважається включеним в опис даної заявки у всій їх повноті. В певних варіантах здійснення властивості полімерного дифузійного середовища залежать від іонної природи тих полімерів, які використані в цьому середовищі. В одному варіанті мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище є таким, що розкладається у воді і може бути виготовленим з біоадгезивного полімеру (полімерів), а факультативно - з такого полімеру (полімерів), що розкладається у воді, який спочатку утворює плівку. В одному варіанті полімерне дифузійне середовище містить щонайменше одну іонну полімерну систему, наприклад поліакрилову кислоту (факультативно перехресно зв'язану), натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та їх суміші. В певних варіантах здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище може включати щонайменше один фармакологічно прийнятний полімер, здатний до біоадгезії («біоадгезивний полімер») і факультативно може включати щонайменше один полімер, що розкладається у воді, який спочатку утворює плівку («плівкоутворюючий полімер»). Як варіант, мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище може бути утворене з одного полімеру, який виконує роль і біоадгезивного полімеру, і плівкоутворюючого полімеру. Додатково чи як варіант, мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, здатне розкладатись у воді, може включати інший полімер (полімери), що розкладається у воді, який спочатку утворює плівку, а також пластифікатор (пластифікатори), що розкладається у воді, такий як гліцерин та/або поліетилен гліколь (ПЕГ). В певних варіантах здійснення біоадгезивний полімер мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, здатного розкладатись у воді, може включати будь-який заміщений целюлозний полімер, що розкладається у воді, або заміщений олефіновий полімер, в якому заміщення можуть мати іонні чи водневі зв'язки, такі як група карбонових кислот, група гідроксильних алкілів, група амінів і група амідів. Для целюлозних полімерів, які містять гідроксильні групи, кращою для забезпечення біоадгезивних властивостей буде комбі 96455 24 нація алкільної і гідроксиалкільної груп, а співвідношення між цими групами буде впливати на здатність набухати і диспергувати у воді. Приклади включають поліакрилову кислоту (РАА), яка факультативно може бути частково перехресно зв'язаною, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози (NaCMC), гідроксипропилметилцелюлозу (НРМС) з помірним і високим ступенем заміщення, полівінілпирролідон (PVP), який факультативно може бути частково перехресно зв'язаним, гідроксиетилцелюлозу (НЕМС) з помірним і високим ступенем заміщення або їх комбінації. В одному варіанті НЕМС може використовуватись як біоадгезивний полімер і полімер, який спочатку утворює плівку, як було описано раніше для мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, отриманого з єдиного полімеру. Такі біоадгезивні полімери мають перевагу, оскільки вони володіють хорошими і миттєвими мукоадгезивними властивостями в сухому стані. Полімер (полімери) мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, який розпадається у воді і спочатку утворює плівку, може бути похідним гідроксиалкіл целюлози і гідроксиалкіл алкіл целюлози, причому краще, щоб співвідношення гідроксиалкільних груп до алкільних груп було таким, яке ефективно сприяє водневим зв'язкам. Такі полімери, які розпадаються у воді і спочатку утворюють плівку, можуть включати гідроксиетилцелюлозу (НЕС), гідроксипропилцелюлозу (НРС), гідроксипропилметилцелюлозу (ГПМС) або їх комбінацію. Краще, щоб ступінь заміщення цих целюлозних полімерів був у межах від низького до злегка вище помірного. Можуть використовуватись також подібні полімери, що утворюють плівку і здатні розкладатись у воді. Такі полімери, що утворюють плівку і здатні розкладатись у воді факультативно можуть бути перехресно зв'язаними та/або пластифікованими з метою оптимізації кінетики їх розчинення. В певних варіантах здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, наприклад мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, що здатне біологічно розкладатись, загалом складається з полімерів, що розкладаються у воді, які включають, не обмежуючись ними, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропилцелюлозу, гідроксипропилметилцелюлозу, гідроксипропилетилцелюлозу, поліакрилову кислоту (РАА), яка може бути частково перехресно зв'язаною, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози (NaCMC) і полівінілпірролідон (PVP) або їх комбінації. Інші мукоадгезивні полімери, що розкладаються у воді, також можуть знайти застосування в даному винаході. Термін «поліакрилова кислота» включає як форми, що не ε перехресно зв'язаними, так і частково перехресно зв'язані форми, наприклад полікарбофіл. В певних варіантах здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище являє собою мукоадгезивний шар, наприклад мукоадгезивний шар, здатний біологічно розкладатись. В певних варіантах засоби за цим винаходом включають мукоадгезивний шар, здатний біологічно розбкладатись, який являє собою мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище. 25 В певних варіантах здійснення даного винаходу властивості полімерного дифузійного середовища залежать від бар'єрного середовища. Таке бар'єрне середовище розміщується таким чином, щоб потік лікувальної речовини був суттєво однонаправленим. Наприклад, в показовому шаруватому засобі за цим винаходом, який має шар, що містить лікувальну речовину, розподілену в полімерному дифузійному середовищі, і прикінцевий бар'єрний шар (дивись, наприклад, Фіг. 4), після накладання на слизову оболонку якась частина лікувальної речовини може рухатись до границі і навіть через границю, не обмежену слизовою оболонкою чи бар'єрним шаром. В іншому показовому шаруватому засобі за цим винаходом бар'єрний шар не повністю охоплює ту частину мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, яка не буде в безпосередньому контакті з слизовою оболонкою після накладання засобу (дивись, наприклад, Фіг. 4С). Однак більша частина лікувальної речовини в обох цих випадках рухається в напрямку слизової оболонки. В іншому показовому шаруватому засобі за цим винаходом, що має бар'єрний шар, який охоплює і ту частину мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, яка не буде в безпосередньому контакті з слизовою оболонкою після накладання засобу (дивись, наприклад, Фіг. 4А), по суті вся лікувальна речовина рухається в напрямку слизової оболонки. Бар'єрне середовище може бути, наприклад, захисним шаром. Захисний шар може бути включений як додатковий шар, розміщений суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. Ці шари можуть бути суміжними або, наприклад, бар'єрний шар може охоплювати ту частину мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища, яка не буде в безпосередньому контакті з слизовою оболонкою після накладання засобу. В одному варіанті засіб включає захисний шар, розміщений суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. Засіб за цим винаходом може також включати третій шар або покриття. Захисний шар може також включатись в засоби за цим винаходом як шар, розміщений суміжно з шаром, який, в свою чергу, межує з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем (тобто, тришаровий засіб). В одному варіанті засіб додатково включає щонайменше ще один шар, який сприяє однонаправленій доставці лікувальної речовини до слизової оболонки. В одному варіанті засіб за цим винаходом додатково містить щонайменше ще один шар, розміщений суміжно з мукоадгезивним полімерним дифузійним середовищем. Такий шар може містити додаткову лікувальну речовину або інші лікувальні речовини та/або може бути призначеним для того, щоб ще більш суттєво зменшити кількість лікувальної речовини (початково закладеної в мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище), яка змивається зі слиною. Спеціалізовані полімери і не полімерні матеріали також можуть бути факультативно використані для змащення, додаткового захисту від розчинення, регулювання швидкості доставки лікувальної 96455 26 речовини та забезпечення інших бажаних властивостей засобів за цим винаходом. Такі матеріали третього шару чи покриття можуть також включати компонент, який здатний регулювати кінетику розкладання засобу. Захисний шар є неадгезивним шаром, здатним розкладатись у воді, який може включати щонайменше один плівкоутворюючий полімер, здатний розкладатись у воді. В певних варіантах здійснення такий захисний шар буде щонайменше частково або суттєво розкладатись чи розчинятись раніше, ніж наступить суттєва ерозія мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища. Бар'єрне середовище та/або захисний шар можуть використовуватись в різних варіантах з метою сприяння однонаправленій доставці лікувальної речовини (наприклад, фентанілу) до слизової оболонки та/або захисту мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища від суттєвої ерозії до моменту доставки основної частини лікувальної речовини до слизової оболонки. В певних варіантах здійснення розчинення чи ерозія неадгезивного захисного шару, здатного розкладатись у воді, головним чином контролює час перебування засобу за цим винаходом (наприклад, в роті) після його накладання на слизову оболонку. В певних варіантах здійснення розчинення чи ерозія бар'єрного середовища та/або захисного шару головним чином контролює спрямованість руху лікувальної речовини з засобу за цим винаходом після його накладання на слизову оболонку. Бар'єрне середовище та/або захисний шар (наприклад, неадгезивний захисний шар, здатний розкладатись у воді) може додатково включати щонайменше один плівкоутворюючий полімер, здатний розкладатись у воді. Такий полімер чи полімери може включати поліефіри і поліспирти, а також целюлозні полімери з водневими зв'язками, що мають заміщення гідроксиалкільною групою або заміщення гідроксиалкільною групою і алкільною групою переважно з середнім чи високим співвідношенням гідроксиалкільних груп до алкільних. Приклади включають, не обмежуючись ними, гідроксиетилцелюлозу (НЕС), гідроксипропилцелюлозу (НРС), гідроксипропилметилцелюлозу (НРМС), гідроксиетилметилцелюлозу (НЕМС), полівініловий спирт (PVA), поліетилен гліколь (PEG), поліетилен оксид (РЕО), сополімер етилен оксид-пропілен оксид та їх комбінації. Компонент неадгезивний захисний шар, здатний розкладатись у воді, факультативно може бути перехресно зв'язаним. В одному варіанті неадгезивний захисний шар, здатний розкладатись у воді, включає гідроксиетилцелюлозу і гідроксипропилцелюлозу. Неадгезивний захисний шар, здатний розкладатись у воді, може функціонувати як ковзка поверхня, щоб уникнути приклеювання до слизової оболонки. В певних варіантах здійснення бар'єрне середовище та/або захисний шар, наприклад неадгезивний захисний шар, здатний біологічно розкладатись, загалом виготовляються з фармацевтично прийнятних, плівкоутворюючих полімерів, здатних розкладатись у воді, які включають, не обмежуючись ними, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропи 27 лцелюлозу, гідроксипропилметилцелюлозу, гідроксиетилметилцелюлозу, полівініловий спирт, поліетилен гліколь, поліетилен оксид, сополімер етилен оксид-пропілен оксид та їх комбінації. Захисний шар може містити інші плівкоутворюючі полімери, здатні розкладатись у воді. Засоби за цим винаходом можуть включати інгредієнти, які використовуються, щонайменше частково, з метою забезпечити бажаний час їх перебування, наприклад в ротовій порожнині. В певних варіантах здійснення це є результатом вибору відповідного складу захисного шару, за умови більш повільної швидкості його ерозії. Отже, неадгезивний захисний шар модифікується далі, щоб забезпечувати контрольовану здатність до ерозії, що може досягатись шляхом покриття захисного шару плівкою з більш гідрофобного полімеру, вибраного з групи схвалених FDA (Управління з контролю за продуктами і ліками США) полімерів Eudragit, етилцелюлози, ацетату фталату целюлози і фталату гідроксипропилметилцелюлози, які мають дозвіл на використання в інших фармацевтичних лікарських формах. Інші гідрофобні полімери також можуть використовуватись, окремо чи в комбінації з іншими гідрофобними чи гідрофільними полімерами за тієї умови, що шар, отриманий з цих полімерів чи комбінації полімерів, розкладається у вологому середовищі. Характеристики розчинення можуть регулюватись для модифікації часу перебування і профілю вивільнення лікувальної речовини, коли вона входить до складу захисного шару. В певних варіантах здійснення будь-який з шарів в засобах за цим винаходом може містити також пластифікатор, такий як пропілен гліколь, поліетилен гліколь чи гліцерин, в невеликій кількості, від 0 до 15% за вагою, з метою поліпшення «гнучкості» цього шару в роті і регуляції швидкості ерозії засобу. До того ж, можуть додаватись також зволожувачі, такі як гуалуронова кислота, гліколева кислота і інші альфа карбонові кислоти, для покращання «м'якості» і «відчуття» засобу. Насамкінець, можуть додаватись барвники і глушителі, щоб легше розрізняти кінцевий неадгезивний захисний шар від мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища. Деякі глушителі включають двоокис титану, окис цинку, силікат цирконію і т.п. Можуть використовуватись комбінації різних полімерів чи подібних полімерів з визначеними характеристиками щодо молекулярної ваги з метою досягнення кращої здатності утворювати плівку, кращих механічних властивостей і бажаної кінетики розчинення. Наприклад, можуть використовуватись поліактид, полігліколід, сополімер лактид-гліколід, полі-е-капролактон, поліортоефіри, полі ангідриди, етилцелюлоза, вініл ацетат, целюлоза, ацетат, поліізобутилен чи їх комбінації. Засіб за цим винаходом може також факультативно включати фармацевтично прийнятну речовину для модифікації швидкості розчинення, фармацевтично прийнятну речовину для покращання дезінтеграції (наприклад, поліетилен гліколь, декстран, полікарбофіл, карбоксиметилцелюлозу або полоксамери), фармацевтично прийнятний пластифікатор, фармацевтично при 96455 28 йнятний барвник (наприклад, FD&C Blue #1), фармацевтично прийнятний глушитель (наприклад, двоокис титану), фармацевтично прийнятний антиоксидант (наприклад, токоферолу ацетат), фармацевтично прийнятний підсилювач системоутворення (наприклад, полівініловий спирт або полівініл пірролідон), фармацевтично прийнятний консервант, смакові і ароматизуючи добавки (наприклад, сахарин і м'ята перцева), нейтралізуючі сполуки (наприклад, гідроокис натрію), буфери (наприклад, одноосновний чи трьохосновний натрію фосфат) або їх комбінації. Краще, щоб кожний з цих компонентів був присутнім в кількості, що не перевищує приблизно 1% від кінцевої ваги засобу за цим винаходом, але ця кількість може варіювати в залежності від інших компонентів у складі засобу. Засіб за цим винаходом може факультативно включати один чи більше пластифікаторів для пом'якшення, збільшення в'язкості, покращання властивостей, потрібних для формування та/або іншої модифікації властивостей засобу. Пластифікатори для використання в даному винаході можуть включати такі з них, які мають відносно низьку летючість, наприклад гліцерин, пропилен гліколь, сорбіт, етилен гліколь, диетилен гліколь, триетилен гліколь, пропилен гліколь, поліпропилен гліколь, дипропилен гліколь, бутилен гліколь, дигліцерин, поліетилен гліколь (такий як ПЕГ з низькою молекулярною вагою), олеїловий спирт, цетиловий спирт, цетостеариловий спирт та інші спирти фармацевтичного класу і діоли, що мають температуру кипіння понад 100°С в умовах стандартного атмосферного тиску. Додаткові пластифікатори включають, наприклад, полісорбат 80, триетилцитрат, ацетил триетилцитрат і трибутилцитрат. Додаткові прийнятні пластифікатори включають, наприклад, диетил фталат, бутил фталіл, бутил гліколат, гліцерин, триацетин і трибутирін. Додаткові прийнятні пластифікатори також включають, наприклад, вуглеводні фармацевтичного класу, такі як мінеральна олія (наприклад, легка мінеральна олія) і вазелін. Ще інші прийнятні пластифікатори включають, наприклад, тригліцериди, такі як тригліцерид з середньою довжиною ланцюга, соєва олія, соняшникова олія, арахісова олія та інші тригліцериди фармацевтичного класу, пегільовані тригліцериди, такі як Labrifil, Labrasol і бджолиний віск PEG-4, ланолін, поліетилен оксид (РЕО) та інші поліетилен гліколі, гідрофобні складні ефіри, такі як етил олеат, ізопропил мірістат, ізопропил пальмітат, цетиловий ефір, віск, гліцерил монолаурат і гліцерил моностеарат. Факультативно можуть використовуватись один чи більше додаткових засобів для збільшення швидкості дезінтеграції і скорочення часу перебування засобу за цим винаходом. Допоміжні засоби для дезінтеграції, які можуть використовуватись в даному винаході, включають, наприклад, гідрофільні сполуки, такі як вода, метиловий спирт, етиловий спирт або спирти з низьким вмістом алкілу, такі як ізопропиловий спирт, ацетон, метил етил ацетон, окремо чи в комбінації. Специфічними допоміжними засобами для дезін 29 теграції ε такі, які мають меншу летючість, такі як гліцерин, пропилен гліколь і поліетилен гліколь. Факультативно можуть використовуватись один чи більше засобів для модифікації швидкості розчинення з метою знизити швидкість дезінтеграції і подовжити час перебування засобу за цим винаходом. Засоби для модифікації швидкості розчинення, які можуть використовуватись в даному винаході, включають, наприклад, гідрофобні сполуки, такі як гептан, дихлоретан, поліалкілові ефіри ди- та три карбонових кислот, таких як бурштинова кислота і лимонна кислота, етерифіковані спиртами від С6 до С20, ароматичні ефіри, такі як бензил бензоат, триацетин, пропилен карбонат та інші гідрофобні сполуки, що мають схожі властивості. Такі сполуки можуть використовуватись в засобі за цим винаходом окремо чи в комбінації. Засоби за цим винаходом можуть мати різну форму. Наприклад, такий засіб може бути диском чи плівкою. В одному варіанті здійснення засіб за цим винаходом являє собою мукоадгезивний диск. В одному варіанті здійснення методів і засобів за цим винаходом засіб є шаруватим і гнучким. Товщина засобу за цим винаходом, коли він має форму твердої плівки чи диску, може варіювати в залежності від товщини кожного з шарів. Типово, товщина засобу з двох шарів становить від приблизно 0,01 мм до приблизно 1 мм, а більш точно від приблизно 0,05 мм до приблизно 0,5 мм. Товщина кожного шару може становити від приблизно 10% до приблизно 90%, а точніше від приблизно 30% до приблизно 60% від загальної товщини засобу. Отже, доцільна товщина кожного шару може коливатись від приблизно 0,05 мм до приблизно 1,0 мм, а більш точно - від приблизно 0,01 мм до приблизно 0,5 мм. В одному варіанті здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище засобу за цим винаходом має товщину від приблизно 0,03 мм до приблизно 0,07 мм. В одному варіанті здійснення мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище засобу за цим винаходом має товщину від приблизно 0,04 мм до приблизно 0,06 мм. В ще іншому варіанті мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище засобу за цим винаходом має товщину приблизно 0,05 мм. Товщина мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища має бути достатньою, щоб її можна було легко виготовляти, однак воно має бути достатньо тонким, щоб забезпечувалась максимальна проникність лікувальної речовини через її шар і максимальне всмоктування лікувальної речовини слизовою оболонкою. В одному варіанті здійснення захисний шар засобу за цим винаходом має товщину від приблизно 0,050 мм до приблизно 0,350 мм. В одному варіанті здійснення захисний шар засобу за цим винаходом має товщину від приблизно 0,100 мм до приблизно 0,300 мм. В ще іншому варіанті захисний шар засобу за цим винаходом має товщину приблизно 0,200 мм. Товщина захисного шару має бути достатньою, щоб забезпечувалась суттєво одно направлена доставка лікувальної речовини (в напрямку слизової оболонки), однак він має бути достатньо тонким, щоб розчинятись настільки, щоб суб'єкт не міг видалити його вручну. 96455 30 В цих варіантах відносно мінімальне відчуття засобу в роті і незначній дискомфорт забезпечуються завдяки малій товщині і гнучкості засобу за цим винаходом порівняно з відомими засобами у вигляді таблетки чи льодяника. Це дає особливу перевагу для пацієнтів з запаленням слизової оболонки, а також для тих, хто з інших причин не має змоги зручно користуватись відомими засобами. Засоби за цим винаходом є достатньо невеликими і гнучкими, так що вони легко приклеюються до незапаленої ділянки слизової оболонки і залишаються ефективними, тобто немає потреби в протиранні слизової оболонки засобом за цим винаходом. В різних варіантах здійснення засоби за цим винаходом можуть бути будь-якої форми, такої як листок чи диск, мати круглий чи квадратний профіль чи перетин і т.п. за тієї умови, що ця форма дозволяє доставляти лікувальну речовину в організм суб'єкта. В певних варіантах здійснення засоби за цим винаходом можуть мати борозенки, перфорації чи якісь інші мітки для позначення певних доз. Наприклад, засіб може мати вигляд квадратного листочка, розділеного на чотири частини, кожна з яких містить 200-мкг дозу. Відповідно, суб'єкт може використати весь засіб, щоб отримати 800-мкг дозу, або тільки якусь його частину, щоб отримати 200-мкг, 400-мкг чи 600-мкг дозу. Засоби за цим винаходом можуть бути адаптовані для використання на будь-якій слизовій оболонці. В певних варіантах здійснення методів і засобів за цим винаходом засоби є адаптованими для букального введення та/або сублінгвального введення. Ще однією перевагою засобів за цим винаходом є легкість, з якою вони вводяться. В разі відомих засобів користувач мусить утримувати засіб на місці чи терти ним по слизовій оболонці впродовж всього періоду введення лікувальної речовини, що може зайняти від 20 до 30 хвилин і більше. Засоби за цим винаходом приклеюються до слизової оболонки менше ніж за 5 секунд і природним шляхом розкладаються впродовж 20-30 хвилин без потреби утримувати їх на місці. Не звертаючись до будь-якої конкретної теорії, можна також вважати, що засобами за цим винаходом користуватись значно легше, ніж відомими засобами того ж призначення. При використанні відомих засобів виявляється, що вони часто піддаються дуже мінливим умовам, наприклад через коливання розмірів ротової порожнини, старанність суб'єкта при введенні засобу і різну кількість слини, що виробляється в ротовій порожнині. Відповідно, в певних варіантах здійснення даний винахід забезпечує метод лікування болю у суб'єкта, вільний від змінних чинників. Термін «вільний від змінних чинників», як він тут використовується, стосується того факту, що засоби за цим винаходом забезпечують суттєво однаковий фармакокінетичний профіль у всіх суб'єктів, незалежно від розмірів ротової порожнини і продукції слини. Не звертаючись до будь-якої конкретної теорії, можна також вважати, що наявність захисного шару також надає стійкості засобам за цим винаходом. Відповідно, в певних варіантах здійснення 31 засоби за цим винаходом витримують вживання їжі чи напоїв. Тобто, вживання їжі чи напоїв під час використання засобів за цим винаходом суттєво не впливає на їх ефективність. В певних варіантах вживання їжі та/або гарячих напоїв не впливає на характеристики засобів за цим винаходом, наприклад пікову концентрацію фентанілу та/або загальну дію даного препарату. В різних варіантах здійснення засоби за цим винаходом можуть мати будь-яку комбінацію шарів, інгредієнтів чи складу, описану тут, включаючи, але не обмежуючись ними, ті, що були описані раніше. Приклади Приклад 1: Виготовлення засобів згідно з даним винаходом Трансмукозальним засобам надали форму диску, а радше прямокутника з заокругленими кутами, рожевого з одного боку і білого з іншого. Лікувальна речовина знаходиться в рожевому шарі, що являє собою мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, і саме цим боком засіб контактує з букальною слизовою оболонкою (зсередини щоки). Лікувальна речовина поступає в слизову оболонку по мірі того, як диск розкладається в роті. Білий бік - це неадгезивний захисний шар, який забезпечує контрольовану ерозію диску і мінімізує оральне засвоєння лікувальної речовини при ковтанні слини, завдяки чому мінімізується чи усувається метаболізм першого проходження. Мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище і захисний шар з'єднуються докупи і залишаються в такому стані під час і після накладання засобу на слизову оболонку. Для отримання захисного шару в посудину для змішування з водою (біля 77% від загального складу за вагою) послідовно додають натрію бензоат (біля 0,1% від загального складу за вагою), метилпарабен (біля 0,1% від загального складу за вагою) і пропилпарабен (біля 0,03% від загального складу за вагою), лимонну кислоту (біля 0,1% від загального складу за вагою), вітамін Ε ацетат (біля 0,01% від загального складу за вагою) і натрієву сіль сахарину (біля 0,1% від загального складу за вагою). Потім додають суміш полімерів гідроксипропилцелюлози (Klucel EF, біля 14% від загального складу за вагою) і гідроксиетилцелюлози (Natrosol 250L, біля 7% від загального складу за вагою) і змішують при температурі 49-54°С до отримання однорідної дисперсії. Після охолодження до кімнатної температури в посудину при перемішуванні додають двоокис титану (біля 0,6% від загального складу за вагою) і олію м'яти перцевої (біля 0,2% від загального складу за вагою). Отриману суміш зберігають в герметичній посудині до використання в операції нанесення покриття. Для отримання мукоадгезивного полімерного дифузійного середовища в посудину для змішування з водою (біля 89% від загального складу за вагою) послідовно додають пропилен гліколь (біля 0,5% від загального складу за вагою), натрію бензоат (біля 0,06% від загального складу за вагою), метилпарабен (біля 0,1% від загального складу за вагою) і пропилпарабен (біля 0,03% від загального складу за вагою), лимонну кислоту (біля 0,06% від 96455 32 загального складу за вагою), вітамін Ε ацетат (біля 0,01% від загального складу за вагою), червоний оксид заліза (біля 0,01% від загального складу за вагою) і одноосновний натрію фосфат (біля 0,04% від загального складу за вагою). Після розчинення вказаних компонентів додають 800 мкг фентанілу цитрату (біля 0,9% від загального складу за вагою) і нагрівають посудину до 49-54°С. Після розчинення в посудину додають суміш полімерів [гідроксипропилцелюлоза (Klucel EF, біля 0,6% від загального складу за вагою), гідроксиетилцелюлоза (Natrosol 250L, біля 1,9% від загального складу за вагою), полікарбофіл (Noveon AA1, біля 0,6% від загального складу за вагою) і карбоксиметилцелюлоза (Aqualon 7LF, біля 5,124% від загального складу за вагою)] і змішують до отримання однорідної дисперсії. Після цього припиняють нагрівати посудину для змішування. Насамкінець, до суміші додають трьохосновний натрію фосфат і гідроокис натрію, щоб отримати бажане значення рН. Наприклад, до суміші можна додати біля 0,6% від загального складу за вагою гідроокису натрію і біля 0,4% від загального складу за вагою трьохосновного натрію фосфату. Були отримані партії, що мають рН біля 6; 7,25 і 8,5. Отриману суміш перемішували під вакуумом впродовж кількох годин. Кожну готову суміш зберігали в герметичній посудині до використання в операції нанесення покриття. Окремі шари засобу за цим винаходом відливались послідовно на установці типу St. Gobain для виготовлення поліефірної плівки. Спершу методом «ніж на лезі» було відлито захисний шар. Потім захисний шар термостабілізували в печі при 65-95°С і сушили. Після двох повторень нанесення покриття і сушки було отримано захисний шар 0,2 мм (203-213 мікрометрів) завтовшки. Згодом на цей захисний шар було відлито мукоадгезивне полімерне дифузійне середовище, яке теж термостабілізували у печі при 65-95°С і висушили. Засоби були висічені методом насічки і видалені з ливарної поверхні. Приклад 2: Дослідження засвоєння фентанілу цитрату людиною при використанні засобів доставки за цим винаходом і засобів доставки промислового виробництва Вплив рН системи на засвоєння фентанілу цитрату з трьох показових засобів доставки за цим винаходом оцінювався і порівнювався з таким для відомого засобу того ж призначення Actiq Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (Cephalon, Inc., Salt Lake City, UT), далі «OTFC». Рандомізоване, відкрите, перехресне дослідження, яке передбачало одноразове введення препарату в чотири періоди, було проведене за участі 12 здорових добровольців. Комітет з питань етики схвалив це дослідження, а всі досліджувані дали поінформовану згоду на участь в ньому. Біоаналітичну роботу виконала фірма CEDRA Clinical Research, LLC (Austin, TX) за допомогою валідованого методу рідинна хроматографія/мас-спектрометрія/мас-спектрометрія (LC/MS/MS). Дванадцять (9 чоловіків, 3 жінки) здорових добровольців у віці від 21 до 44 років були залучені до участі в цьому дослідженні. Вони не мали будь 33 96455 яких суттєвих клінічних відхилень, судячи з медичної карти і фізичного обстеження, електрокардіограми і результатів скринінгових лабораторій. Маса тіла досліджуваних становила від 50 до 100 кг і була в межах 15% від ідеальної для них маси тіла згідно таблиць страхової компанії Metropolitan Life Insurance Co. Досліджуваних інструктували не вживати алкоголю, кофеїну, ксантину або продуктів/напоїв, які містять сік грейпфрута, впродовж 48 годин до введення їм першої дози досліджуваного препарату і на протязі всього періоду дослідження. Досліджуваних також інструктували не вживати тютюн чи продукти, що містять нікотин, впродовж щонайменше 30 днів до введення їм першої дози досліджуваного препарату. Жоден з досліджуваних не брав участі в будь-якому фармакологічному дослідженні впродовж щонайменше 30 днів до початку даного дослідження; не мав будь-якого серйозного захворювання ні під час дослідження, ні в минулому (включаючи глаукому і розлади, що супроводжуються припадками); не мав позитивного результату скринінгу на вживання наркотиків; не приймав одночасно будь-яких медикаментів, крім оральних контрацептивів чи ацетамінофену впродовж щонайменше 72 годин до введення їм першої дози досліджуваного препарату; не мав у минулому алергічної реакції чи непереносимості наркотиків. Передклімактеричні жінки, які не користувались контрацепцією або мали позитивний тест сечі на бета HCG (хоріонічний гонадотропін людини), виключались з дослідження. В Таблиці 2 наведені демографічні характеристики досліджуваних, включених в це дослідження. Таблиця 2 Демографічні характеристики досліджуваних (N=12) Вік, роки Середній (стандартне відхилення) Медіана Діапазон Стать, n (%) Жінки Чоловіки Раса, n (%) Чорношкірі Кавказці Латиноамериканці Зріст (см) Середній (стандартне відхилення) Медіана Діапазон Маса тіла (кг) Середній (стандартне відхилення) Медіана Діапазон 32 (7) 31 21-44 3 (25) 9 (75) 3 (25) 4 (33) 5 (42) 171,6 (9,3) 172,0 155,0-183,5 70,5 (9,0) 70,7 52,0-86,5 Це дослідження передбачало скринінгове відвідування і 9-денний період перебування в стаціонарі, під час якого кожний досліджуваний отримував одноразові букальні трансмукозальні дози з використанням щораз іншого засобу доставки з 34 48-годинними інтервалами між дозами. Чотирма тестованими засобами доставки, кожний з яких містив 800 мкг фентанілу цитрату, були вже згадуваний OTFC і три засоби за цим винаходом, виготовлені так, як це описано в Прикладі 1, з рН біля 6 («засіб з рН 6»), з рН біля 7,25 («засіб з рН 7,25») і з рН біля 8,5 («засіб з рН 8,5»). Відповідність досліджуваних критеріям включення в дане дослідження визначалась під час скринінгового відвідування за 21 день до їх розміщення в умовах стаціонару. Досліджувані поступали в стаціонар о 18:00 напередодні дня введення препарату (день 0). Тут виконувались фізичне обстеження, клінічні лабораторні тести, електрокардіографічне дослідження і скринінг на зловживання наркотиками. Після голодування впродовж ночі тривалістю не менше 8 годин досліджувані о 6:00 отримували оральну дозу налтрексону. Стандартний легкий сніданок подавали приблизно за годину до введення досліджуваного препарату. Встановлювали венозний катетер у велику вену передпліччя або кисті для взяття зразків крові, пульсовий оксіметр і манжету для неінвазивного вимірювання тиску крові. Досліджувані приймали положення напівлежачи, яке вони зберігали впродовж 8 годин після кожної дози. Досліджувані отримували першу дозу препарату о 8:00 годині в день 1, а наступні дози - о тій самій годині в дні 3, 5 і 7. Зразки крові (7 мл) брали в етилендіамінтетраоцтову кислоту (EDTA) для вимірювання концентрації фентанілу в плазмі безпосередньо перед введенням дози 1, а також через 5; 7,5; 10; 15; 20; 25; 30; 45 і 60 хвилин і через 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24 і 48 годин після кожної дози. 48-годинний зразок отримували безпосередньо перед введенням наступної дози. Всього за період дослідження брали 511 мл крові для фармакокінетичного аналізу. Зразки крові центрифугували, відділяли плазмову частину і заморожували при температурі -20°С чи більш низькій. Пальцеву пульсову оксіметрію проводили безперервно впродовж 8 годин після кожної дози, а потім погодинно протягом додаткових 4 годин. Якщо насичення оксигемоглобіном у досліджуваного стійко знижувалось до менше ніж 90%, його просили кілька разів глибоко вдихнути і спостерігали за ознаками зниженого насичення оксигемоглобіном. В разі, коли ступінь насичення оксигемоглобіном негайно підвищувався до 90% або вище, ніякі подальші заходи не застосовувались. В разі, коли ступінь насичення оксигемоглобіном залишався нижчим за 90% довше 1 хвилини, досліджуваному вводили кисень через назальну канюлю. Частота серцевих скорочень, частота дихання і тиск крові визначались безпосередньо перед введенням дози і кожні 15 хвилин впродовж 120 хвилин після дози, а далі - через 4, 6, 8 і 12 годин. Впродовж всього дослідження досліджуваних інструктували повідомляти персонал про будь-які несприятливі явища. Кожний досліджуваний отримав по одній букальній дозі з кожного з чотирьох засобів доставки в рамках відкритої, рандомізованої, перехресної постановки дослідження. Величина рН кожного з трьох засобів за цим винаходом, визначена в про 35 96455 цесі виготовлення згідно з Прикладом 1, становила відповідно 5,95 для засобу з рН 6,0; 7,44 для засобу з рН 7,25 і 8,46 для засобу з рН 8,5. Після прополіскування рота водою, засіб доставки за цим винаходом накладався на оральну слизову оболонку приблизно на рівні нижніх зубів. Засіб утримували на місці протягом 5 секунд, доки він зволожувався слиною і приклеювався до слизової оболонки. Після накладання засобу досліджуваних інструктували уникати його тертя язиком, оскільки це могло б прискорити розчинення засобу. За допомогою засобу OTFC дозі вводились згідно з інструкціями на вкладиші в упаковці. Після прополіскування рота водою, засіб доставки OTFC встановлювали в роті між щокою і нижніми яснами. Час від часу засіб OTFC переміщували з одного боку рота до іншого. Досліджуваних інструктували ссати, але не жувати, засіб OTFC впродовж 15хвилинного періоду. Щоб заблокувати респіраторні депресивні ефекти фентанілу, кожному досліджуваному вводили оральну 50-мг дозу налтрексону приблизно за 12,5 годин до введення кожної дози і через 12 годин після нього. Було показано, що налтрексон не впливає на фармакокінетику фентанілу у пацієнтів, які раніше не приймали опіоїдів (Lor Μ, et al., din Pharmacol Ther; 77: P76 (2005)). В кінці дослідження зразки плазми в EDTA аналізувались на концентрацію фентанілу за допомогою валідованого методу рідинної хроматографії з тандемом мас-спектрометрії (LC/MS/MS). Зразки аналізувались на спектрофотометрі SCIEX АРІ 3000 з використанням пентадейтерованого фентанілу в якості внутрішнього стандарту. Цей метод було валідовано для діапазону від 0,0250 до 5,00 нг/мл на основі аналізу 0,500 мл плазми людини в EDTA. Кількісну оцінку було виконано за допомогою зваженого (1/Х2) лінійного регресивно 36 го аналізу методом найменших квадратів, генерованих з калібрувальних стандартів. Фармакокінетичні дані аналізувались некомпартментними методами у WinNonlin (Pharsight Corporation). В фармакокінетичному аналізі концентрації, нижчі за межу кількісного визначення (