Оптимізований синтез чистих, неполіморфних кристалічних жовчних кислот із заданим розміром частинок

Реферат: Винахід стосується чистої поліморфної модифікації нор-УДХК або біс-нор-УДХК, або їх фармацевтично прийнятної солі. Винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, що містить поліморфну модифікацію винаходу й спосіб одержання поліморфної модифікації. Винахід включає фармацевтичне застосування поліморфної модифікації або фармацевтичної композиції винаходу. UA 112764 C2 (12) UA 112764 C2 UA 112764 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до фармацевтичного, придатного для виробництва, синтезу винятково застосовного для лікування жовчного міхура й печінки, який включає норурсодезоксихолеву кислоту (нор-УДХК), біс-нор-урсодезоксихолеву кислоту (біс-нор-УДХК), або їх фармацевтично прийнятні солі або їх похідне. Попередній рівень техніки Нор-УДХК і біс-нор-УДХК є аналогами урсодезоксихолевої кислоти зі зміненими фізикохімічними властивостями, такими як розчинність, критична концентрація міцелоутворення або гідрофільність (Roda et al., Dig Dis and Sciences, 1989). Спосіб синтезу 24-нор-5-холан-23-ової кислоти вже був описаний Schteingart і Hofmann (Journal of Lipid Research, 1988). У пробірці експерименти продемонстрували свою ефективність на тваринних моделях холестатичного захворювання печінки (PCT/EP2005/052178). Спосіб одержання нор-урсодезоксихолевої кислоти описаний в ЕР 0624595 В1. Однак у цьому документі нічого не говориться щодо характерних хімічних і фізичних властивостей, чистоти, ступеню кристалічності та розміру часток синтезованої нор-урсодезоксихолевої кислоти. Застосування жовчних кислот, особливо урсодезоксихолевої кислоти, при лікуванні холестатичних захворювань печінки, подібних первинному біліарному цирозу, добре відоме й опубліковане вже у вісімдесятих роках минулого століття (Poupon et al., Lancet, 1987). Хоча використання наявних у цей час фармацевтичних препаратів приводить до успішного лікування тільки підмножини пацієнтів, потрібна допомога пацієнтам, які не реагують на терапію урсодезоксихолевою кислотою або страждають від холестатичних захворювань печінки або метаболічних захворювань, які не піддаються лікуванню урсодезоксихолевою кислотою. Залежно від величини рН розчинника жовчні кислоти мають низьку розчинність. Досить гарна розчинність жовчних кислот у кишковому тракті є необхідною умовою для успішного медикаментозного лікування. Розчинність може бути поліпшена утворенням солі норурсодезоксихолевої кислоти. Другою метою є препарат з достатньою біодоступністю. Висока швидкість розчинення поза організмом є необхідною умовою для достатньої біодоступності. Мікронізація, наприклад, виробництво фармацевтичного препарату з дуже невеликим заданим розміром частинок (> 60% діаметром менш 10 мкм), є відомим методом підвищення швидкості розчинення. Відомим, але складним процесом одержання мікронізованих частинок, є ретельне розмелення. Додатковою метою даного винаходу є створення фізично чистого, тобто кристалічного препарату, який є термодинамічно стабільним. Метою даного винаходу є синтез нової форми нор-урсодезоксихолевої кислоти або біс-норурсодезоксихолевої кислоти високої якості підходящої чистоти, характеристиками розміру частинок і яка придатна для лікування холестатичних або метаболічних захворювань печінки. Бажана кристалічна форма повинна бути отримана стабільним і відтворюваним способом, зі змінюваним масштабом виробництва. Так як кристалічні модифікації речовини представляють різні кристалічні структури з потенційно різними властивостями, основна мета винаходу полягає у визначенні й виборі термодинамічно стабільної поліморфної модифікації/ монокристалічної форми нор-УДХК, яка не перетворюється в інші поліморфні модифікації. Дана певна модифікація нор-УДХК повинна мати значні хімічні й фізичні переваги у порівнянні з метастабільними формами й тому повинна бути кращою речовиною для подальшої хімічної й фармацевтичної розробки. Крім того, бажано одержати нор-урсодезоксихолеву кислоту підходящого розміру й морфології частинок, тому що габітус кристала впливає на важливі параметри переробки, такі як плинність, об'ємна щільність і стискальність. Мікронізація нор-урсодезоксихолевої кислоти є кращою для збільшення швидкості розчинення сполуки й тим самим пероральної біодоступності. Умови процесу очищення й кристалізації повинні давати відповідну тверду форму норурсодезоксихолевої кислоти з надійною й відтворюваною поліморфною чистотою, хімічною чистотою, габітусом кристалів і виходом. Мікронізації шляхом розмелення для контролю розміру кристалів нор-урсодезоксихолевої кислоти можна уникнути. Таким чином, може бути відвернене звичайне явище при мікронізації, а саме аморфізація. Опублікований спосіб синтезу нор-УДХК не відповідає фармацевтичним вимогам. Зокрема, спосіб очищення не є ефективним для досягнення бажаної якості продукту з точки чистоти, хімічної чистоти, форми кристалів і виходу поліморфної модифікації. Звичайні способи очищення не дозволяють одержати поліморф нор-урсодезоксихолевої кислоти або біс-норурсодезоксихолевої кислоти дуже високої хімічної чистоти, наприклад, так, щоб загальна кількість домішок становила менш 0,05%. Крім того, відомі способи не приводять до такого 1 UA 112764 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розміру частинок, щоб значення D50 становило менш 10 мкм без мікронізації. Крім того, мікронізація руйнувала б поліморфну чистоту продукту. Сутність винаходу Даний винахід пропонує масштабований і промисловий процес одержання, який приводить до нор-УДХК або біс-нор-УДХК із бажаними характеристиками якості й фармацевтичною застосовністю. Винахідники зненацька встановили, що очищення й необов'язково перекристалізація калієвої солі нор-урсодезоксихолевої кислоти з наступним виділенням вільної кислоти дає нову фізично чисту й термодинамічно стабільну кристалічну форму нор-УДХК (“Форма А”). У першому аспекті даний винахід належить до чистої поліморфної модифікації нор-УДХК або біс-нор-УДХК або їх фармацевтично прийнятної солі. Поліморфна модифікація є термодинамічно стабільною. Переважно нор-УДХК, біс-нор-УДХК або їх фармацевтично прийнятна сіль перебуває у безводній формі. Тобто, кристали поліморфа по суті не містять води. Кількість води в кристалах, як правило, становить менше 1%, переважно менше 0,5%, більш переважно менше 0,1%, щодо загальної маси кристалів. Поліморфна модифікація характеризується піками на порошковій рентгенівській дифрактограмі при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 і 16,6 ± 0,2° 2-тета. Переважно поліморфна модифікація характеризується дифрактограмою, представленою на Фіг. 4 для “Форми А”. Другим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає поліморфну модифікацію, описану в заявці. Певний розмір частинок фармацевтичної композиції переважно становить заданий розподіл частинок за розміром, причому, щонайменше, 60% частинок мають розмір 40 хв. за температури 15 - 25 °C). Реакційну суміш перемішують і охолоджують, при цьому додають нітрит натрію (1,5 - 3 год. за температури 15-25 °C). Реакційну суміш дуже обережно нагрівають до температури 35 - 40 °C і температуру підтримують постійною протягом >45 хв. Потім температуру підвищують до 44 - 48 °C і підтримують постійною 30 хв. Після охолодження до температури