Кристалічна форма 4-метил-n-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду

1. По суті чиста кристалічна форма А вільної основи 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, яка характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше один максимум, вибраний із числа розташованих приблизно при 9,2°, 13,1°, 13,9°, 16,7°, 17,9°, 18,4°, 19,8°, 24,1° і 25,8° (градусів 2θ). 2. По суті чиста кристалічна форма за п. 1, яка характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 1. 3. По суті чиста кристалічна форма В вільної основи 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, яка характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше один максимум, вибраний із числа розташованих приблизно при 4,3°, 6,8°, 7,2°, 13,5°, 14,5°, 17,4°, 19,6° і 26,7° (градусів 2θ). 4. По суті чиста кристалічна форма за п. 3, яка характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 1. 2 (19) 1 3 94234 4 16. По суті чиста кристалічна форма за п. 13, яка характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 7. 17. По суті чиста кристалічна форма В гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду. 18. По суті чиста кристалічна форма за п. 17, де форма В є моногідратом. 19. По суті чиста кристалічна форма за п. 17, яка характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше один максимум, вибраний із числа розташованих приблизно при 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5,° 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, 27,0° (градусів 2θ). 20. По суті чиста кристалічна форма за п. 17, яка характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 8. 21. По суті чиста кристалічна форма В' гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду. 22. По суті чиста кристалічна форма за п. 21, де форма В' є безводною. 23. По суті чиста кристалічна форма за п. 21, яка характеризується порошковою рентгенограмою, що містить щонайменше один максимум, вибраний із числа розташованих приблизно при 7,2°, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9°, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9°, 25,2°, 26,0°, 26,6°, 27,5°, 28,2°, 29,2° і 30,0° (градусів 2θ). 24. По суті чиста кристалічна форма за п. 21, яка характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 12. За даною заявкою заявляється пріоритет за попередньою заявкою U.S. No 60/701405, поданій 20 липня 2005 р., весь зміст якої включений у даний винахід у якості посилання. Даний винахід відноситься до кристалічних або поліморфних форм 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, а також до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, що їх містять і до способів лікування з їх застосуванням. Поліморфізм означає існування більше однієї кристалічної структури сполуки. Ця здатність хімічної сполуки кристалізуватися більш, ніж в одній кристалічній модифікації може значно впливати на строк придатності, розчинність, характеристики при складанні композицій і характеристики переробки лікарського засобу. Крім того, поліморфізм молекули лікарського засобу може впливати на дію лікарського засобу. Різні поліморфні форми можуть мати різні швидкості надходження в організм, що приводить до більшої або меншої біологічної активності. У граничних випадках небажані поліморфні форми навіть можуть бути токсичними. Утворення невідомої поліморфної форми під час готування може призводити до небажаних наслідків. Дослідження і регулювання поліморфізму забезпечує певні переваги при виведенні нових лікарських засобів на ринок. По-перше та у першу чергу, прогнозування будь-якої можливої поліморфної форми для лікарського засобу можна використовувати для зведення до мінімуму можливості забруднення лікарського засобу іншими поліморфними формами під час виготовлення або зберігання. У деяких випадках неможливість видалення домішок може призвести до загрозливих для життя наслідків. Кристалізація непередбаченої поліморфної форми під час виготовлення може приводи до того, що будуть потрібні тижні або навіть місяці простою технологічної лінії, поки дослідники виявлять і усунуть причину утворення нової кристалічної форми або проведуть додатковий цикл досліджень, щоб одержати дозвіл для застосування нової форми. По-друге, встановлення того, які кристалічні структури можливі, у ряді випадків дозволяє дослідникам домогтися максимальних бажаних характеристик сполуки, таких як розчинність, характеристики при складанні композицій, характеристики переробки й строк придатності. Вивчення цих факторів на ранній стадії нового лікарського засобу може привести до більш активному, більш стабільному або більш дешевому у виробництві лікарському засобу. Сполуку 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензамід формули описано у WO 2004/005281 A1, наприклад, у прикладі 92. Цим сполукам приписані корисні фармакологічні характеристики; зокрема, їх можна використовувати, наприклад, у якості інгібіторів протеїнкінази, що застосовуються для лікування захворювань, які реагують на інгібування активності протеїнкінази. Інформація про можливі поліморфні форми 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1 5 іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду застосовна для розробки підходящої дозованої форми, оскільки неможливість використання однієї поліморфної форми при клінічних дослідженнях і дослідженнях стабільності може привести до того, що використані або досліджені дозовані форми виявляться різними при переході від однієї партії до іншої. Після вибору поліморфної форми важливо, щоб її можна було одержувати відтвореним чином і щоб у розробленій дозованій формі вона протягом тривалого часу залишалася незмінною. Також бажано розробити спосіб одержання 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду високої чистоти, оскільки наявність домішок може призвести до небажаних токсикологічних ефектів. У WO 2004/005281 A1 відсутня інформація про всі можливі кристалічні модифікації 4-метил-N-[3(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду. Сполуку перекристалізовують із суміші тетрагідрофурану й етилацетату, але у WO 2004/005281 A1 немає вказівок на те, що варто застосовувати використану конкретну перекристалізацію або на те, що конкретні умови можна змінити для зміни отриманої кристалічної форми. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що різні кристалічні модифікації (нові поліморфні форми 4метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду), охарактеризовані нижче, можна одержати з використанням спеціально підібраних умов здійснення способу, наприклад, шляхом вибору системи розчинників, тривалості кристалізації й т.п. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься в основному до чистих кристалічних форм вільної основи 4-метил-N[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду. Даний винахід також відноситься в основному до чистих кристалічних форм гідрохлориду і сульфату 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають: (a) терапевтично ефективну кількість в основному чистої кристалічної форми вільної основи 4метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду або його солі, що пропонується у даному винаході; і (b) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або інертний наповнювач. Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання, що реагує на інгібування активності протеїнкінази, що включає стадію введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості в основному чистої кристалічної форми вільної основи 4-метилN-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду 94234 6 або його солі, що пропонується у даному винаході. Короткий опис креслень На фіг. 1 наведені порошкові рентгенограми (ПРРГ) форм А і В вільної основи 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 2 наведена порошкова рентгенограма (ПРРГ) форми А гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 3 наведений інфрачервоний ФурьєСпектр (ФС-ІЧ) форми А гідрохлориду 4-метил-N[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, знятий в нуйолі між двома пластинками з KBr на приладі Bruker IFS-55. На фіг. 4 наведений Фурьє-Спектр комбінаційного розсіювання (ФС-КР) форми А гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, знятий на приладі Bruker RFS100. На фіг. 5 наведені залежності, одержані за допомогою термогравіметрії і диференціального термічного аналізу форми А гідрохлориду 4-метил-N[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 6 наведена порошкова рентгенограма форми А' гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 7 наведена порошкова рентгенограма форми А’’ гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 8 наведена порошкова рентгенограма форми В гідрохлориду 4-метил-N-[-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 9 наведений ФС-ІЧ спектр форми В гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, знятий у нуйолі між двома пластинками з KBr на приладі Bruker IFS-55. На фіг. 10 наведений Фурьє-Спектр комбінаційного розсіювання форми В гідрохлориду 4метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, знятий на приладі Bruker RFS100. На фіг. 11 наведені залежності, одержані за допомогою термогравіметрії і диференціального термічного аналізу форми В гідрохлориду 4-метилN-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 12 наведена порошкова рентгенограма форми В' гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4 7 піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 13 наведена порошкова рентгенограма форми SB гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 14 наведена порошкова рентгенограма форми SB' гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 15 наведена порошкова рентгенограма форми C гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 16 наведений ФС-ІЧ спектр форми C гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)5-трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин2-іламіно)-бензаміду, знятий у нуйолі між двома пластинками з KBr на приладі Bruker IFS-55. На фіг. 17 наведений Фурьє-Спектр комбінаційного розсіювання форми C гідрохлориду 4метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, знятий на приладі Bruker RFS100. На фіг. 18 наведена порошкова рентгенограма форми C гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 19 наведена порошкова рентгенограма форми SC гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 20 наведена порошкова рентгенограма суміші форми D і форми В гідрохлориду 4-метилN-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 21 наведена порошкова рентгенограма форми SE гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 22 наведена порошкова рентгенограма (ПРРГ) аморфної форми гідрохлориду 4-мeтил-N[3-(4-мeтилiмiдaзoл-1-iл)-5-тpифтopмeтилфeнiл]-3(4-пipидин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. На фіг. 23 наведений ФС-ІЧ спектр аморфної форми гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, знятий у нуйолі між двома пластинками з KBr на приладі Bruker IFS-55. На фіг. 24 наведений Фурьє-Спектр комбінаційного розсіювання аморфної форми гідрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду, знятий на приладі Bruker RFS100. 94234 8 На фіг. 25 наведені порошкові рентгенограми форм А і В сульфату 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, що пропонується у даному винаході. Докладний опис винаходу Вільну основу 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду, гідрохлорид 4метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду і сульфат 4-метил-N-[3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл]-3-(4піридин-3-ілпіримідин-2-іламіно)-бензаміду можна одержати в різних кристалічних формах. Ці "кристалічна форма (форми)" (або "кристалічна модифікація (модифікації)", або "поліморфна форма (форми)", як терміни будуть використовуватися у даному винаході, як взаємозамінні) різняться по термодинамічній стабільності, фізичним параметрам, визначеній за допомогою рентгенографії структурі й методикам одержання. Хоча поліморфізм у точному значенні слова відноситься до здатності сполуки кристалізуватися більш, ніж в одній особливій кристалічній формі (які мають однакову хімічну будову, але різними фізико-хімічними характеристиками), термін псевдополіморфізм зазвичай використовують для опису сольватів і гідратів кристалічних форм. Однак у даному винаході як справжні поліморфні форми, так і псевдополіморфні форми, тобто гідратні і сольватні форми включені в об'єм терміну "кристалічні форми". Крім того, "аморфне" відноситься до неупорядкованого твердого стану. Слід зазначити, що різні зразки певної кристалічної форми будуть мати однакові основні піки ПРРГ, але їх порошкові рентгенограми можуть мати другорядні піки, що різняться. Крім того, термін "приблизно" стосовно до положень максимумів ПРРГ (в °) звичайно означає, що вони визначені з точністю, що становить 0,3°, більш переважно - 0,2°, і найбільше переважно - 0,1° від наведеного значення; альтернативно, термін "приблизно" означає (у даному і у всіх контекстах), що значення наведене з прийнятою стандартною погрішністю середнього значення, прийнятої для фахівця с загальною підготовкою в даній галузі техніки. При використанні у даному винаході терміни "виділений" і/або "в основному чистий" означає, що більше 50% кристалічного 4-мeтил-N-[3-(4мeтилiмiдaзoл-1-iл)-5-тpифтopмeтилфeнiл]-3-(4пipидин-3-iлпipимiдин-2-іламіно)-бензаміду або його солі перебуває в одній з форм, описаних у даному винаході, і переважно, якщо міститься не менше 70%, більш переважно - не менше 80% і найбільше переважно - не менше 90% однієї з кристалічних форм, описаних у даному винаході. Перший варіант здійснення даного винаходу відноситься в основному до чистої кристалічної форми А 4-метил-N-[3-(4-метилімідазол-1-іл)-5трифторметилфеніл]-3-(4-піридин-3-ілпіримідин-2іламіно)-бензаміду вільної основи. Форма А вільної основи є трохи гігроскопічною (максимальне поглинання води становить менше 2% при 25C і BB (відносна вологість) до 80%) і має відносно низьку розчинніст у водному буферному розчині, тобто 2 9 94234 мг/л при рН 6,8 і >200 мг/л при рН 1,0; гігроскопічне поводження є оборотним. Основні термічні характеристики форми А досліджені за допомогою 10 термогравіметричного аналізу (ТГА) і диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) є наступними: Таблиця 1 Термічні характеристики вільної основи форми А Температура плавлення (початок) Температура розкладання Втрати при сушінні ~232°С >300°С 300°С 2(1)]/RP Кінцеве значення wR1 [1 > 2(1)]/RWР Форма В Орторомбічна Р 212121 7,6316(4) 15,322(2) 24,140(3) 2822,6(5) 1,369 4 1,5406 5,00-60,00 37 511 3,8 0,1168 0,1368 Хоча даний винахід описаний вище з посиланням на конкретні варіанти його здійснення, зрозуміло, що без відхилення від основних положень даного винаходу, розкритих у даному описі, у його можна внести різні зміни, модифікації і виправлення. Відповідно до цього мається на увазі, що він Форма SB Орторомбічна Р 212121 7,596(6) 16,048(9) 23,73(2) 2893(4) 1,447 4 1,5406 3,32-58,92 404 4147 1,020 0,0572 0,1147 включає всі такі зміни, модифікації і виправлення, які відповідають сутності і об'єму прикладеної формули винаходу в широкому значенні. Всі заявки на патенти, патенти та інші публікації, що цитуються в даній заявці, у всій своїй повноті включені в даний винахід у якості посилання. 45 94234 46 47 94234 48 49 94234 50 51 94234 52 53 94234 54 55 94234 56 57 94234 58 59 94234 60