Поліморф в n-(2-амінофеніл)-4-[n-(піридин-3-іл)-метоксикарбоніламінометил]-бензаміду (ms-275)

Реферат: Описаний кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275) формули І O O N H NH H N 2 N O , (I) так само, як і спосіб одержання згаданої сполуки, і його застосування як лікарського засобу для лікування вибраних захворювань. UA 98884 C2 (12) UA 98884 C2 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до кристалічного поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275), способу одержання, і застосуванню згаданої сполуки як лікарський засіб для лікування вибраних захворювань. У EP 0 847 992 A1 (який є сопатентом US 6,794,392) описуються похідні бензаміду як лікарський засіб для лікування злоякісних пухлин, аутоіммунних захворювань, дерматологічних захворювань і паразитарних захворювань. Особливо, ці похідні високо ефективні як протипухлинні засоби, переважно для гематологічних злоякісних пухлин і солідних пухлин. Одержання N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду описане на сторінці 57, Приклад 48. Сполуки ні очищали хроматографією, ні очищали обробкою вугіллям. Завершальна стадія способу включає перекристалізацію з етанолу. Згадана сполука має температуру плавлення (Тпл.) 159-160 °С. -1 ІЧ-спектр показує наступні області: ІЧ(KBr) см : 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742. Дані показують форму поліморфу А. У EP 0 974 576 B1 описаний спосіб одержання моноацильованих похідних фенілендіаміду. Одержання N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду описано на сторінках 12-13, Приклад 6. Завершальна стадія способу включає очищення сполуки на силікагелі колонковою хроматографією. Згадана сполука має температуру плавлення (Тпл.) 159-160 °C. -1 ІЧ-спектр показує наступні області: ІЧ(KBr) см : 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742. Дані показують форму поліморфу А. У J. Med. Chem. 1999, 42, 3001-3003, описаний синтез нових похідних бензаміду і інгібірування гістондезацетилази (HDAC). Описаний спосіб одержання ІЧ-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду. Завершальна стадія способу включає очищення сполуки на силікагелі колонковою хроматографією (етилацетат). Згадана сполука має температуру плавлення (Тпл.) 159-160 °С. -1 ІЧ-спектр показує наступні області: ІЧ(KBr) см : 3295, 1648, 1541, 1508, 1457,1309, 1183, 742. Дані показують форму поліморфу А. У WO 01/12193 A1 описаний фармацевтичний склад, що містить, N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензамід. У WO 01/16106 описуються склад, що містить N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензамід із збільшеною розчинністю і поліпшеним пероральним всмоктуванням похідних бензаміду, і його фармацевтично прийнятні солі. У WO 2004/103369 описана фармацевтична композиція, яка включає інгібітори гістондезацетилази. Ця заявка торкається комбінованого застосування N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил] бензаміду разом з різними протираковими активними сполуками. Фактично ця заявка - пізніша заявка, яка заснована на вищезгаданому об'єкті і таким чином торкається форми поліморфу А. -1 Нарешті, JP 2001 31130 (11-317580) описує спосіб очищення похідних моноацилфенілендіаміну. У Посиланні Приклад 2, описаний спосіб одержання сирого N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил] бензаміду. Згадана сполука має температуру плавлення (Тпл.) 159-160 °С -1 ІЧ-спектр показує наступні області: ІЧ(KBr) см : 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742. Дані показують форму поліморфу А. Крім того, Демонстраційний приклад 1 описує очищення сирого N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду у водному кислому середовищі разом з вугіллям. Завершальна кристалізація здійснюється у водному середовищі при 40-50 °С. Наслідуючи опис такого прикладу, може бути відмічено з Порівняльних Прикладів 1-3, що сирий N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл) метоксикарбоніламінометил] бензамід не був очищений розчиненням при кип'ятінні із зворотним холодильником або в етанолі, метанолі, або в ацетонітрилі, з наступною перекристалізацією при 2°С. Як результат, ці перекристалізації не дають будь-якої чистої сполуки. До того ж описано "очищення" сирого N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил] бензаміду в етанолі при кип'ятінні із зворотним холодильником разом з вугіллям. Після фільтрування з вугілля сполуку перекристалізовують при 2°С. Ефект очищення цього способу дуже обмежений. Залишається 1,1% домішки в N-(2-амінофеніл)-4-[N 1 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил] бензаміді. Як результат, цей спосіб не дає будь-якої чистої сполуки. Жоден з документів рівня техніки не належить до поліморфу В N-(2-aмiнoфeнiл)-4-[N(пipидин-3-iл)мeтoкcикapбoнiлaмiнo-мeтил]бeнзaмiдy і фізико-хімічні особливості згаданої сполуки не відомі. З N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил] бензамідом були проведені деякі біологічні і клінічні дослідження. Наприклад, Kummar et al., Clin Cancer Res. 13 (18), 2007, стор. 5411-5417 описує пробу фази І N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл) метоксикарбоніламінометил] бензаміду в непіддатливих лікуванню солідних пухлинах. Сполуки застосовували перорально. Подальше дослідження в прогресуючих непіддатливих лікуванню солідних пухлинах або лімфомі опубліковане Ryan et al., J. Clin. Oncol., Том. 23, 17, 2005, стор. 3912-3922 і Gore et al., Clin Cancer Res., Том. 14, 2008, стор. 4517-4525. Подальша активність у дорослих з непіддатливою лікуванню і знову рецидивуючою гострою лейкемією опубліковані Gojo et al., Blood, Том. 109, 2007, стор. 2781-2790. В ході розвитку способу (розширення і зміни способу очищення) тепер було напрочуд знайдено, що відома форма N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду, яка описана у вищезгаданому рівні техніки, не є термодинамічно стабільним поліморфом згаданої сполуки, принаймні не у відповідному діапазоні температури нижче 60 °C, а є поліморфом А N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду. Це породжує проблеми не використання термодинамічно не стабільного поліморфу N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3 -іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду для розробки ліків із застосуванням поліморфу А. Це передбачає, наприклад, ризик, що форма поліморфу А N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил] бензаміду перетвориться частково або повністю в інші поліморфні форми N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил] бензаміду (наприклад, під час зберігання як лікарська речовина так само як і фармацевтичний продукт). Проте, стабільна форма твердого стану - передумова для того, щоб розвинути лікарський продукт, тому що перетворення твердої форми пов'язане із змінами у властивостях. До того ж, не було можливо створити надійний виробничий процес поліморф А у вигляді чистої поліморфної фази в ширшому масштабі. Додаткова проблема - надійне виготовлення поліморфу А з високою хімічною чистотою. Ці проблеми тепер вирішені при допомозі термодинамічно стабільнішого поліморфу N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду, поліморф В, як описано тут. Згідно винаходу поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метокси-карбоніламінометил] бензаміду формули І може бути одержаний способом, який включає наступні стадії способу: a) сирий N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метокси-карбоніламінометил]-бензамід суспендують у воді і в реакційну суміш додають розведену соляну кислоту, при постійній внутрішній температурі хімічного реактора нижче 5 °C, і b) до згаданої реакційної суміші додають активоване вугілля і реакційну суміш потім перемішують упродовж 1-20 годин при постійній температурі нижче 5 °С, і c) фільтрують, щоб видалити активоване вугілля з розчину і промивають водою, і d) підтримуючи внутрішню температуру реактора нижче 5 °С, доводять рН реакційної суміші до  8 розведеним розчином гідроксиду натрію, і e) одержуваний осаджений N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензамід промивають водою і етанолом, і сушать, і 2 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 f) осад суспендують в суміші етанолу і води і нагрівають до температури 40-90 °C упродовж 1-10 годин, і g) потім охолоджують суміш, одержуваний осад промивають водою і етанолом, щоб отримати чистий поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду, який далі сушать при температурі між 30-60 °С. Спосіб винаходу також є об'єктом поточного винаходу. Сирий N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензамід стадії а) може бути одержаний згідно із способом, описаним в прикладі 6 EP 0974 576 B1. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду винаходу, одержаний згідно поточного способу може мати хімічну чистоту щонайменше 94%, переважно щонайменше 96%, прийнятніше щонайменше 98%, ще прийнятніше щонайменше 99%, найприйнятніше щонайменше 99.5%. Повинно бути відмічено, що поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду винаходу не містить якої-небудь форми поліморфу А. Наприклад, вища чистота може бути досягнута повторенням стадії b) і стадії с) вищезгаданого способу, якщо після проведення стадії с), визначається недостатня чистота N(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду. Один варіант здійснення забезпечує поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензамід, що значною мірою не містить яких-небудь інших форм твердого стану (наприклад, інший поліморф). Інший варіант здійснення забезпечує поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду, що значною мірою не містить, поліморф А N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду. Як згадується тут, термін "практично вільний від" включає твердофазну композицію, що повністю не містить інші форми твердого стану N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду. Термін "значною мірою не містить" також включає твердофазні композиції поліморфу В, який містить менш ніж 10 %, менш ніж 5%, менш ніж 2%, менш ніж 1%, або менш ніж 0.5% інших форм твердого стану або інших поліморфів; де вміст іншої форми N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду визначається різними аналітичними способами, наприклад, рентгенівською порошковою дифрактометрією, спектроскопією KP з Фур'є-перетворенням, ІЧ-спектроскопією, диференціальною скануючою калориметрією, мікрокалориметрією і ЯМР твердої фази. На додаток до поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду, були знайдені третя безводна форма, поліморф C N-(2-амінофеніл)-4[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду і аморфна фаза. Поліморф C і аморфна фаза N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду, таким чином, також є об'єктом винаходу. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[Н-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду є безводною формою і має температуру плавлення (Тпл.) 156-158 °С (дивися, Приклад 2). Поліморф C N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду, відрізняється своєю температурою плавлення 152-155 °С. Аморфна фаза відрізняється температурою переходу в склоподібний стан між 30 °C і 50 °C. Залежно від інтенсивності нагріву аморфна фаза перекристалізовуєтся під час нагрівання в один з поліморфів. Окрім температур плавлення, поліморф А, поліморф В і поліморф C також розрізнятимуться позиціями віддзеркалень в діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії (РПД) (дивися, Приклад 3). Аморфна фаза відрізняється діаграмою рентгенівської порошкової дифрактометрії, яка показує тільки один або два широкі розкидані максимуми, але не певні віддзеркалення РПД. Три різні поліморфи, так само як і аморфна фаза, можуть також відрізнятися своїми характерними областями в спектрі KP з Фур'є-перетворенням (дивися, Приклад 4). Розрізнення між існуючим рівнем техніки, поліморфом А, і новим поліморфом В N-(2амінофенід)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду також можливо за допомогою ІЧ-спектроскопії (дивися, Приклад 5). Поліморф В є термодинамічно стабільним поліморфом N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду, принаймні у відповідному діапазоні температури нижче 60°, який внаслідок цього є переважною формою для застосування як лікарський засіб. Таким чином, кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніл-аміно-метил]-бензаміду відрізняється тим, що його рентгенівська дифрактограма має віддзеркалення при 2 Тета = 21.1°. 3 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Окрім цього, кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду відрізняється тим, що його рентгенівська дифрактограма має віддзеркалення при 2 Тета = 21.1°, 20.4° і 27.4°. Додаткова характеристика дається за допомогою спектрів KP, де кристалічний поліморф N(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду має області при 902 -1 -1 -1 -1 см , 3063 см , 1639 см і 916 см . ІЧ-спектр поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл-метоксикарбоніламіно-метил]-1 бензамід показує наступні характерні області: ІЧ (KBr) см : 3349, 3311, 1705, 1641, 1262 і 751, і -1 ІЧ (ATR) см : 3349, 3309, 1702, 1638, 1260 і 749. Таким чином, характеристиками чистого кристалічного поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду є його рентгенівська дифрактограма, яка має віддзеркалення при 2Тета = 21.1°, 20.4° і 27.4°, і його спектр KP з Фур'є-перетворенням, -1 -1 -1 -1 який має області при 902 см , 3063 см , 1639 см і 916 см , і його ІЧ (KBr) спектр з областями -1 -1 -1 -1 -1 при 1705 см , 1641 см , 1262 см і 751 см , і його ІЧ (ATR) спектр з областями при 1702 см , -1 -1 -1 1638 см , 1260 см і 749 см . Внаслідок того, що поліморф В є термодинамічно стабільним поліморфом MS-275, щонайменше у відповідному діапазоні температури нижче 60°, його виготовлення в дуже чистій формі в ширшому масштабі легше чим виготовлення поліморфу A MS-275. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду може бути застосований в одержанні лікарського засобу для лікування різних захворювань, так само як і у встановлених випробувальних системах. Наприклад, поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду може бути застосований як лікарський засіб для лікування злоякісних пухлин, аутоіммунних захворювань, дерматологічних захворювань і паразитарних захворювань. Термін "злоякісні пухлини" включає гематологічне злоякісне новоутворення, таке як гостра лейкемія, злоякісна лімфома, множинна мієлома і макро-глобулінемія, також як і солідні пухлини такі як рак товстої кишки, пухлина головного мозку, пухлина голови і шиї, карцинома молочної залози, рак легені, рак стравоходу, рак шлунку, рак печінки, рак жовчного міхура, рак жовчної протоки, рак підшлункової залози, інсулінома, нирково-клітинна карцинома, адренокортикальний рак, карцинома сечового міхура, рак простати, пухлина яєчка, карцинома яєчника, рак матки, хоріокарцинома, рак щитоподібної залози, злоякісна карциноїдна пухлина, рак шкіри, злоякісна меланома, остеобластична саркома, саркома м'якої тканини, нейробластома, пухлина Вильмса і ретинобластома. Термін "аутоіммунні захворювання" включає ревматизм, діабет, системний червоний вовчак, аутоіммунну лімфоцитарну лімфаденопатію людини, імунобластну лімфаденопатію, захворювання Крону і ульцеративний коліт. Термін "дерматологічні захворювання" включає псоріаз, акне, екзему і атопічний дерматит. Термін "паразитарне захворювання" включає захворювання, такі як малярія, викликана через інвазію. Винахід таким чином додатково включає застосування поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[Н(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду для лікування згаданих захворювань, так само як і застосування N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-аміно-метил]бензаміду поліморфу В для одержання лікарського засобу для лікування згаданих захворювань. Застосування N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду поліморф В як лікарський засіб для лікування злоякісних пухлин є переважним. Виготовлення лікарських засобів/препаратів може бути виконане згідно із способами відомим в рівні техніки. Зазвичай можуть бути застосовані відомі і застосовні допоміжні засоби, так само як і додаткові відповідні носії або розчинники. Відповідними носіями і допоміжними засобами можуть бути такі як рекомендовані для фармацевтики, косметичних засобів і пов'язаних областей в: Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Том. 4, (1953), стор. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Том. 52 (1963), p. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, p.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wiirttemberg, 1971, які таким чином включені шляхом посилання. Згадані лікарські засоби і препарати також є об'єктом поточного винаходу. Для терапевтичної дії сприймане дозування є різним і залежить від концентрації у фармацевтичній композиції, організму-хазяїна, форми застосування і тяжкості захворювання, яке лікують. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які можуть бути приготовані відомими способами приготування галенових препаратів для перорального, ентерального і 4 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 парентерального, напр. внутрішньовенного, внутрішньочеревного, внутрішньом'язового, підшкірного або перкутаного введення. Комбінація винаходу також може бути імплантована в шкіру. Таким чином, винахід включає застосування композиції поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду для ентерального введення, такого як назальне, трансбукальне, ректальне або, особливо, пероральне введення, і для парентерального введення, такого як внутрішньовенне, внутрішньом'язове або підшкірне введення, теплокровній тварині, особливо, людям, є особливо переважним. Композиції містять поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду окремо або, переважно спільно з фармацевтично прийнятним розчинником і/або носієм. Дозування активних компонентів залежить від захворювання, яке лікуватимуть, і від виду, статі, віку, ваги, і індивідуального стану, індивідуальних фармакокінетичних характеристик і типу введення. Переважні кількості поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду знаходяться в діапазоні 0.0001-100 міліграм/кг в день, переважні 0.00110 міліграм/кг в день, прийнятніше 0.01-1 міліграм/кг в день і найбільш прийнятні 0.05-0.5 міліграм/кг в день. Залежно від кількості, необхідної для лікування пацієнта, може бути корисно застосувати певну кількість активної сполуки за один або в декілька днів в однаковому або різному дозуванні. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду може також бути застосований профілактично або суто терапевтично, для способу одержання композиції (особливо у формі композицій для лікування новоутворень) і для способу лікування багатьох захворювань, особливо пухлинних захворювань, особливіше таких, які згадані вище. У переважному варіанті здійснення, поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду є відповідним для введення теплокровній тварині, особливо людям або комерційно корисним ссавцям, що страждають від форми захворювання, особливо неопластичного захворювання, і включає ефективну кількість згаданої сполуки для лікування захворювання, разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду може також бути введений у формі пігулок, пігулок з плівковим покриттям, капсул, супозиторіїв, пігулок, драже, желатинових капсул, гранул, свічок, імплантатів, стерильних водних або масляних розчинів для ін'єкцій, суспензій або емульсій, мазей, кремів, гелів, патчів для трансдермального введення, складів відповідних для введення інгаляцією, наприклад назальні спреї. Як комбінація з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, вказана комбінація містить поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду від приблизно 0.1% до приблизно 95% форми для введення одноразової дози, що містить в переважному варіанті здійснення від приблизно 1% до приблизно 20% активного компонента. Формами одиниць дозування є, наприклад, пігулки з покриттям і без покриття, ампули, віали, супозиторії або капсули. Додатковими формами дозування є, наприклад, мазі, креми, пасти, піни, настоянки, помади, краплі, спреї, дисперсії, і т. д. Прикладами є капсули, що містять від близько 0.05 міліграма до 1.0 г активних компонентів. Для приготування фармацевтичних композицій для перорального введення, активні речовини, відповідні для цілей дійсного винаходу як визначено вище можуть бути змішані із загальновідомими і використовуваними ад'ювантами і носіями, такими як, наприклад, гуміарабік, тальк, крохмаль, цукру подібні напр. манітозі, метилцелюлозі, лактозі, желатин, поверхневоактивні речовини, стеарат магнію, водні або неводні ексципієнти, похідні граничних вуглеводнів, зшиваючі речовини, дисперсанти, емульгатори, лубриканти, консерванти і ароматизатори (напр. ефірні олії). У фармацевтичній композиції, поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду може диспергувати в композицію мікрочасток, напр. наночасток. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду може також бути комбінований з одним або більше фізіологічно прийнятними фармацевтичними ад'ювантами або носіїв, щоб дати прийнятний склад як лікарський засіб. Додатковими фармакологічно ефективними ад'ювантами і носіями є, наприклад, описані в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980), яка тут об'єднана посиланням. Для того, щоб додатково збільшити біодоступність N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензамід поліморфу В, сполука відповідна для цілей дійсного 5 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винаходу, як описано вище, може також бути складена як циклодекстриновий клатрат його взаємодією з -, -або -циклодекстринами або їх похідними відповідно до способу подібного до розкритого в WO 96/02277. Для парентерального введення поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду відповідний для цілей дійсного винаходу як описано вище може бути розчинений або суспендований у фізіологічно прийнятному розчиннику, такому як напр., олія з або без солю-білізаторів, поверхнево-активних речовин, дисперсантів або емульгаторів. Як олія, наприклад, і без обмеження, можуть бути використана маслинова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, касторова олія і кунжутна олія. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду відповідно до дійсного винаходу може також бути введений через ін'єкцію речовин уповільненого всмоктування або імплантованим препаратом, необов'язково, для стаціонарної доставки активних(ої) речовин(и). Імплантати можуть містити інертні матеріали напр. біологічно розкладані полімери або синтетичні силікони, такі як напр. силіконовий каучук. Для перкутаного нанесення поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду може також бути складений у вигляді клейкого матеріалу. Переважним способом введення є пероральне введення. Препарати, що містять поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду можуть бути приготовані способом відомим per se, наприклад за допомогою звичайного змішування, гранулювання, покриття, розчинення або процесів ліофілізації. Перевага дається застосуванню розчинів поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду, і також суспензій або дисперсій, особливо ізотонічних водних розчинів, дисперсій або суспензій які, наприклад у разі ліофілізованих композицій тих, що містять активний компонент самостійно або разом з носієм, наприклад манітом, можуть бути виготовлені перед застосуванням. Фармацевтична композиція може бути стерилізована і/або може містити екципієнти, наприклад консерванти, стабілізатори, зволожуючі речовини і/або емульгатори, солюбілізатори, солі для регулювання осмотичного тиску і/або буферні системи і приготовані способом відомим per se, наприклад шляхом стандартного розчинення або процесами ліофілізації. Вказані розчини або суспензії можуть містити речовини що підвищують в'язкість, зазвичай карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу, декстран, полівінілпіролідон, або желатин, або також солюбілізатори, наприклад Tween 80 RTM [поліоксиетилен(20) сорбіт моно-олеат; торговельна марка ( ) ICI Americas, Inc. USA]. Суспензії в маслі містять як масляний компонент рослинну, синтетичну, або напівсинтетичну олію традиційну для ін'єкційних цілей. У відповідності цьому, спеціальна згадка може бути зроблена рідким складним ефірам жирних кислот, які містять як кислотний компонент довголанцюгові жирні кислоти, що мають від 8 до 22, особливо від 12 до 22, атомів вуглецю, наприклад лауринову кислоту, тридецилову кислоту, міристинову кислоту, пентадецилову кислоту, пальмітинову кислоту, маргаринову кислоту, стеаринову кислоту, арахідинову кислоту, бегенову кислоту або відповідні неграничні кислоти, наприклад олеїнову кислоту, елаїдинову кислоту, ерукову кислоту, брасидинову кислоту або лінолеву кислоту, якщо необхідно з додаванням антиоксидантів, наприклад вітаміну E, -каротину або 3,5-ди-трет-бутил-4гідрокситолуолу. Спиртовий компонент цих складних ефірів жирних кислот має максимум 6 атомів вуглецю і є моновалентним або полівалентним, наприклад моно-, ди- або тривалентним, спиртом, наприклад метанол, етанол, пропанол, бутанол або пентанол або їх ізомери, але особливо гліколь і гліцерин. Як складні ефіри жирних кислот, тому, згаданими є наступні: R етилолеат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, "Labrafil M 2375" ™ R (поліоксіетиленгліцеринтриолеат від Gattefossee, Paris), "Labrafil M 1944 CS" ™ (неграничні поліглікозильовані гліцериди, які приготовані алкоголізом масла абрикосової кісточки і є такими, R що містять гліцериди і складний ефір поліетиленгліколю; Gattefossee, France), "Labrasol" ™ (граничні поліглікозильовані гліцериди приготовані алкоголізом TCM і є такими, що містять R гліцериди і складний ефір поліетиленгліколю; Gattefossee, France), і/або "Miglyol 812" ™ (тригліцерид граничних жирних кислот з довгим ланцюгом C8-С12 від Hüuls AG, Germany), але особливо рослинні олії, такі як бавовняна олія, мигдалева олія, маслинова олія, касторова олія, кунжутне олія, соєва олія, і особливо олія земляних горіхів. Виготовлення ін'єкційних препаратів зазвичай проводиться в стерильних умовах, таких як заповнення, наприклад ампул або віал, і пломбування контейнерів. 6 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути одержані, наприклад, змішуванням поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду з одним або більше твердим носієм, якщо потрібне гранулювання одержаної суміші, і обробка суміші гранул, якщо необхідно, включенням добавок ексципієнтів, щоб сформувати пігулки або ядро пігулок. Відповідними носіями є особливо наповнювачі, такі як цукри, наприклад лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, препарати целюлози, і/або фосфати кальцію, наприклад фосфат кальцію або гідрофосфат кальцію, і також зв'язуючі речовини, такі як крохмалі, наприклад кукурудзяний, пшеничний, рисовий або картопляний крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, і/або полівінілпіролідон, і/або, якщо необхідно дезинтегруючі речовини, такі як згадані вище крохмалі, також карбоксиметил крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, алгінова кислота або її солі, такі як натрій альгінат. Додатковими ексципієнтами є особливо стабілізатори текучості і лубриканти, наприклад кременева кислота, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат магнію або кальцію, і/або поліетиленгліколь, або його похідні. Ядро пігулок може бути забезпечене з відповідними, необов'язково зовнішніми, покриттями через застосування, inter alia, концентрованих цукрових розчинів, які можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетилен-гліколь і/або діоксид титану, або плівкотвірні розчини у відповідних органічних розчинниках або суміші розчинника, або для приготування зовнішніх покриттів, розчини відповідних препаратів целюлози, такі як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. У пігулки або покриття пігулок можуть бути додані барвники або пігменти, наприклад для цілей розпізнавання або щоб позначити різні дози поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду. Фармацевтичні композиції для перорального введення також включають жорсткі капсули, що містять желатин, і також м'які, герметичні капсули, що містять желатин і пластифікатор, такий як гліцерин або сорбіт. Жорсткі капсули можуть містити поліморф В N-(2-амінофеніл)-4[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду у формі гранул, наприклад в суміші з наповнювачем, таким як кукурудзяний крохмаль, зв'язуючими речовинами, і/або глідантами, такими як тальк або стеарат магнію, і необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах, поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду є переважно розчиненим або суспендованим у відповідних рідких ексципієнтах, таких як жирні масла, мінеральне олія або рідкий поліетиленгліколь, або складні ефіри жирних кислот етиленабо пропіленгліколю, до яких можуть бути додані стабілізатори і детергенти, наприклад типу поліоксіетиленового ефіру сорбіту і жирної кислоти. Іншими пероральними формами дозування є, наприклад, сиропи, приготовані традиційним способом, які містять активний компонент, наприклад, в суспендованій формі і в концентраціях близько 5%-20%, переважно близько 10%, або в подібній концентрації, яка забезпечує відповідну разову дозу, наприклад, коли вводиться в мірках 5 або 10 мл. Також відповідними є, наприклад, порошкові або рідкі концентрати для приготування сумішей, наприклад в молоці. Такі концентрати можуть також бути упаковані в упаковки з разовою дозою. Фармацевтичними композиціями відповідними для ректального введення є, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду і основи супозиторія. Відповідними основами супозиторія є, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди, парафінові вуглеводні, поліетиленгліколі або вищі спирти. Для парентерального введення, особливо відповідними є водні розчини поліморф В N-(2амінофеніл)-4-[Н-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду у водорозчинній формі, наприклад водорозчинна сіль, або водні суспензії для ін'єкції які містять речовини, що збільшують в'язкість, наприклад натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, сорбіт і/або декстран, і, якщо необхідно, стабілізатори. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніл-амінометил]-бензаміду, необов'язково разом з ексципієнтом, може також бути в ліофілізованій формі і може бути вироблений у вигляді розчину перед парентеральним введенням, додаванням відповідних розчинників. Розчини, такі як використовувалися, наприклад, для парентерального введення також можуть бути використані як інфузійні розчини. Переважними консервантами є, наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, або бактерицидні речовини, такі як сорбінова кислота або бензойна кислота. Дійсний винахід відноситься також до застосування комбінації, як такий або у формі фармацевтичного складу з, принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм для лікування і також профілактичної терапії одного або більш за захворювання згаданих вище, особливо неопластичного захворювання. 7 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Необов'язково, поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду може бути скомбінований з одним або більш фармакологічно активних речовин. Наприклад, сполуки винаходу можуть бути скомбіновані з відомими анти-гіперпроліферативними, антизапальними, анальгетичними, імунорегулюючими, діуретичними, антиаритмічними, анти-гіперхолестеринемічними, анти-дисліпідемічними, анти-діабетичними або антивірусними речовинами, і подібними, також як і їх сумішами і комбінаціями Комбінація поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-аміно-метил]бензаміду разом з цитотоксичними засобів є переважною. Додатковою фармацевтичною речовиною може бути альдеслейкін, алендронова кислота, альфаферон, алітретіноін, алопуринол, алоприм, алокси, алтретамін, аміноглютетимід, аміфостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид миш'яку, аромазин (екземестан), 5-азацитидин, азатіоприн, BCG або подвійний BCG, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрій фосфат, бексаротен, блеоміцетин сульфат, броксурідин, бортезоміб, бісульфан, кальцитонін, кемпас, капецитабін, карбоплатин, касодекс, кефесон, целмолейкін, церубідин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, 2-кладрибин, клодронова кислота, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, Даунозом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денільюкін дифтитокс, депо-медрол, деслорелін, дексразоксан, діетилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, дронабінол, DW-166HC, елігард, елітек, ellence, еменд, епірубіцин, епоетин альфа, епоген, ептаплатин, ергамізол, ерлотиніб (Тарцева), естраз, естрадіол, естрамустин фосфат натрію, етинілестрадіол, етіол, етідронова кислота, етопофоз, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, фліграстим, флоксурідин, флуконазол, флударабін, 5фтородеоксіуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-FU), флюоксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фулвестрант, гамагард, гемцитабін, гемтузумаб, глівек, гліадел, госерелін, гранісетрон HCl, гістрелін, гікамтин, гідрокортізон, еритрогідроксиноніладенін, гідроксимочевина, ібритутомаб тиуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон-альфа 2А, інтерферон альфа 2В, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфа-n3, інтерферон бета, інтерферон гамма-1a, інтерлейкін-2, інтрон А, іресса, иринотекан, кітрил, лентінана сульфат, летрозол, лейковорін, лейпрорелін, лейпрореліна ацетат, левамізол, кальцієва сіль левулінової кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, хлорметин, мекобаламін, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, менест, 6-меркаптопурин, Месна, Метотрексат, метвикс, милтефозин, міноциклин, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, Модренал, Міоцет, недаплатин, невласта, ньюмега, нейпоген, нилутамід, нолвадекс, NSC-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон HCl, орапред, оксаліплатин, паклітаксел, педіапред, пегаспаргаза, пегасис, пентостатин, піцибаніл, пілокарпін HCl, пірарубіцин, плікаміцин, порфимер натрію, преднимустин, преднізолон, Преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ребиф, реніум-186 етидронат, ритуксимаб, Роферон-А, ромуртид, саладжен, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солумедрол, спарфозова кислота, лікування стовбуровими клітинами, стрептозоцин, хлорид стронцію-89, синтроїд, Тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тестолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, теніпозид, тестостерона пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепа, тиротропін, тилудроновая кислота, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламін, триметрексат, трипторелина ацетат, трипторелин памоат, УФТ, уридин, вальрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин, вирулизин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, АВІ-007, аколбифен, актімун, аффинитак, аміноптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, BAY 43-9006 (сорафениб), авастин, ССІ-779, CDC-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерону ацетат, децитабін, DN-101, доксорубицин - MTC, dSLIM, дутастерид, едотекарин, ефлорнитин, екзатекан, фенретинид, гістаміну дигідрохлорид, імплантат гідрогеля гистреліна, холміум-166 DOTMP, ібандронова кислота, інтерферон гамма, интрон-PEG, іксабепілон, гемоціанин фісурелла, L651582, ланреотид, лазофоксифен, лібра, лонафарніб, міпроксифен, мінодронат, MS-209, ліпосомний MTP-PE, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-TCS, озидем, паклитаксела полиглютамат, памідронат натрію, PN-401, QS-21, квазепам, R-1549, ралоксифен, ранпирназа, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, зеокалцитол, T-13 8067, тарцева, таксопрексин, тимозин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамін, TLK286, торемифен, TransMID-107R, валсподар, вапреотид, ваталаниб, вертепорфин, вінфлунін, Z100, золедронова кислота або їх комбінації. 8 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додатковою фармацевтичною речовиною може також бути гемцитабін, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, бутират натрію, 5-FU, доксорубіцин, Тамоксифен, етопозид, трастузумаб, гефітиніб, інтрон А, рапаміцин, 17-AAG, U0126, інсулін, похідна інсуліну, PPAR ліганд, ліки сульфонілмочевини, інгібітор -глюкозидази, бігуанід, інгібітор PTP-1B, інгібітор DPP-IV, інгібітор 11-beta-HSD, GLP-1, похідна GLP-1, GIP, похідна GIP, PACAP, похідна PACAP, секретин або похідна секретину. Необов'язкові анти-гіпер-проліферативні речовини, які можуть бути додані до композиції включають, але не обмежені, сполуки перераховані на схемах прийому препаратів хіміотерапії раки в 11th Edition of the Merck Index, (1996), яка тут об'єднана посиланням, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабин, дакарбазине, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксимочевина, інфосфамід, іринотекан, лейковирин, ломустин, хлорметин, 6-меркаптопурин, месна, Метотрексат, митоміцин C, митоксантрон, преднізолон, Преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, Тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин, і віндезин. Інші анти-гіпер-проліферативні речовини, відповідні для використання з композицією винаходу включають, але не обмежені тими загальновизнаними сполуками, що використовуються в лікуванні неопластичних захворювань в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, сторінки 1225-1287, (1996), яка тут об'єднана посиланням, такі як аміноглутетимид, Lаспарагиназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, діетилстильбестрол, 2',2'дифтородеоксицитидин, доцетаксел, еритрогідроксиноніладенін, етинілестрадіол, 5фтородеоксіуридин, 5-фтородеоксиуридин монофосфат, флударабина фосфат, флюоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерона капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксел, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), плікаміцин, семустин, тенипозид, тестостерона пропіонат, тіотепа, триметилмеламін, уридин, і вінорелбін. Інші анти-гіпер-проліферативні речовини відповідні для використання з композицією винаходи включають, але не обмежені іншими анти-раковими речовинами, такими як епотілон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан. RTM Треба відмітити, що деякі з вище згаданих сполук є торговельними марками ( ). Зазвичай, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів в комбінації з поліморфом В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-аміно-метил]-бензаміду дійсного винаходу сприятиме тому, щоб: і) дати кращу ефективність в послабленні зростання пухлини або навіть усувати пухлину в порівнянні з введенням одного тільки будь-якої речовини, іі) забезпечувати введення менших кількостей хіміотерапевтичних речовин, що вводяться, ііі) забезпечувати хіміотерапевтичне лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, які спостерігалися з хіміотерапіями єдиною речовиною і деякими іншими комбінованими способами лікування, iv) забезпечувати лікування широкого спектру різних типів карциноми у ссавців, особливо людей, ν) забезпечувати вищий показник ефективності ліків серед пацієнтів, яких лікують, vi) забезпечувати більш тривалий час життя серед пацієнтів, яких лікують в порівнянні із стандартними хіміотерапевтичними обробками, vii) забезпечувати більш тривалий час розвитку пухлини, і/або давати результат ефективності і переносимості принаймні такий же хороший як інші речовини використовувані самостійно, в порівнянні з відомими випадками, де інші комбінації антиракових речовин роблять антагоністичний ефект. Винахід, що розглядається в даний момент, додатково містить комбінацію поліморфу В N(2-аміно-феніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду разом з одним або більше набором цитотоксичних засобів, наприклад, Folfox4 (фторурацил/ лейковорин/ оксаліплатин); Folfiri (лейковорин, 5-фторурацил, іринотекан); DHAP (цисплатин/цитарабіндексаметазон), CEOP (циклофосфамід/еприрубіцин/вінкристин/Преднізон), CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і Преднізон), FLAG (флударабін M & P (мітоксантроніли мелфалан ABMC (доксорубіцин ICE (інфосфамід, карбоплатин і етопозид), DVP (даунорубіцин, вінкристин і Преднізон), ATRA (політрансретиноєва кислота), ABVD (блеоміцин, дакарбазин, доксорубіцин і вінкристин), COP (цидофосфамід, вінкристин і Преднізон), VAD (вінкристин, адріаміцин і дексаметазон) і MOPP (хлорметин, Преднізон, прокарбазин і вінкристин). 9 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Цитотоксичні засоби самі або в наборі є або комерційно доступними, або можуть бути приготовані стандартними процедурами, описаними в літературі. Поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду може бути застосований у фармацевтично ефективній кількості разом з одним або більше цитотоксичними засобами одночасно, окремо або послідовно. Кількості ("фармацевтично ефективна кількість") комбінованих активних речовин, які буду вводиться, змінюється в широкому діапазоні і залежить від стану, який буде лікується і способу введення. Вони можуть охоплювати будь-яку кількість ефективну для наміченого лікування. Визначення "фармацевтично ефективна кількість" комбінованої активної речовини знаходиться в межах компетенції фахівця в цій галузі техніки. Такі комбінації, які містять поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду разом з цитотоксичними і/ або цитостатичними засобами також є об'єктом поточного винаходу. Приклади Приклад 1 Спосіб одержання N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)-метоксикарбоніламінометил]бензамід, форма поліморф В. 30 кг сирого N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду (MS-275, сирий) поміщали в хімічний реактор і додавали приблизно 300 кг води (суспендували). До цієї реакційної суміші додавали приблизно 18 кг соляної кислоти, 36% (мас/мас), розведеної в приблизно 66 кг води, підтримуючи внутрішню температуру постійною нижче 5 °C. Контролюючи внутрішню температуру, додавали 15 кг активованого вугілля і реакційна суміш перемішували протягом приблизно 10 годин. Після цього часу реакції реакційний розчин фільтрували, щоб видалити активоване вугілля з розчину, і відповідно промивали приблизно 90 кг води. Визначали чистоту N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]бензаміду. Якщо чистота була недостатньою, знову додавали 15 кг активованого вугілля до фільтрату і перемішували упродовж додаткових 10 годин, і знову фільтрували реакційний розчин, щоб видалити активоване вугілля з розчину і відповідно промивали приблизно 90 кг води. Підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 °С, рН реакційної суміші регулювали до  8 шляхом застосування розведеного розчину гідроксиду натрію. Після такої обробки продукт N-(2амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензамід, який був осаджений, промивали приблизно 120 кг води і приблизно 68 кг етанолу. Осад потім сушили при температурі між 30-60 °C. Після того, як осад був висушений, його суспендували в суміші 5 частин (наприклад, приблизно 63 кг) етанолу і 7 частин (наприклад, приблизно 111 кг) води, і нагрівали до 40-90 °C упродовж 5 годин. Після цього часу реакції реакційну суміш охолоджували. Осад промивали приблизно 120 кг води і приблизно 52 кг етанолу. Продукт N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламіно-метил]-бензаміду сушили при температурі між 30-60 °С. Вихід: 9 кг-24 кг (30 %-80% від теоретичного) Температура плавлення: 156-158 °C Приклад 2 Аналіз поліморфів N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду і аморфної фази за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) ДСК лінії були записані з швидкістю нагрівання 5 К/хв в алюмінієвому чані під атмосферою азоту. Певні температури плавлення трьох поліморфів приведені в наступній нижче Таблиці 1. Таблиця 1 поліморф А 160 °C (1K) поліморф В 157 °C (1K) поліморф C 152 °С-155 °С 50 55 Відповідно до знань кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, певна температура плавлення залежить від експериментальних умов, особливо від застосовуваної швидкості нагрівання. До того ж, температура плавлення залежить від хімічної чистоти матеріалу. Приведена температура плавлення була визначена на партіях з чистотою щонайменше 98.5 %. Приклад 3 10 UA 98884 C2 5 Аналіз N-поліморфів (2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду і аморфної фази за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії Дані рентгенівської порошкової дифрактометрії були записані при кімнатній температурі з використанням германій-монохроматованого CuK1-випромінювання ( = 1.5406 Å). 2Тета сканування були виконані з використанням малого лінійного позиційно-чутливого детектора з кутовою роздільною здатністю 0.08° між 3°  2Тета  35° (ширина кроку 0.5°), при кімнатній температурі. 2 Тета значення виражених віддзеркалень трьох поліморфів в порошковій рентгенограмі приведені в наступній нижче Таблиці 2. 10 Таблиця 2 поліморф А 18.4 18.8 19.1 20.9 22.6 26.4 26.7 27.2 15 20 25 поліморф В 9.2 18.1 19.4 20.0 20.4 21.1 22.1 25.8 27.4 поліморф C 17.7 18.4 18.8 19.2 20.0 22.0 22.3 23.2 23.4 Звичайному кваліфікованому фахівцеві в цій галузі техніки буде зрозуміло, що дифракційна рентгенограма може бути одержана з погрішністю виміру, яка залежить від умови виміру. Особливо, головним чином відомо, що інтенсивність дифракційної рентгенограми може коливатися залежно від зовнішнього вигляду кристала матеріалу і використовуваних умов виміру. Крім того, погрішність виміру кута дифракції Тета для звичайної дифракційної рентгенограми при даній температурі складає як правило 0.1 біля ± 0.1, і такий кут погрішності вимірів мають бути взяті до уваги в частині, що стосується кутів дифракції. Таким чином, будьяка форма кристала, яка забезпечить дифракційні рентгенограми, які значною мірою ідентичні таким же, які розкриті в супровідних Малюнках потрапляють в область дійсного винаходу. Приклад 4 Аналіз поліморфів N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду і аморфної фази за допомогою Спектроскопії KP з Фур'є-перетворенням Спектри KP з Фур'є-перетворенням були записані з використанням дозволу 2 і 64 sans (нейтронне малокутове розсіяння) при потужності лазера 250 мВт. -1 Результати аналізів Рамана показані в таблиці 3. Дані демонструють хвилеві числа (см ) характеристичної області в спектрах KP з Фур'є-перетворенням поліморфу А, поліморфу В і поліморфу C і аморфної фази. Таблиця 3 -1 поліморф А 3061 3048 1613 1262 1041 1034 936 908 893 776 30 Хвилеве число характеристичної області FT-Рамана (см ) поліморф В поліморф C Аморфна фаза 3075 3076 3062 3063 3050 1649 1639 1629 1613 1613 1613 1598 1328 1329 1322 1299 1311 1256 1293 1297 1041 1040 1040 907 1033 908 776 916 783 902 775 778 Відповідно до знань кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, прийнятний допуск для -1 зміщення хвилевого числа складає ±2 см залежний від застосовуваного устаткування і умов 11 UA 98884 C2 5 вимірів. Таким чином, будь-яка форма твердого стану, яка забезпечить спектри KP з Фур'єперетворенням, які значною мірою є ідентичними таким же, які розкриті в супровідних Малюнках, потрапляють в область дійсного винаходу. Приклад 5 Аналіз поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл-амінометил]бензаміду за допомогою ІЧ-спектроскопії ІЧ спектри поліморфу В були записані з використанням дифузного віддзеркалення (KBr) і ATR. Головні інфрачервоні області спектру і їх виділення зібрані в наступній нижче таблиці 4. Таблиця 4 -1 Хвилеве число характерної ІЧ області поліморфу В (см ) KBr ATR 3349, 3311, 3216 3349, 3309 1705 1702 1641 1638 1262 1260 751 749 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до знань кваліфікованого фахівця в цій галузі техніки, прийнятний допуск для -1 зміщення хвилевого числа складає ±2 см залежний від застосовуваного устаткування і умов вимірів. Таким чином, будь-яка форма твердого стану, яка забезпечить спектри KP з Фур'єперетворенням, які значною мірою є ідентичними таким же, які розкриті в супровідних малюнках потрапляють в область дійсного винаходу. Приклад 6 Біологічна активність поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-N-(піридин-3-мул)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду в DU-145 моделей людської раки передміхурової залози у безтимусної миші Безтимусна миша була перорально оброблена після трансплантації пухлини 10, 20 або 30 міліграм/кг поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-мул)метокси-карбоніламінометил]бензаміду. Активну сполуку застосовували в 30% HPCD. Як контроль, середовище ДМСО / етанол 1:1 в 0,085% Myrj/NaCl/ 30% HPCD була використана. Зростання пухлини було визначене опісля від 27 до 56 днів після трансплантації пухлини. Результати цього експерименту показані на Фіг. 14. Згідно з результатами, можна бачити, що існує чисте інгібірування відносно зростання пухлини, якщо застосований поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метокси-карбоніламінометил]-бензаміду. Опис фігур Фіг. 1 показує ДСК лінію поліморфу А і поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 2 показує ДСК лінію поліморфу C N-(2-амінофеніл)-4-[Н-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 3 показує ДСК лінію аморфної фази N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 4 показує порошкову рентгенограму поліморфу А N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 5 показує порошкову рентгенограму поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 6 показує порошкову рентгенограму поліморфу C N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 7 показує порошкову рентгенограму аморфної фази N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 8 показує спектр KP з Фур'є-перетворенням поліморфу А N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 9 показує спектр KP з Фур'є-перетворенням поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-(N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). Фіг. 10 показує спектр KP з Фур'є-перетворенням поліморфу C N-(2-амінофеніл)-4- [N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил] бензаміду (MS-275). Фіг. 11 показує спектр KP з Фур'є-перетворенням аморфної фази N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275). 12 UA 98884 C2 5 Фіг. 12 показує ІЧ-спектр (KBr) поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275), і головні інфрачервоні області спектру і їх виділення. Фіг. 13 показує ІЧ-спектр (ATR) поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду (MS-275), і головні інфрачервоні області спектру і їх виділення. Фіг. 14 показує біологічну активність винахідливого поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду(ZK 244894), застосованого в різних концентраціях відносно контрольного (Среда-ДМСО). 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду формули І O O N H NH H N 2 N O 15 ,(I) практично вільний від поліморфу А N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду. 2. Спосіб одержання кристалічного поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду сполуки формули І O O N H NH H N 2 N O 20 25 30 35 40 , (I) який відрізняється тим, що а) сирий N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензамід суспендують у воді і додають розведену соляну кислоту в реакційну суміш, при постійній внутрішній температурі хімічного реактора нижче 5°С, і b) до згаданої реакційної суміші додають активоване вугілля і реакційну суміш потім перемішують упродовж 1-20 годин при температурі нижче 5°С, і c) фільтрують, щоб видалити активоване вугілля з розчину і промивають водою, і d) підтримуючи внутрішню температуру реактора нижче 5°С, регулюють рН реакційної суміші до 8 розведеним розчином гідроксиду натрію, і e) одержаний осаджений N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензамід промивають водою і етанолом і сушать, і f) осад суспендують в суміші етанолу і води і нагрівають до температури 40-90 °С протягом від 1 до 10 годин, і g) потім охолоджують суміш, одержаний осад промивають водою і етанолом, щоб отримати чистий поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду, який далі сушать при температурі між 30-60 °С. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що повторюють стадію b) і стадію с), якщо чистота N(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду після стадії с) є недостатньою. 4. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що він одержаний способом за пп. 2, 3. 5. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифрактограма має відбиття при 2-тета = 21,1°. 13 UA 98884 C2 5 10 15 20 25 30 6. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифрактограма має відбиття при 2-тета = 21,1°, 20,4° і 27,4°. 7. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-1 бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що спектр КР має область при 902 см . 8. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-1 -1 бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що спектр КР має області при 902 см , 3063 см , -1 -1 1639 см і 916 см . 9. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-1 бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що ІЧ-спектр (ATR) має області при 1702 см , 3309 -1 -1 -1 -1 см , 1638 см , 1260 см та 749 см . 10. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]-1 бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що ІЧ-спектр (КВr) має області при 1705 см , 3311 -1 -1 -1 -1 см , 1641 см , 1262 см та 751 см . 11. Кристалічний поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду за п. 1, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифрактограма має відбиття -1 -1 -1 при 2-тета = 21,1°, 20,4° і 27,4° і спектр КР має області при 902 см , 3063 см , 1639 см та 916 -1 -1 -1 -1 -1 -1 см , та ІЧ-спектр (ATR) має області при 1702 см , 3311 см , 1641 см , 1262 см та 751 см . 12. Застосування поліморфу В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]бензаміду для одержання лікарського засобу для лікування злоякісних пухлин, аутоімунних захворювань, дерматологічних захворювань і паразитарних захворювань. 13. Композиція, що містить поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду в ефективній кількості або в комбінації з фармацевтично прийнятним розчинником і/ або носієм. 14. Комбінація, що містить поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду разом з одним або декількома цитотоксичними або цитолітичними засобами. 15. Комбінація за п. 14, яка відрізняється тим, що поліморф В N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин3-іл)метоксикарбоніламінометил]-бензаміду вводять одночасно, окремо або послідовно разом з цитотоксичними або цитолітичними засобами. 14 UA 98884 C2 15 UA 98884 C2 16 UA 98884 C2 17 UA 98884 C2 18 UA 98884 C2 19 UA 98884 C2 20 UA 98884 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 21