Антиалергічна композиція для офтальмологічного або назального застосування
Номер патенту: 26677
Опубліковано: 12.11.1999
Автори: Ікедзірі Єсіфумі, Самесіма Сого, Токумоті Фумінорі, Огава Такахіро, Кімура Мотоко
Формула / Реферат
1. Антиаллергическая композиция, для офтальмологического или назального применения, включающая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она включает соединение формулы:
или его соль и дополнительно циклодекстриновое соединение.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным циклодекстриновым соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из a-циклодекстрина, b-циклодекстрина и g-циклодекстрина.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно включает поверхностно-активное вещество.
4. Композиция по любому из пунктов 1 - 3, отличающаяся тем, что дополнительно включает водорастворимый полимер.
5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество неионогенного типа.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанным неионогенным поверхностно-активным веществом является вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбата 80 и полиоксиэтиленгидрированного касторового масла.
7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером является полимер, выбранный из производных целлюлозы, винильных полимеров и полиолов.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным производным целлюлозы является алкилцеллюлоза и гидрооксиалкилцеллюлоза.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанной алкилцеллюлозой является метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза.
10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанной гидроксиалкилцеллюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза.
11. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным винильным полимером является поливиниловый спирт и поливинилпирролидон.
12. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным полиолом является макрогол 4000.
Текст
1. Антиаллергическая композиция для офтальмологического или назального применения, включающая активный ингредиент, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного ингредиента она включает соединение формулы: СЇІ- N \_У ~сн г сн 2 осн 2 соон или его соль и дополнительно циклодекстриновое соединение. 2. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным циклодекстриновым соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из ос-циклодекстрина, р-циклодекстрина и у-циклодекстрина 3. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает поверхностно-активное вещество. 4 Композиция по любому из пунктов 1-3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает водорастворимый полимер. 5. Композиция по п. 3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество неионогенного типа. 6. Композиция по п. 5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным неионогенным поверхностно-активным веществом является вещество выбранное из группы, состоящей из полисорбата 80 и полиоксиэтиленгидрированного касторового масла. 7. Композиция по п. 4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным водорастворимым полимером является полимер, выбранный из производных целлюлозы, винильных полимеров и полиолов 8. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным производным целлюлозы является алкилцеллюлоза и гидрооксиалкилцеллюлоза. 9. Композиция ПО П. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной алкилцеллюлозой является метил целлюлоз а и карбоксиметилцеллюлоза. 10. Композиция ПО п. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной гидроксиал кил целлюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидрс-ксиэтилцеллюлоза. 11. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным винильным полимером является поливиниловый спирт и поливинилпирролидон 12. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным полиолом является макрогол 4000. 26677 Изобретение касается антиаллергической композиции для лечения глаз или носа, более конкретно, оно касается антиаллергической композиции, содержащей цетиризин и пригодной для лечения аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии. Цетиризин является антиаллергическим соединением формулы: СИ- fv/ -CH-CH-OCHoCOOH химическое наименование которого [2-[4[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]-этокси]уксусная кислота. Хорошо известно, что цетиризин обладает антиаллергическим действием, например, при приеме внутрь и является наиболее полезным в качестве антиаллергического агента, обладающего существенно^ специфичностью к гистамину (см.* например, JP-B 63-11353). При аллергических заболеваниях глаз и носа, возьмем в качестве примера аллергические заболевания глаз, с глазными симптомами часто связаны симптомы, относящиеся ко всему организму; в этом случае прием антиаллергического агента внутрь эффективен для лечения. Однако имеются случаи, когда невозможно определить отклонения, даже если в глазах обнаружены заметные изменения, в частности, поражения, обнаруженные лишь s глазах» не всегда сопровождаются отклонениями, относящимися ко всему организму. В таких случаях терапии всего организма предпочитают местную терапию, поскольку она безопасна и эффективна. Такая связь между симптомами, относящимися ко всему организму, и местными симптомами остается в силе и в области оторинологии. Уже раскрыта антиаллергическая и антигистаминная композиция в виде глазных капель, содержащих цетиризин (см., например JP-A 4-9339). Эта композиция включает анти аллергический компонент и антигистаминный агент, который способен проявлять эффективное антигистаминное действие при использовании в сочетании с антиаллергическим агентом. Цетиризин служит примером такого антигистаминного агента, который является одним из существенных ингредиентов композиции. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Однако до сих пор не имеется сообщений об эффекте, достигаемом при использовании для глаз антиаллергической композиции, содержащей цетиризин в качестве единственного активного ингредиента. У цетиризина, несмотря на его легкую растворимость в воде, имеется недостаток: из растворов цетиризина при низких концентрациях (ниже 1 мас./об. %) с течением времени может осаждаться нерастворимое вещество, что снижает стабильность водного раствора. По-видимому, это объясняется тем, что цетиризин является одним из производных дифенилметана, способных в образованию молекулярных агрегатов (см.: например, Masayukr Nakagaki (ed.). - Bussei-Butsuri (Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp. 238-239). С другой стороны, раствор цетиризина при высоких концентрациях, когда не осаждается нерастворимых веществ, обладает сильными раздражающими свойствами при использовании для глаз или носа и не может применяться в качестве капель для глаз или носа. По этой причине до сих пор не разработана антиаллергическая композиция для практического применения, содержащая цетиризин в качестве основного активного ингредиента, которую можно применять в качестве капель для глаз или носа. В общем, в большинстве случаев трудно приготовить капли для глаз или носа с удовлетворительной безопасностью и стабильностью, из лекарства, обладающего раздражающими свойствами или способного к образованию молекулярных агрегатов, хотя это зависит от вида применяемого лекарства. Хорошо известно, что соединения циклодекстрина имеют свойства принимать в центральную часть молекулы различные лекарства с образованием клатратных соединений этих лекарств, поскольку они являются циклическими сахарами. Поэтому соединения цикл о декстрина до сих пор использовали для приготовления растворов различных малорастворимых лекарств или повышения стабильности лекарств. Однако, когда соединения циклодекстрина смешивают с некоторыми лекарствами, в большинстве случаев лекарству трудно проявлять эффективность, и эта проблема является особенно серьезной для наружных препаратов. Авторы настоящего изобретения интенсивно занялись усовершенствованием содержащих цетиризин растворов для глаз или носа, имеющих удовлетворительную 26677 безопасность и стабильность, которые могут преодолеть описанные выше недостатки цетиризина и которые не обладают раздражающими свойствами в отношении слизистой глаз и носа. В результате они обнаружили, что добавление соединения циклодекстрина к водному раствору цетиризина может уменьшать осаждение нерастворимого вещества даже при низких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживают молекулярные агрегаты цетиризина. Они обнаружили также, что смешивание водных растворов цетиризина с соединением циклодекстрина может подавлять раздражающее действие цетиризина на слизистую глаз или носа даже при высоких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживается раздражение, и то, что такой водный раствор может оказывать существенное подавляющее воздействие на аллергические заболевания глаз или носа, кроме того, они обнаружили, что добавление поверхностно-активного вещества и/или водорастворимого полимера к водному раствору цетиризина, смешанному с цикл оде кстриновым соединением, может предотвращать ассоциацию цетиризина в водном растворе в течение длительного периода времени. Так было осуществлено настоящее изобретение. Итак, настоящее изобретение обеспечивает антиаллергическую композицию, приемлемую для глаз или носа, отличающуюся тем, что она содержит цетиризик или его соль в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать соединение циклодекстрина, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения почти не раздражает слизистую глаз и носа и может эффективно применяться в качестве профилактического и терапевтического средства для аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии, таких как аллергические конъюнктивиты (например, конъюнктивные поллинозы), весенние конъюнктивиты, увеиты и аллергические риниты. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или его соль. Примерами соли цетиризина являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, цитрат, тартрат и малеат. Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 содержать циклодекстриновое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Типичными примерами циклодекстриновых соединений являются а-циклодекстрин, р-циклодекстрин, у-циклодекстрин, гидроксипропил р-циклодекстрин, диметил р-циклодекстрин, мальтозил р-циклодекстрин и р-циклодекстринсульфат. Эти циклодекстриновые соединения могут использоваться по одному или в сочетании. Количество циклодекстринового соединения, которое должно быть использовано, может меняться в зависимости от его растворимости и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество циклодекстринового соединения составляло 0,5-3,0, предпочтительно 1,02,0,0т количества молей цетиризина. Поверхностно-активные вещества используют предпочтительно неионогенного типа. Типичными примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются полисорбат 80, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 50 и полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60. Эти поверхностно-активные вещества могут быть использованы по одному или в сочетании. ' Водорастворимые полимеры включают производные целлюлозы, винильные полимеры м полиолы. Примерами производных целлюлозы являются алкилцеллюло-* зы, такие как метил целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, и гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэти л целлюлоза. Типичными примерами виниловых соединений являются поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Типичными примерами полиолов являются ряды макрогол 200 6000. Эти водорастворимые полимеры могут быть использованы по одному или в сочетании. Количество поверхностно-активного вещества или водорастворимого полимера, которое можно использовать, может меняться в зависимости от их вида и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество поверхностно-активного вещества составляло 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,05 - 0,5 от массы цетиризина, а количество водорастворимого полимера составляло 0,01 - 10,0, предпочтительно 0,02 - 5,0 от массы цетиризина. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может использоваться в интервале рН, пригодном для обычных капель для глаз или носа, обычно рН 4,0 - 9,0, предпочтительно 5,0 - 8,0. 26677 Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать любые общепринятые добавки в подходящих количествах, которые используют в обычных каплях для глаз или носа, например, стабилизаторы, такие как л-оксибензоаты, бензальконийхлорид и хлорбуганол, хелатирующие агенты, такие как динатрийэдитат и цитрат натрия, реагенты для приготовления изотонических растворов, такие как хлорид натрия, сорбит и глицерин; буферные реагенты, такие как фосфаты, борная кислота и цитраты, и реагенты для регулирования рН, такие как соляная кислота, уксусная кислота, и гидроксид натрия. Количество добавки, которое нужно применить, может определяться специалистами, квалифицированными в данной области, в рамках того же интервала, который выбирают для обычных капель для глаз или носа. 5 10 15 20 Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать помимо цетиризина любые терапевтические ингредиенты в подходящих 25 количествах, не снижающих преимуществ, достигнутых настоящим изобретением. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может иметь различные формы дозировки, фармацевтически 30 приемлемые в области офтальмологии или оторинологии, такие как растворы, суспензии, эмульсии, гели и мази. Она может быть также приготовлена, например, в форме водного раствора, а затем лио- 35 филизацией превращена в форму порошка, который обращают в водный раствор с помощью дистиллированной воды во время употребления, Концентрация цетиризина в антиал- 40 лергической композиции настоящего изобретения может изменяться в соответствии со способом приема и аллергическими симптомами. Однако обычно концентрация находится в интервале примерно от 45 0,01 до 4,0 мас./об. %, предпочтительно примерно от 0,05 до 2,0 мас./об. %. Например, при использовании в качестве глазных капель для взрослых пациентов антиаллергическую композицию настоящего 50 изобретения предпочтительно принимают примерно от 3 до 6 раз в деі.ь; доза составляет от одной до нескольких капель на прием. При использовании в качестве раствора для носа антиаллерги- 55 ческую композицию настоящего изобретения предпочтительно распыляют и вдыхают примерно от 3 до б раз в день, доза составляет от 1 до 2 распылений на прием в полость носа с помощью ингалятора. 8 Изобретение проиллюстрировано рабочими и тестовыми примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретения. Тестовый п р и м е р 1. Исследование раздражения глаз кроликов. Методика. Используя самца японского белого кролика без каких-либо отклонений во внешней части глаз {4 группы из 3 кроликов), в правые глаза кроликов соответствующей группы закапывали композиции С, D, Е или F, приготовленные в форме растворов в соответствии с рецептурой, приведенной в табл. 1, а в левые глаза - только растворитель; закапывали 8 раз в день с интервалами в 1 ч; доза составляла 1 каплю на прием в течение 5 дней. Для оценки проводили макроскопическое обследование внешней части глаз и исследование флуоресцентного окрашивания роговицы перед первым закапыванием в первый день, через 30 мин после последнего закапывания в каждый из следующих дней лечения: первый, третий, пятый, шестой. Результаты. В группах кроликов, получивших наружно раствор С или D, после последнего закапывания в первый день наблюдалась краснота на конъюнктиве века и мигальной мембране. Эти симптомы настолько сильны, особенно в группе кроликов, получивших раствор D, что индивидуальные кровеносные сосуды, которые должны быть ясно видны на нормальной конъюнктиве века, не были явно различимы. Кроме того, наблюдались расширение кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока и отек конъюнктивы века. Краснота, о которой сказано выше, все еще наблюдалась даже через 16 ч после последнего введения в первый день и вплоть до закапывания во второй день. Наблюдение на третий день обработки также обнаружило красноту конъюнктивы, как и при наблюдении после последнего закапывания в первый день, но более сильную в обоих группах; это указывает на то, что цитеризин оказывает сильное раздражающее воздействие на конъюнктиву. При исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, выполненном по завершении обработки закапыванием, наблюдались пятна красителя по всей поверхности роговицы в обоих группах, указывающие на то, что цетиризин оказывает также раздражающее воздействие на эпителий роговицы. Придя к выводу, что глаза кроликов не смогут вынести дальнейшего 26677 раздражения, обработку растворами С или D прекратили на третий день. В группе кроликов, получавших раствор Е, содержащий циклодекстриновое соединение, наблюдалась небольшая крас- 5 нота на конъюнктиве роговицы и век после последнего закапывания в первый день, тогда как у некоторых кроликов из группы', получавшей раствор F, были обнаружены очень небольшие количества выде- 10 лений. Однако ни краснота, ни выделения из глаз, обнаруженные в первый день, больше не наблюдались ни в третий день, ни позже. Даже при исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, осу- 15 ществленном по окончании обработки, не ' было обнаружено изменений по сравнению с состоянием перед обработкой и все обнаруженные изменения не выходили за рамки нормы, ясно указывая, что 20 снижение раздражения глаз может быть достигнуто добавлением к композиции цетиризингидрохлорида циклодекстринового соединения. Глаза, обработанные растворителем, не обнаруживают раздражения, 25 вызванного растворителем. 10 Методика. 1 Самцам крыс Wistar весом примерно 100 г под коньюктиву верхнего века было введено 50 мл 0,1 мас./об. % гистамина. В оба глаза кроликов соответствующей группы закапывали каждую из следующих тестовых глазных композиций в форме раствора: доза составляла 3 мл в каждый глаз за 40 и 20 мин перед введением гистамина. Крыс забивали через час после введения гистамина. Измеряли массу отека конъюнктивы век и рассчитывали степень подавления отека, используя в качестве максимальной массу отека группы, получавшей физиологический раствор. Как и тестовые глазные растворы, использовали раствор, приготовленный при растворении цетиризингидрохлорида в растворителе 2,0 мас./об. % конц. глицерин, 0,4 мас./об. % водного раствора борной кислоты и гидроксид натрия (g s.); pH 7,0 с получением указанной конечной концентрации (в дальнейшем называемый глазным раствором СЕ), раствор, приготовленный растворением эквимолекулярных количеств цетиризингидрохлорида и либо а-, либо р-циклодекстрина в раствоТестовый п р и м е р 2. Исследорителе с получением указанной конечной вание токсичности закапыванием в глаза концентрации (в дальнейшем называемый кролика. глазным раствором СЕ + ot-CD и глазным Методика. 30 раствором СЕ + p-CD соответственно), и Используя здоровых самцов японских раствор, приготовленный растворением дибелых кроликов без каких-либо отклонефен гидра мин гидрохлорида в растворитений со стороны офтальмологии (2 группы ле (в дальнейшем называемый глазным из 5 кроликов), в оба глаза кроликов соотраствором DPH). * ветствующей группы закапывали глазные 35 композиции F или К, приготовленные в Результаты. форме раствора в соответствии с рецепВ модели вызванного гистамином конътурой, приведенной в табл. 1, 8 раз в юнктивита крыс цетиризингидрохлорид день по одной капле на прием в течение проявляет степень подавления около 86,8% 28 дней. У кроликов проверяли общее 40 при концентрации 0,5 мас./об. %, что укасостояние, потребление корма, вес тела зывает на существенное антигистаминное и офтальмологические показатели (макдействие цетиризингидрохлорида в области роскопическое наблюдение внешней часофтальмологии даже при наружном прити глаз, наблюдение окрашенных пятен менении. роговицы и глазного дна, измерение внут- 45 Для сравнения активности цетиризинриглазного давления) в течение 28 дней, гидрохлорида в сочетании с а- или рпосле чего делали анализ мочи, анализ циклодекстрином против конъюнктивита, крови, биохимическое исследование кровызванного гистамином, определяли конви, вскрытие, измерение веса органов, центрацию цетиризингидрохлорида (мМ) гистопатологическое исследование глаз- 50 каждого раствора для глаз, который проявного яблока и электронномикроскопичеслял 50% подавления отека (ICM) с иское исследование роговицы. пользованием в качестве контрольной группы крыс, которой закапывали физиологиРезультаты. ческий раствор. Значения !С50, полученЧто касается закапывания растворов F или К, то не было обнаружено отклоне- 55 ные для тестовых растворов для глаз, приведены в табл. 2, ний ни офтальмологических показателей, ни общего состояния, ни отклонений при Как показано в табл. 2. величина !С50 других исследованиях. глазного раствора СЕ составляет 2,0 мМ (около 0,1 мас./об. %); это указывает на Тестовый п р и м е р 3. Влияние на то, что цетиризингидрохлорид в известной конъюнктивы крыс, вызванные гистамином. 11 26677 мере обладает антигистаминным действием даже при концентрациях ниже раздражающей. Группы крыс, обработанные глазным раствором СЕ или СЕ +a-CD, имеют по существу равные значения !С М ; это указывает на то, что в этой системе эксперимента сс-циклодекстрин действует на эффективность цетиризингидрохлорида несущественно. Величина \С50 в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ +p-CD, оказалось несколько выше, чем в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ (содержащем лишь один цетиризингидрохлорид). Этот факт свидетельствует о том, что добавление рциклодекстрина к композиции цетиризингидрохлорида вызывает небольшое понижение эффективности цетиризингидрохлорида в этой системе эксперимента, но степень понижения столь мала, что эффективность цетиризингидрохлорида может сохраняться. Тестовый п р и м е р 4. Исследование раздражения глаз у людей. Методика. Существует некоторое различие между реакцией раздражения глаз у людей и у животных при закапывании в них глазного раствора. Кроме того, в случае глаз людей необходимо рассматривать некоторые субъективные факторы, такие как ощущения после закапывания. Поэтому необходимо сделать вывод, что более предпочтительны глазные растворы без всякого раздражения глаз людей, и в практику не могут быть введены какие-либо композиции с сильным раздражающим действием. В этом отношении композиции А, В, D, Е, F, G, Н, J и К в форме раствора, показанные в табл. 4, оцениваются по ощущению после их применения для закапывания в глаза людей (I, II, МІ \л IV). Результаты представлены в табл. 3. Результаты. Из глазных композиций, не содержащих циклодекстрина, т.е. композиций А, В и D, в форме раствора, раствор А, содержащий 0,25 мас./об. % цетиризингидрохлорида, дает небольшое раздражение, причем лишь двум из четырех испытуемых людей; это указывает на то, что раздражение глаз людей цетиризингидрохлоридом существенно уменьшается при относительно низких концентрациях. В противоположность этому, растворы В и D, концентрация цетиризингидрохлорида в которых 0,4 мае./об.% или более, вызывают раздражение глаз у всех испытуемых людей, в особенности, раствор D настолько 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12 сильно раздражает глаза, что не находит практического применения. С другой стороны, растворы Е, F, G и К, содержащие а-, (}- или у-циклодекстрин, не вызывают раздражения глаз, хотя концентрация цетиризингидрохлорида в них выше 1 мас./об. %. Следовательно, ясно, что добавление циклодекстриновых соединений к композиции цетиризингидрохлорида может понижать реакцию раздражения глаз цетиризингидрохлоридом, и образующаяся композиция в форме раствора может быть без риска использована в качестве глазных капель. Раствор Н, содержащий поливинилпирролидон, не вызывающий раздражения глаз, но обладающий свойством образования комплексов со многими разными веществами, и раствор J, содержащий хлорбутанол, который обладает локальным анестезирующим действием и обычно используется для понижения локальной боли, вызванной инъекцией дают сильное раздражение глаз; это указывает на то, что ни поливинилпирролидон, ни хлорбутанол не являются приемлемыми в качестве дополнительного ингредиента для достижения цели настоящего изобретения, т.е. для подавления раздражения глаз, вызванного цетиризином или его солями. Тестовый п р и м е р 5. Исследование раздражения слизистой носа человека. Методика. Можно сказать, что и капли в нос без какого-либо раздражения носа человека более предпочтительны, что является справедливым и для глазных капель, и любая композиция с сильным раздражающим действием не может быть введена в практику. В этом отношении, растворы С, D и F оцениваются по ощущениям после их применения при распылении в носы людей (I, II, III). Результаты приведены в табл. 4. Результаты, Когда раствор С распыляли в нос, один или три испытуемых человека чувствовали раздражение. При применении раствора D все испытуемые люди чувствовали сильное раздражение, сохраняющееся в течение достаточно длительного времени; это указывает на то, что композиция, содержащая только цетиризингидрохлорид в растворителе, раздражает также и слизистую носа. С другой стороны, раствор F, содержащий р-циклодекстрин, вызывал небольшое раздражение только у одного из трех испытуемых людей, хотя концентрация це (51)6 А 61 К 31/495, А 61 К 9/08, А 61 К 47/48 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) АНТИАЛЕРГІЧНЛ КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ОФТАЛЬМОЛОГІЧНОГО АБО НАЗАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ 1 (21) 93003771 (22)24.12.93 (24) 12.11.99 (31) 346031/1992 (32) 25.12.92 (33) JP (46) 12.11.99. Вюл. № 7 (56) 1. ЕР-А-0292050. 2. ЕР-А-0468392. 3. ЕР-А-0433766. (72) Ікєдзірі Єсіфумі (JP), Огава Такахіро (JP), Токумоті Фумінорі (JP), Самесіма Сого (JP), Кімура Мотоко (JP) (73) СЕНДЗЮ ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ЛТД (JP) (57) 1. Антиаллергическая композиция для офтальмологического или назального применения, включающая активный ингредиент, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного ингредиента она включает соединение формулы: CH- N N -СН 2 СН 2 0СН 2 СООН или его соль и дополнительно циклодекстриновое соединение. 2. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным циклодекстриновым соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из а-циклодекстрина, р- цикл о декстрина и -у-циклодекстрина. 3. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает поверхностно-активное вещество. 4. Композиция по любому из пунктов 1-3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает водорастворимый полимер. 5. Композиция по п. 3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество неионогенного типа. 6. Композиция по п. 5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным неионогенным поверхностно-активным веществом является вещество выбранное из группы, состоящей из полисорбата 80 и полиоксиэтиленгидрированного касторового масла. 7. Композиция по п. 4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным водорастворимым полимером является полимер, выбранный из производных целлюлозы, винильных полимеров и полиолов. 8. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным производным целлюлозы является алкилцеллюлоза и гидрооксиал кил целлюлоза. 9. Композиция по п. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной алкилцеллюлозой является метил целлюлоза и карб оке и мети л целлюлоза. 10. Композиция ПО П. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной гидроксиалкилцеллюлозой является гидроксипропил метил целлюлоза и гидроксиэтил целлюлоз а. 11. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным винильным полимером является поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. 12. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным полиолом является макрогол 4000. С 26677 Однако до сих пор не имеется сообИзобретение касается антиаллергычесщений об эффекте, достигаемом при иской композиции для лечения глаз или нопользовании для глаз антиаллергической са, более конкретно, оно касается анкомпозиции, содержащей цетиризин в катиаллергической композиции, содержащей цетиризин и пригодной для лечения ал- 5 честве единственного активного ингредиента. лергических заболеваний в области офУ цетиризина, несмотря на его легкую тальмологии и оторинологии. растворимость в воде, имеется недостаЦетиризин является антиаллергичесток: из растворов цетиризина при низких ким соединением формулы: 10 концентрациях (ниже 1 мас./об. %) с течением времени может осаждаться нерастворимое вещество, что снижает стабильность водного раствора. По-видимому, это объясняется тем, что цетиризин сн- ы -сн г сн 2 осн 2 соон 15 является одним из производных дифенилметана, способных в образованию молекулярных агрегатов (см.: например, Masayukr Nakagaki (ed.). - Bussei-Butsuri химическое наименование которого [2-[4(Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, [(4-хлорфенил)фенилметил]-1-липеразинил]-этокси]уксусная кислота. 20 pp. 238-239). С другой стороны, раствор цетиризина при высоких концентрациях, Хорошо известно, что цетиризин обкогда не осаждается нерастворимых веладает антиаллергическим действием, напществ, обладает сильными раздражающиример, при приеме внутрь и является наими свойствами при использовании для глаз более полезным в качестве антиаллергического агента, обладающего существен- 25 или носа и не может применяться в кано^ специфичностью к гистамину (см.. напчестве капель для глаз или носа. По этой ример, JP-B 63-11353). причине до сих пор не разработана антиаллергическая композиция для практиПри аллергических заболеваниях глаз ческого применения, содержащая цетирии носа, возьмем в качестве примера аллергические заболевания глаз, с глазны- 30 зин в качестве основного активного ингми симптомами часто связаны симптомы, редиента, которую можно применять а каотносящиеся ко всему организму; в этом честве капель для глаз или носа. случае прием антиаллергического агента В общем, в большинстве случаев трудвнутрь эффективен для лечения. Однако но приготовить капли для глаз или носа имеются случаи, когда невозможно опре- 35 с удовлетворительной безопасностью и делить отклонения, даже если в глазах стабильностью, из лекарства, обладаюобнаружены заметные изменения, в частщего раздражающими свойствами или ности, поражения, обнаруженные лишь в способного к образованию молекулярных глазах, не всегда сопровождаются отклоагрегатов, хотя это зависит от вида принениями, относящимися ко всему организ- 40 меняемого лекарства. му. В таких случаях терапии всего оргаХорошо известно, что соединения цикнизма предпочитают местную терапию, лодекстрина имеют свойства принимать в поскольку она безопасна и эффективна. центральную часть молекулы различные Такая связь между симптомами, относялекарства с образованием клатратных соещимися ко всему организму, и местными 45 динений этих лекарств, поскольку они явсимптомами остается в силе и в области ляются циклическими сахарами. Поэтому оторинологии. соединения циклодекстрина до сих пор использовали для приготовления раствоУже раскрыта антиаллергическая и анров различных малорастворимых лекарств тигистаминная композиция в виде глазных капель, содержащих цетиризин (см., 50 или повышения стабильности лекарств. Однапример JP-A 4-9339). Эта композиция нако, когда соединения циклодекстрина включает антиаллергический компонент и смешивают с некоторыми лекарствами, в антигистаминный агент, который способольшинстве случаев лекарству трудно бен проявлять эффективное антигистаминпроявлять эффективность, и эта проблема ное действие при использовании в соче- 55 является особенно серьезной для наружтании с антиаллергическим агентом. Ценых препаратов. тиризин служит примером такого антигисАвторы настоящего изобретения интаминного агента, который является одтенсивно занялись усовершенствованием ним из существенных ингредиентов комсодержащих цетиризин растворов для глаз позиции. или носа, имеющих удовлетворительную 26677 безопасность и стабильность, которые могут преодолеть описанные выше недостатки цетиризина и которые не обладают раздражающими свойствами в отношении слизистой глаз и носа. В результате они обнаружили, что добавление соединения циклодекстрина к водному раствору цетиризина может уменьшать осаждение нерастворимого вещества даже при низких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживают молекулярные агрегаты цетиризина. Они обнаружили также, что смешивание водных растворов цетиризина с соединением циклодекстрина может подавлять раздражающее действие цетиризина на слизистую глаз или носа даже при высоких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживается раздражение, и то, что такой водный раствор может оказывать существенное подавляющее воздействие на аллергические заболевания глаз или носа, кроме того, они обнаружили, что добавление поверхностно-активного вещества и/или водорастворимого полимера к водному раствору цетиризина, смешанному с циклодекстриновым соединением, может предотвращать ассоциацию цетиризина в водном растворе в течение длительного периода времени. Так было осуществлено настоящее изобретение. Итак, настоящее изобретение обеспечивает антиаллергическую композицию, приемлемую для глаз или носа, отличающуюся тем, что она содержит цетиризик или его соль в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать соединение циклодекстрина, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения почти не раздражает слизистую глаз и носа и может эффективно применяться в качестве профилактического и терапевтического средства для аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии, таких как аллергические конъюнктивиты {например. конъюнктивные поллинозы), весенние конъюнктивиты, увеиты и аллергические риниты. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или его соль. Примерами соли цетиризина являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, цитрат, тартрат и малеат. Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 содержать цикл оде кстр и новое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Типичными примерами циклодекстриновых соединений являются а-циклодекстрин, р-циклодекстрин, у-Ц и к л 0Д е к стрин, гидроксилролил Э-циклодекстрин, диметил р-циклодекстрин, мальтозил р-циклодекстрин и р-циклодекстринсульфат. Эти циклодекстриновые соединения могут использоваться по одному или в сочетании. Количество цикл оде кстри нов ого соединения, которое должно быть использовано, может меняться в зависимости от его растворимости и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество циклодекстринового соединения составляло 0,5-3,0, предпочтительно 1,02,0 .от количества молей цетиризина. Поверхностно-активные вещества используют предпочтительно неионогенного типа. Типичными примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются полисорбат 80, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 50 и полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60. Эти поверхностно-активные вещества могут быть использованы по одному или в сочетании. * Водорастворимые полимеры включают производные целлюлозы, винильные полимеры « полиолы. Примерами производных целлюлозы являются алкилцеллюло^ зы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, и гидроксиал кил целлюлозы, такие как гидрокси про пилцел л галоза и гидроксиэтилцеллюлоза. Типичными примерами виниловых соединений являются поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Типичными примерами полиолов являются ряды макрогол 200 6000. Эти водорастворимые полимеры могут быть использованы по одному или в сочетании. Количество поверхностно-активного вещества или водорастворимого полимера, которое можно использовать, может меняться в зависимости от их вида и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество поверхностно-активного вещества составляло 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,05 - 0,5 от массы цетиризина, а количество водорастворимого полимера составляло 0,01 - 10,0, предпочтительно 0,02 - 5,0 от массы цетиризина. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может использоваться в интервале рН, пригодном для обычных капель для глаз или носа, обычно рН 4,0 - 9,0, предпочтительно 5,0 - 8,0. 26677 Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать любые общепринятые добавки в подходящих количествах, которые используют в обычных каплях для глаз или носа, например, стабилизаторы, такие как п-оксибензоаты, бензальконийхлорид и хлорбутанол; хелатирующие агенты, такие как диматрийэдитат и цитрат натрия, реагенты для приготовления изотонических растворов, такие как хлорид натрия, сорбит и глицерин; буферные реагенты, такие как фосфаты, борная кислота и цитраты, и реагенты для регулирования рН, такие как соляная кислота, уксусная кислота, и гидроксид натрия. Количество добавки, которое нужно применить, может определяться специалистами, квалифицированными в данной области, в рамках того же интервала, который выбирают для обычных капель для глаз или носа. Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать помимо цетиризина любые терапевтические ингредиенты в подходящих количествах, не снижающих преимуществ, достигнутых настоящим изобретением. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может иметь различные формы дозировки, фармацевтически приемлемые в области офтальмологии или оторинологии, такие как растворы, суспензии, эмульсии, гели и мази. Она может быть также приготовлена, например, в форме водного раствора, а затем лиофилизацией превращена в форму порошка, который обращают в водный раствор с помощью дистиллированной воды во время употребления. Концентрация цетиризина в антиаллергической композиции настоящего изобретения может изменяться в соответствии со способом приема и аллергическими симптомами. Однако обычно концентрация находится в интервале примерно от 0,01 до 4,0 мае/об. %, предпочтительно примерно от 0,05 до 2,0 мае./об. %, Например, при использовании в качестве глазных капель для взрослых пациентов антиаллергическую композицию настоящего изобретения предпочтительно принимают примерно от 3 до 6 раз в де»;ь; доза составляет от одной до нескольких капель на прием. При использовании в качестве раствора для носа антиаллергическую композицию настоящего изобретения предпочтительно распыляют и вдыхают примерно от 3 до 6 раз в день, доза составляет от 1 до 2 распылений на прием в полость носа с помощью ингалятора. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8 Изобретение проиллюстрировано рабочими и тестовыми примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретения. Тестовый п р и м е р 1. Исследование раздражения глаз кроликов. Методика. Используя самца японского белого кролика без каких-либо отклонений во внешней части глаз {4 группы из 3 кроликов), в правые глаза кроликов соответствующей группы закапывали композиции С, D, Е или F, приготовленные в форме растворов в соответствии с рецептурой, приведенной в табл. 1, а в левые глаза - только растворитель; закапывали 8 раз в день с интервалами в 1 ч; доза составляла 1 каплю на прием в течение 5 дней. Для оценки проводили макроскопическое обследование внешней части глаз и исследование флуоресцентного окрашивания роговицы перед первым закапыванием в первый день, через 30 мин после последнего закапывания в каждый из следующих дней лечения: первый, третий, пятый, шестой. Результаты. В группах кроликов, получивших наружно раствор С или D, после последнего закапывания в первый день наблюдалась краснота на конъюнктиве века и мигальной мембране. Эти симптомы настолько сильны, особенно в группе кроликов, получивших раствор D, что индивидуальные кровеносные сосуды, которые должны быть ясно видны на нормальной конъюнктиве века, не были явно различимы. Кроме того, наблюдались расширение кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока и отек конъюнктивы века. Краснота, о которой сказано выше, все еще наблюдалась даже через 16 ч после последнего введения в первый день и вплоть до закапывания во второй день. Наблюдение на третий день обработки также обнаружило красноту конъюнктивы, как и при наблюдении после последнего закапывания в первый день, но более сильную в обоих группах; это указывает на то, что цитеризин оказывает сильное раздражающее воздействие на конъюнктиву. При исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, выполненном по завершении обработки закапыванием, наблюдались пятна красителя по всей поверхности роговицы в обоих группах, указывающие на то, что цетиризин оказывает также раздражающее воздействие на эпителий роговицы Придя к выводу, что глаза кроликов не смогут вынести дальнейшего 26677 раздражения, обработку растворами С или D прекратили на третий день. В группе кроликов, получавших раствор Е, содержащий цикл о декстриновое соединение, наблюдалась небольшая крас- 5 нота на конъюнктиве роговицы и век после последнего закапывания в первый день, тогда как у некоторых кроликов из группы, получавшей раствор F, были обнаружены очень небольшие количества выде- 10 лений. Однако ни краснота, ни выделения из глаз, обнаруженные в первый день, больше не наблюдались ни в третий день, ни позже. Даже при исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, осу- 15 ществленном по окончании обработки, не ' было обнаружено изменений по сравнению с состоянием перед обработкой и все обнаруженные изменения не выходили за рамки нормы, ясно указывая, что 20 снижение раздражения глаз может быть достигнуто добавлением к композиции цетиризингидрохлорида циклодекстри нового соединения. Глаза, обработанные растворителем, не обнаруживают раздражения, 25 вызванного растворителем. 10 Методика. f Самцам крыс Wistar весом примерно 100 г под коньюктиву верхнего века было введено 50 мл 0,1 мас./об % гистамина. В оба глаза кроликов соответствующей группы закапывали каждую из следующих тестовых глазных композиций в форме раствора: доза составляла 3 мл в каждый глаз за 40 и 20 мин перед введением гистамина. Крыс забивали через час после введения гистамина. Измеряли массу отека конъюнктивы век и рассчитывали степень подавления отека, используя в качестве максимальной массу отека группы, получавшей физиологический раствор. Как и тестовые глазные растворы, использовали раствор, приготовленный при растворений цетиризингидрохлорида в растворителе 2,0 мас./об. % конц. глицерин, 0,4 мас./об. % водного раствора борной кислоты и гидроксид натрия (g.s.); pH 7,0 с получением указанной конечной концентрации (в дальнейшем называемый глазным раствором СЕ), раствор, приготовленный растворением эквимолекулярных количеств цетиризингидрохлорида и либо ot-, либо р-циклодекстрина в раствоТестовый п р и м е р 2. Исследорителе с получением указанной конечной вание токсичности закапыванием в глаза концентрации (в дальнейшем называемый кролика. глазным раствором СЕ + ct-CD и глазным Методика. 30 раствором СЕ + p-CD соответственно), и Используя здоровых самцов японских раствор, приготовленный растворением дибелых хроликов без каких-либо отклонефенгидрамингидрохлорида в раотворитений со стороны офтальмологии (2 группы ле (в дальнейшем называемый глазным из 5 кроликов), в оба глаза кроликов соотраствором DPH). | ветствующей группы закапывали глазные 35 композиции F или К, приготовленные в Результаты. форме раствора в соответствии с рецепВ модели вызванного гистамином конътурой, приведенной в табл. 1, 8 раз в юнктивита крыс цетиризингидрохлорид день по одной капле на прием в течение проявляет степень подавления около 86,8% 28 дней. У кроликов проверяли общее 40 при концентрации 0,5 мас./об. %, что укасостояние, потребление корма, вес тела зывает на существенное антигистаминное и офтальмологические показатели {макдействие цетиризингидрохлорида в области роскопическое наблюдение внешней часофтальмологии даже при наружном прити глаз, наблюдение окрашенных пятен менении. роговицы и глазного дна, измерение внут- 45 Для сравнения активности цетиризинриглазного давления) в течение 28 дней, гидро*лорида в сочетании с а- или (Іпосле чего делали анализ мочи, анализ циклодекстрином против конъюнктивита, крови, биохимическое исследование кровызванного гистамином, определяли конви, вскрытие, измерение веса органов, центрацию цетиризингидрохлорида (мМ) ги стоп атол огическое исследование глаз- 50 каждого раствора для глаз, который проявного яблока и электронномикроскопичеслял 50% подавления отека (1СЮ) с иское исследование роговицы. пользованием в качестве контрольной группы крыс, которой закапывали физиологиРезультаты. ческий раствор. Значения 1С50, полученЧто касается закапывания растворов F или К, то не было обнаружено отклоне- 55 ные для тестовых растворов для глаз, приведены в табл. 2. ний ни офтальмологических показателей, Как показано в табл. 2. величина !С50 ни общего состояния, ни отклонений при глазного раствора СЕ составляет 2,0 мМ других исследованиях. (около 0,1 мас./об. %); это указывает на Тестовый п р и м е р 3. Влияние на то, что цетиризингидрохлорид в известной конъюнктивы крыс, вызванные гистамином. 11 26677 мере обладает антигистаминным действием даже при концентрациях ниже раздражающей. Группы крыс, обработанные глазным раствором СЕ или СЕ +a-CD, имеют по существу равные значения Ю м ; это указывает на то, что в этой системе эксперимента a-циклодекстрин действует на эффективность цетиризингидрохлорида несущественно. Величина ІС50 в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ +p-CD, оказалось несколько выше, чем в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ (содержащем лишь один цетиризингидрохлорид). Этот факт свидетельствует о том, что добавление рциклодекстрина к композиции цетиризингидрохлорида вызывает небольшое понижение эффективности цетиризин гидрохлорида в этой системе эксперимента, но степень понижения столь мала, что эффективность цетиризингидрохлорида может сохраняться. 5 10 15 20 Тестовый п р и м е р 4. Исследование раздражения глаз у людей. Методика. 25 Существует некоторое различие между реакцией раздражения глаз у людей и у животных при закапывании в них глазного раствора. Кроме того, в случае глаз людей необходимо рассматривать неко- 30 торые субъективные факторы, такие как ощущения после закапывания. Поэтому необходимо сделать вывод, что более предпочтительны глазные растворы без • всякого раздражения глаз людей, и в прак- 35 тику не могут быть введены какие-либо композиции с сильным раздражающим • действием. В этом отношении композиции А, В, О, Е, F, G, Н, J и К в форме раствора, показанные в табл. 4, оцени- 40 ваются по ощущению после их применения для закапывания в глаза людей (I, II, III и IV). Результаты представлены в табл. 3. Результаты. 45 Из глазных композиций, не содержащих циклодекстрина, т.е. композиций А, В и D, в форме раствора, раствор А, содержащий 0,25 мас./об. % цетиризингидрохлорида, дает небольшое раздражение, при- 50 чем лишь двум из четырех испытуемых людей; это указывает на то, чтс раздражение глаз людей цетиризингидрохлоридом существенно уменьшается при относительно низких концентрациях. В проти- 55 воположность этому, растворы В и D, концентрация цетиризингидрохлорида в которых 0,4 мае./об.% или более, вызывают раздражение глаз у всех испытуемых людей, а особенности, раствор D настолько 12 сильно раздражает глаза, что не находит практического применения. С другой стороны, растворы Е, F, G и К, содержащие а-, р- или у-циклодекстрин, не вызывают раздражения глаз, хотя концентрация цетиризингидрохлорида в них выше 1 мас./об. %. Следовательно, ясно, что добавление циклодекстриновых соединений к композиции цетиризингидрохлорида может понижать реакцию раздражения глаз цетиризингидрохлоридом, и об- : разующаяся композиция в форме раствора может быть без риска использована в качестве глазных капель. Раствор Н, содержащий поливинилпирролидон, не вызывающий раздражения глаз, но обладающий свойством образования комплексов со многими разными веществами, и раствор J, содержащий хлорбутанол, который обладает локальным анестезирующим действием и обычно используется для понижения локальной боли, вызванной инъекцией дают сильное раздражение глаз; это указывает на то, что ни поливинилпирролидон, ни хлорбутанол не являются приемлемыми в качестве дополнительного ингредиента для достижения цели настоящего изобретения, т.е. для подавления раздражения глаз, вызванного цетиризином или его солями. Тестовый п р и м е р 5. Исследование раздражения слизистой носа человека. Методика. Можно сказать, что и капли в нос без какого-либо раздражения носа человека более предпочтительны, что является справедливым и для глазных капель, и любая композиция с сильным раздражающим действием не может быть введена в практику. В этом отношении, растворы С, D и F оцениваются по ощущениям после их применения при распылении в носы людей (1, II, ІІІ). Результаты приведены в табл. 4. Результаты. Когда раствор С распыляли в нос, один или три испытуемых человека чувствовали раздражение. При применении раствора D все испытуемые люди чувствовали сильное раздражение, сохраняющееся в течение достаточно длительного времени; это указывает на то, что композиция, содержащая только цетиризингидрохлорид в растворителе, раздражает также и слизистую носа. С другой стороны, раствор F, содержащий [З-циклодекстрин, вызывал небольшое раздражение только у одного из трех испытуемых людей, хотя концентрация це t3 26677 тиризингидрохлорида в нем была та же, что в растворе D, вызывающем сильное раздражение. Более того, раздражение от раствора F исчезает через короткое время. Поэтому ясно, что добавление циклодекстринового соединения к композиции цетиризина или его соли может подавлять раздражение слизистой носа, и такая композиция в форме раствора может быть использована в качестве капель в нос. Тестовый п р и м е р 6. Исследование стабильности. Методика. Были приготовлены композиции А и К, представленные в табл. 5, и композиции L-N и Р-Р, представленные в табл. 5, в форме растворов. Каждый из растворов отфильтровывали через мембранный фильтр меш 0,45 мкм с последующим запаиванием в стеклянную ампулу. Эти ампулы хранили при комнатной температуре 6 мес, в течение которых они подвергались макроскопическому осмотру с целью обнаружения появления нерастворимого вещества с течением времени. Результаты. В ампуле с раствором А через 1 день с начала хранения при комнатной температуре наблюдали осаждение нерастворимого вещества. В ампулах с растворами К и L появлялся небольшой осадок нерастворимого вещества через 6 мес. В противоположность этому в ампулах с растворами М, N и P-R даже через 6 мес не было обнаружено осадка нерастворимого вещества. Таким образом, обнаружено, что добавление циклодекстри нового соединения к композиции цетиризингидрохлорида может понижать ассоциацию цетиризина, а добавление поверхностно-активного вещества или растворимого полимера к композиции цетиризингидрохлорида и циклодекстринового соединения может препятствовать ассоциации цетиризина, создавая, таким образом, возможность получения антиаллергической композиции в форме стабильноого раствора. Обнаружено также, что комбинация цетиризингидрохлорида только с поверхностно-активным веществом или водорастворимым полимером не может препятствовать осаждению нерастворимого вещества. П р и м е р 1. Была приготовлена глазная композиция в форме лиофилизированного порошка в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид ' 0,5 Борная кислота 5,0 14 Гидроксид натрия Дистиллированная аода 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 q.s. До объема 100 мл Цетиризингидрохлорид и борную кислоту растворяли в 80 мл дистиллированной воды и доводили рН раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией и разделяли на порции по 2 мл, которые затем лиофилизировали, получая таким образом глазную композицию. Непосредственно перед применением глазную композицию растворяли в 5 мл дистиллированной воды для инъекций. П р и м е р 2. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид . 1,0 а-Циклодекстрин j 2,1 Борная кислота , 1 2,0і Гидроксид натрия • q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Цетиризингидрохлорид, а-циклодекстрин и борную кислоту растворяли примерно в 80 мл дистиллированной воды и доводили рН раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, а затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию. П р и м е р 3. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 1,0 а-Циклодекстрин . 2,1 Гидрокси пропил! метил целлюлоза 0,1 Борная кислота 2,0 Гидроксид натрия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, равномерно диспергировали в ней гидроксипролилметил целлюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидрокси про пил метил целлюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, а-циклодекстрин 15 26677 и борную кислоту. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию. П р и м е р 4. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетириз и н гидрохлорид 2,0 р-Циклодекстрин 4,93 Гидроке и п роп ил метил целлюлоза 0,2 Борная кислота 2,5 Динатрийэдитат 0,02 Гидроксид натрия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Около 60 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, равномерно диспергировали в ней гидроксипропилметилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипро пи л метил целлюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, р-циклодекстрин, борную кислоту и динатрийэдитат. рН полученного таким образом раствора доводили до 7 0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. П р и м е р 5. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 0,3 а- Циклодекстрин 0,8 Поливинилиловый спирт 0,2 Ацетат натрия • 0,1 Пропиленгликоль 2,0 Метилпарабен • 0,2 Пропилпарабен 0,1 Гидроксид натрия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, растворяли в ней поливиниловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен. После охлаждения до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, а-циклодекстрин, ацетат натрия и пропиленгликоль. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением 16 водного раствора гидросида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем до 100 мл, получая таким образом глазную композицию. 5 П р и м е р 6. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 1,0 (5-Циклодекстрин 2,47 10 Гидрокси пропилметил целлюлоза 0,1 Борная кислота 1,25 Динатрийэдитат 0,01 Гидроксид натрия q.s. 15 Дистиллированная вода , До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды • нагревали примерно до 90°С, равномерно 20 диспергировали в ней гидрокси пропил метилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипроп ил мети л целлюлоза растворялась. После нагревания до комнат25 ной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, р-циклодекстрин, борную кислоту и динатрийэдитат. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного раство30 ра гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводят общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. П р и м е р 7. Была приготовлена 35 композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 0,5 Гидроксипропил 40 р-циклодекстрин 1Д Поливинилпирролидон 1,0 Макрогол 4000 1,0 Дигидрофосфат калия 0,1 Маннит 5,1 45 Бензальконийхпорид 0,005 Гидроксид калия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл 50 Растворяли цетиризингидрохлорид, гидроксипропил р-циклодекстрин, поливинилпирролидон, макрогол 4000, дигидрофосфат калия, маннит и бензальконийхлорид примерно в 80 мл дистиллирован55 ной воды. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,5 добавлением водного раствора гидроксида калия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. «> U A „„ _ 2 6 6 Z Z _ «.з, С І • (51)6 A 61 К 31/495, A 61 К 9/08, A 61 К 47/48 ОПИС ДО ПАТЕНТУ ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО НА ВИНАХІД (54) АНТИАЛЕРПЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ОФТАЛЬМОЛОГІЧНОГО АБО НАЗАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ 1 (21) (22) (24) (31) (32) (33) (46) (56) 93003771 24.12.93 12.11.99 346031/1992 25.12.92 JP 12.11.99. Бюл. № 7 1. ЕР-А-0292050. 2. ЕР-А-0468392. 3. ЕР-А-0433766. (72) Ікедзірі Єсіфумі (JP), Огава Такахіро (JP), Токумоті Фумінорі (JP), Самесіма Сого (JP), Кімура Мотоко (JP) (73) СЕНДЗЮ ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ЛТД (JP) (57) 1. Антиаллергическая композиция для офтальмологического или назального применения, включающая активный ингредиент, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного ингредиента она включает соединение формулы: СИ- N -сн г сн 2 осн 2 соон или его соль и дополнительно циклодекстриновое соединение. 2. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным циклодекстриновым соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из ос-циклодекстрина, р-циклодекстрина и у-циклодекстрина. 3. Композиция по п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает поверхностно-активное вещество. 4. Композиция по любому из пунктов 1-3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дополнительно включает водорастворимый полимер. 5. Композиция по л. 3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество неионогенного типа. 6. Композиция по п. 5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным неионогенным поверхностно-активным веществом является вещество выбранное из группы, состоящей из полисорбата 80 и полиоксиэтилен гидрирован ного касторового масла. 7. Композиция по п. 4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным водорастворимым полимером является полимер, выбранный из производных целлюлозы, винильных полимеров и полиолов. 8. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным производным целлюлозы является алкилцеллюлоза и гидрооксиалкилцеллюлоза. 9. Композиция по п. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной алкилцеллюлозой является метил целлюлоза и кар бокс и м етил целлюлоза. 10. Композиция ПО П. 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанной гидроксиалкилцеллюлозой является гидроксипропил метил целлюлоза и гидроксиэтил целлюлоза. 11. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным винильным полимером является поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. 12. Композиция по п. 7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что указанным полиолом является макрогол 4000. лита 26677 Изобретение касается антиаллергической композиции для лечения глаз или носа, более конкретно, оно касается антиаллергической композиции, содержащей цетиризин и пригодной для лечения аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии. Цетиризин является антиаллергическим соединением формулы: -сн 2 сн 2 осн 2 соон химическое наименование которого [2-[4[(4,-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]-этокси}уксусная кислота. Хорошо известно, что цетиризин обладает антиаллергическим действием, например, при приеме внутрь и является наиболее полезным в качестве антиаллергического агента, обладающего существенно^ специфичностью к гистамину (см., например, JP-B 63-11353). При аллергических заболеваниях глаз и носа, возьмем в качестве примера аллергические заболевания глаз, с глазными симптомами часто связаны симптомы, относящиеся ко всему организму; в этом случае прием антиаллергического агента внутрь эффективен для лечения. Однако имеются случаи, когда невозможно определить отклонения, даже если в глазах обнаружены заметные изменения, в частности, поражения, обнаруженные лишь в глазах, не всегда сопровождаются отклонениями, относящимися ко всему организму. В таких случаях терапии всего организма предпочитают местную терапию, поскольку она безопасна и эффективна. Такая связь между симптомами, относящимися ко всему организму, и местными симптомами остается а силе и в области оторинологии. Уже раскрыта антиаллергическая и антигистаминная композиция в виде глазных капель, содержащих цетиризин (см., например JP-A 4-9339). Эта композиция включает антиаллергический компонент и антигистаминный агент, который способен проявлять эффективное антигистаминное действие при использовании в сочетании с антиаллергическим агентом. Цетиризин служит примером такого антигистаминного агента, который является одним из существенных ингредиентов композиции. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Однако до сих пор не имеется сообщений об эффекте, достигаемом при использовании для глаз антиаллергической композиции, содержащей цетиризин в качестве единственного активного ингредиента. У цетиризина, несмотря на его легкую растворимость в воде, имеется недостаток: из растворов цетиризина при низких концентрациях (ниже 1 мас./об. %) с течением времени может осаждаться нерастворимое вещество, что снижает стабильность водного раствора. По-видимому, это объясняется тем, что цетиризин является одним из производных дифенилметана, способных в образованию молекулярных агрегатов (см.: например, Masayukr Nakagaki (ed.). - Bussei-Butsuri (Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp. 238-239). С другой стороны, раствор цетиризина при высоких концентрациях, когда не осаждается нерастворимых веществ, обладает сильными раздражающими свойствами при использовании для глаз или носа и не может применяться в качестве капель для глаз или носа. По этой причине до сих пор не разработана антиаллергическая композиция для практического применения, содержащая цетиризин в качестве основного активного ингредиента, которую можно применять в качестве капель для глаз или носа. В общем, в большинстве случаев трудно приготовить капли для глаз или носа с удовлетворительной безопасностью и стабильностью, из лекарства, обладающего раздражающими свойствами или способного к образованию молекулярных агрегатов, хотя это зависит от вида применяемого лекарства. Хорошо известно, что соединения циклодекстрина имеют свойства принимать в центральную часть молекулы различные лекарства с образованием клатратных соединений этих лекарств, поскольку они являются циклическими сахарами. Поэтому соединения циклодекстрина до сих пор использовали для приготовления растворов различных малорастворимых лекарств или повышения стабильности лекарств. Однако, когда соединения циклодекстрина смешивают с некоторыми лекарствами, в большинстве случаев лекарству трудно проявлять эффективность, и эта проблема является особенно серьезной для наружных препаратов. Авторы настоящего изобретения интенсивно занялись усовершенствованием содержащих цетиризин растворов для глаз или носа, имеющих удовлетворительную 26677 безопасность и стабильность, которые могут преодолеть описанные выше недостатки цетиризина и которые не обладают раздражающими свойствами в отношении слизистой глаз и носа. В результате они обнаружили, что добавление соединения циклодекстрина к водному раствору цетиризина может уменьшать осаждение нерастворимого вещества даже при низких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживают молекулярные агрегаты цетиризина. Они обнаружили также, что смешивание водных растворов цетиризина с соединением циклодекстрина может подавлять раздражающее действие цетиризина на слизистую глаз или носа даже при высоких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживается раздражение, и то, что такой водный раствор может оказывать существенное подавляющее воздействие на аллергические заболевания глаз или носа, кроме того, они обнаружили, что добавление поверхностно-активного вещества и/или водорастворимого полимера к водному раствору цетиризина, смешанному с циклодекстриновым соединением, может предотвращать ассоциацию цетиризина в водном растворе в течение длительного периода времени. Так было осуществлено настоящее изобретение. Итак, настоящее изобретение обеспечивает антиаллергическую композицию, приемлемую для глаз или носа, отличающуюся тем, что она содержит цетиризик или его соль в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать соединение циклодекстрина, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения почти не раздражает слизистую глаз и носа и может эффективно применяться в качестве профилактического и терапевтического средства для аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии, таких как аллергические конъюнктивиты (например, конъюнктивные поллинозы), весенние конъюнктивиты,увеиты и аллергические риниты. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или его соль. Примерами соли цетиризина являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, цитрат, тартрат и малеат. Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 содержать цикл оде кстр и новое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Типичными примерами циклодекстриновых соединений являются а-циклодекстрин, р-циклодекстрин, у-циклодекстрин, гидроксипропил р-циклодекстрин, диметил р-циклодекстрин, мальтозил р-циклодекстрин и р-циклодекстринсульфат. Эти циклодекстриновые соединения могут использоваться по одному или в сочетании. Количество циклодекстринового соединения, которое должно быть использовано, может меняться в зависимости от его растворимости и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество циклодекстринового соединения составляло 0,5-3,0, предпочтительно 1,02,0 .от количества молей цетиризина. Поверхностно-активные вещества используют предпочтительно неионогенного типа. Типичными примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются полисорбат 80, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 50 и полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60. Эти поверхностно-активные вещества могут быть использованы по одному или в сочетании. * Водорастворимые полимеры включают производные целлюлозы, винильные полимеры ІА полиолы. Примерами производных ЦеЛЛЮЛОЗЫ ЯВЛЯЮТСЯ ал КИЛ ЦЄЛ Л ЮЛ О' зы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, и гидроксиал кил целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза. Типичными примерами виниловых соединений являются поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Типичными примерами полиолов являются ряды мэкрогол 200 6000. Эти водорастворимые полимеры могут быть использованы по одному или в сочетании. Количество поверхностно-активного вещества или водорастворимого полимера, которое можно использовать, может меняться в зависимости от их вида и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество поверхностно-активного вещества составляло 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,05 - 0,5 от массы цетириэйна, а количество водорастворимого полимера составляло 0,01 - 10,0, предпочтительно 0,02 - 5,0 от массы цетиризина. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может использоваться в интервале рН, пригодном для обычных капель для глаз или носа, обычно рН 4,0 - 9,0, предпочтительно 5,0 - 8,0. 26677 Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать любые общепринятые добавки в подходящих количествах, которые используют в обычных каплях для глаз или носа, например, стабилизаторы, такие как п-оксибензоаты, бензальконийхлорид и хлорбутанол; хелатирующие агенты, такие как динатрийэдитат и цитрат натрия, реагенты для приготовления изотонических растворов, такие как хлорид натрия, сорбит и глицерин; буферные реагенты, такие как фосфаты, борная кислота и цитраты, и реагенты для регулирования рН, такие как соляная кислота, уксусная кислота, и гидроксид натрия. Количество добавки, которое нужно применить, может определяться специалистами, квалифицированными в данной области, в рамках того же интервала, который выбирают для обычных капель для глаз или носа. 5 10 15 20 Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать помимо цетиризина любые терапевтические ингредиенты в подходящих 25 количествах, не снижающих преимуществ, достигнутых настоящим изобретением. Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может иметь различные формы дозировки, фармацевтически 30 приемлемые в области офтальмологии или оторинологии, такие как растворы, суспензии, эмульсии, гели и мази. Она может быть также приготовлена, например, в форме водного раствора, а затем лио- 35 филизацией превращена в форму порошка, который обращают в водный раствор с помощью дистиллированной воды во время употребления. Концентрация цетиризина в антиал- 40 лергической композиции настоящего изобретения может изменяться в соответствии со способом приема и аллергическими симптомами. Однако обычно концентрация находится в интервале примерно от 45 0,01 до 4,0 мас./об. %, предпочтительно примерно от 0,05 до 2,0 мас./об. %. Например, при использовании в качестве глазных капель для взрослых пациентов антиаллергическую композицию настоящего 50 изобретения предпочтительно принимают примерно от 3 до 6 раз в день; доза составляет от одной до нескольких капель на прием. При использовании в качестве раствора для носа антиаллерги- 55 ческую композицию настоящего изобретения предпочтительно распыляют и вдыхают примерно от 3 до 6 раз в день, доза составляет от 1 до 2 распылений на прием в полость носа с помощью ингалятора. 8 Изобретение проиллюстрировано рабочими и тестовыми примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретения Тестовый п р и м е р 1. Исследование раздражения глаз кроликов. Методика. Используя самца японского белого кролика без каких-либо отклонений во внешней части глаз (4 группы из 3 кроликов), в правые глаза кроликов соответствующей группы закапывали композиции С, D, Е или F, приготовленные в форме растворов в соответствии с рецептурой, приведенной в табл. 1, а в левые глаза - только растворитель; закапывали 8 раз в день с интервалами в 1 ч; доза составляла 1 каплю на прием в течение 5 дней. Для оценки проводили макроскопическое обследование внешней части глаз и исследование флуоресцентного окрашивания роговицы перед первым закапыванием в первый день, через 30 мин после последнего закапывания в каждый из следующих дней лечения: первый, третий, пятый, шестой. Результаты. В группах кроликов, получивших наружно раствор С или D, после последнего закапывания в первый день наблюдалась краснота на конъюнктиве века и мигальной мембране. Эти симптомы настолько сильны, особенно в группе кроликов, получивших раствор D, что индивидуальные кровеносные сосуды, которые должны быть ясно видны на нормальной конъюнктиве века, не были явно различимы. Кроме того, наблюдались расширение кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока и отек конъюнктивы века. Краснота, о которой сказано выше, все еще наблюдалась даже через 16 ч после последнего введения в первый день и вплоть до закапывания во второй день. Наблюдение на третий день обработки также обнаружило красноту конъюнктивы, как и при наблюдении после последнего закапывания в первый день, но более сильную в обоих группах; это указывает на то, что цитеризин оказывает сильное раздражающее воздействие на конъюнктиву. При исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, выполненном по завершении обработки закапыванием, наблюдались пятна красителя по всей поверхности роговицы в обоих группах, указывающие на то, что цетиризин оказывает также раздражающее воздействие на эпителий роговицы. Придя к выводу, что глаза кроликов не смогут вынести дальнейшего 26677 раздражения, обработку растворами С или D прекратили на третий день. В группе кроликов, получавших раствор Е, содержащий циклодекстриновое соединение, наблюдалась небольшая крас- 5 нота на конъюнктиве роговицы и век после последнего закапывания в первый день, тогда как у некоторых кроликов из группы", получавшей раствор F, были обнаружены очень небольшие количества выде- 10 лений. Однако ни краснота, ни выделения из глаз, обнаруженные в первый день, больше не наблюдались ни в третий день, ни позже. Даже при исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, осу- 15 ществленном по окончании обработки, не ' было обнаружено изменений по сравнению с состоянием перед обработкой и все обнаруженные изменения не выходили за рамки нормы, ясно указывая, что 20 снижение раздражения глаз может быть достигнуто добавлением к композиции цетиризингидрохлорида циклодекстринового соединения. Глаза, обработанные растворителем, не обнаруживают раздражения, 25 вызванного растворителем. 10 Методика. Самцам крыс Wistar весом примерно 100 г под коньюктиву верхнего века было введено 50 мл 0,1 мае/об % гистамина. В оба глаза кроликов соответствующей группы закапывали каждую из следующих тестовых глазных композиций в форме • раствора: доза составляла 3 мл в каждый глаз за 40 и 20 мин перед введением гистамина. Крыс забивали через час после введения гистамина. Измеряли массу отека конъюнктивы век и рассчитывали степень подавления отека, используя в качестве максимальной массу отека группы, получавшей физиологический раствор. Как и тестовые глазные растворы, использовали раствор, приготовленный при растворении цетиризингидрохлорида в растворителе 2,0 мас./об. % конц. глицерин, 0,4 мас./об. % водного раствора борной кислоты и гидроксид натрия (g.s.); pH 7,0 с получением указанной конечной концентрации (в дальнейшем называемый глазным раствором СЕ), раствор, приготовленный растворением эквимолекулярных количеств цетиризингидрохлорида и либо а-, либо р-циклодекстрина в раствоТестовый п р и м е р 2. Исследорителе с получением указанной конечной вание токсичности закапыванием в глаза концентрации (в дальнейшем называемый кролика. глазным раствором СЕ + oc-CD и глазным Методика. 30 раствором СЕ + (J-CD соответственно), и Используя здоровых самцов японских раствор, приготовленный растворением дибелых кроликов без каких-либо отклонефенгидрамингидрохлорида в раотворитений со стороны офтальмологии (2 группы ле (в дальнейшем называемый глазным из 5 кроликов), в оба глаза кроликов соотраствором DPH). | ветствующей группы закапывали глазные 35 композиции F или К, приготовленные в Результаты. форме раствора в соответствии с рецепВ модели вызванного гистамином конътурой, приведенной в табл. 1, 8 раз в юнктивита крыс цетиризингидрохлорид день по одной капле на прием в течение проявляет степень подавления около 86,8% 28 дней. У кроликов проверяли общее 40 при концентрации 0,5 мас./об. %, что укасостояние, потребление корма, вес тела зывает на существенное антигистаминное и офтальмологические показатели (макдействие цетиризингидрохлорида в области роскопическое наблюдение внешней часофтальмологии даже при наружном прити глаз, наблюдение окрашенных пятен менении. роговицы и глазного дна, измерение внут- 45 Для сравнения активности цетиризинриглазного давления) в течение 28 дней, гидрохлорида в сочетании с а- или рпосле чего делали анализ мочи, анализ циклодекстрином против конъюнктивита, крови, биохимическое исследование кровызванного гистамином, определяли конви, вскрытие, измерение веса органов, центрацию цетиризингидрохлорида (мМ) гистопатологическое исследование глаз- 50 каждого раствора для глаз, который проявного яблока и электронномикроскопичеслял 50% подавления отека (IC50) с иское исследование роговицы. пользованием в качестве контрольной группы крыс, которой закапывали физиологиРезультаты. ческий раствор. Значения !С50, полученЧто касается закапывания растворов F или К, то не было обнаружено отклоне- 55 ные для тестовых растворов для глаз, приведены в табл. 2, ний ни офтальмологических показателей, ни общего состояния, ни отклонений при Как показано в табл. 2. величина !С50 других исследованиях. глазного раствора СЕ составляет 2,0 мМ (около 0,1 мас./об. %); это указывает на Тестовый п р и м е р 3. Влияние на то, что цетиризингидрохлорид в известной конъюнктивы крыс, вызванные гистамином. 11 26677 мере обладает антигистаминным действием даже при концентрациях ниже раздражающей. Группы крыс, обработанные глазным раствором СЕ или СЕ +a-CD, имеют по существу равные значения IC M ; это указывает на то, что в этой системе эксперимента a-циклодекстрин действует на эффективность цетиризингидрохлорида несущественно. Величина ІС50 в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ +p-CD, оказалось несколько выше, чем в группе крыс, обработанных глазным раствором СЕ (содержащем лишь один цетиризингидрохлорид). Этот факт свидетельствует о том, что добавление рциклодекстрина к композиции цетиризингидрохлорида вызывает небольшое понижение эффективности цетиризингидрохлорида в этой системе эксперимента, но степень понижения столь мала, что эффективность цетиризингидрохлорида может сохраняться. 5 10 15 20 Тестовый п р и м е р 4. Исследование раздражения глаз у людей. Методика. 25 Существует некоторое различие между реакцией раздражения глаз у людей и у животных при закапывании в них глазного раствора. Кроме того, в случае глаз людей необходимо рассматривать неко- 30 торые субъективные факторы, такие как ощущения после закапывания. Поэтому необходимо сделать вывод, что более предпочтительны глазные растворы без • всякого раздражения глаз людей, и в прак- 35 тику не могут быть введены какие-либо композиции с сильным раздражающим • действием. В этом отношении композиции А, В, D, Е, F, G, Н, J и К в форме раствора, показанные в табл. 4, оцени- 40 ваются по ощущению после их применения для закапывания в глаза людей (!, II, lit и IV). Результаты представлены в табл. 3. Результаты. 45 Из глазных композиций, не содержащих циклодекстрина, т.е. композиций А, В и D, s форме раствора, раствор А, содержащий 0,25 мас./об, % цетиризингидрохлорида, дает небольшое раздражение, при- 50 чем лишь двум из четырех испытуемых людей; это указывает на то, что раздражение глаз людей цетиризингидрохлоридом существенно уменьшается при относительно низких концентрациях. В проти- 55 воположность этому, растворы В и D, концентрация цетиризингидрохлорида в которых 0,4 мае./об.% или более, вызывают раздражение глаз у всех испытуемых людей, в особенности, раствор D настолько 12 сильно раздражает глаза, что не находит практического применения. С другой стороны, растворы Е, F, G и К, содержащие а-, р- или у-циклодекстрин, не вызывают раздражения глаз, хотя концентрация цетиризингидрохлорида в них выше 1 мас./об. %. Следовательно, ясно, что добавление циклодекстриновых соединений к композиции цетиризингидрохлорида может понижать реакцию раздражения глаз цетиризингидрохлоридом, и образующаяся композиция в форме раствора может быть без риска использована в качестве глазных капель. Раствор Н, содержащий поливинилпирролидон, не вызывающий раздражения глаз, но обладающий свойством образования комплексов со многими разными веществами, и раствор J, содержащий хлорбутанол, который обладает локальным анестезирующим действием и обычно используется для понижения локальной боли, вызванной инъекцией дают сильное раздражение глаз; это указывает на то, что ни'поливинилпирролидон, ни хлорбутанол не являются приемлемыми в качестве дополнительного ингредиента для достижения цели настоящего изобретения, т.е. для подавления раздражения глаз, вызванного цетиризином или его солями. Тестовый п р и м е р 5. Исследование раздражения слизистой носа человека. Методика. Можно сказать, что и капли в нос без какого-либо раздражения носа человека более предпочтительны, что является справедливым и для глазных капель, и любая композиция с сильным раздражающим действием не может быть введена в практику. В этом отношении, растворы С, D и F оцениваются по ощущениям после их применения при распылении в носы людей (I, II, III). Результаты приведены в табл. 4. Результаты. Когда раствор С распыляли в нос, один или три испытуемых человека чувствовали раздражение. При применении раствора D все испытуемые люди чувствовали сильное раздражение, сохраняющееся в течение достаточно длительного времени; это указывает на то, что композиция, содержащая только цетиризингидрохлорид в растворителе, раздражает также и слизистую носа. С другой стороны, раствор F, содержащий [3-циклодекстрин, вызывал небольшое раздражение только у одного из трех испытуемых людей, хотя концентрация це 26677 тиризингидрохлорида в нем была та же, что в растворе О, вызывающем сильное раздражение. Более того, раздражение от раствора F исчезает через короткое время. Поэтому ясно, что добавление циклодекстринового соединения к композиции цетиризина или его соли может подавлять раздражение слизистой носа, и такая композиция в форме раствора может быть использована в качестве капель в нос. Тестовый п р и м е р 6. Исследование стабильности. Методика. Были приготовлены композиции А и К, представленные в табл. 5, и композиции L-N и Р~Р, представленные в табл. 5, в форме растворов. Каждый из растворов отфильтровывали через мембранный фильтр меш 0,45 мкм с последующим запаиванием в стеклянную ампулу. Эти ампулы хранили при комнатной температуре 6 мес, в течение которых они подвергались макроскопическому осмотру с целью обнаружения появления нерастворимого вещества с течением времени. Результаты. В ампуле с раствором А через 1 день с начала хранения при комнатной температуре наблюдали осаждение нерастворимого вещества. В ампулах с растворами К и L появлялся небольшой осадок нерастворимого вещества через 6 мес. В противоположность этому в ампулах с растворами М, N и P-R даже через 6 мес не было обнаружено осадка нерастворимого вещества. Таким образом, обнаружено, что добавление циклодекстринового соединения к композиции цетиризингидрохлорида может понижать ассоциацию цетиризина, а добавление поверхностно-активного вещества или растворимого полимера к композиции цетиризингидрохлорида и циклодекстринового соединения может препятствовать ассоциации цетиризина, создавая, таким образом, возможность получения антиаллергической композиции в форме стабильноого раствора. Обнаружено также, что комбинация цетиризингидрохлорида только с поверхностно-активным веществом или водорастворимым полимером не может препятствовать осаждению нерастворимого вещества. П р и м е р 1. Была приготовлена глазная композиция в форме лиофилизированного порошка в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид " 0,5 Борная кислота 5,0 14 Гидроксид натрия Дистиллированная вода q.s. До объема 100 мл 5 Цетиризингидрохлорид и борную кислоту растворяли в 80 мл дистиллированной воды и доводили рН раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллиро10 ванную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией и разделяли на порции по 2 мл, которые затем лиофилизировали, получая таким об15 разом глазную композицию. Непосредственно перед применением глазную композицию растворяли в 5 мл дистиллированной воды для инъекций. П р и м е р 2. Была приготовлена 20 глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 1,0 а-Циклодекстрин і 2,1 25 Борная кислота . | 2.0' Гидроксид натрия J" q.8. Дистилл и рованная вода До объема 100 мл 30 Цетиризингидрохлорид, а-циклодекстрин и борную кислоту растворяли примерно в 80 мл дистиллированной воды и доводили рН раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида нат35 рия, а затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию. П р и м е р 3. Была приготовлена 40 глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 1,0 «-Циклодекстрин 2,1 45 ГидроксипропилJ метил целлюлоза 0,1 Борная кислота . 2,0 Гидроксид натрия | Q.S. Дистиллирован50 ная вода До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, равномерно диспергировали в ней гидрокс и пролил ме55 тилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, а-циклодекстрин 15 26677 и борную кислоту. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию. П р и м е р 4. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетириз и н гидрохлорид 2,0 р-Циклодекстрин 4,93 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2 Борная кислота . 2,5 Ди натрий эдитат 0,02 Гидроксид натрия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Около 60 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, равномерно диспергировали в ней гидроксипропилметилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, р-циклодекстрин, борную кислоту и ди натри йэдитат. рН полученного таким образом раствора доводили до 7 0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. П р и м е р 5. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризин гидрохлорид 0,3 а-Циклодекстрин 0,8 Поливинилиловый спирт 0,2 Ацетат натрия • 0,1 Пропиленгликоль 2,0 Метилпарабен • 0,2 Пропилпарабен 0,1 Гидроксид натрия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90°С, растворяли в ней поливиниловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен. После охлаждения до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, ос-циклодекстрин, ацетат натрия и пропиленгликоль. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением 16 водного раствора гидросида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем до 100 мл, получая таким образом глазную композицию, 5 П р и м е р 6. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г: Цетиризингидрохлорид 1,0 р-Циклодекстрин 2,47 10 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,1 Борная кислота 1,25 Динатрийэдитат 0,01 Гидроксид натрия q.s. 15 Дистиллированная вода . До объема 100 мл Около 80 мл дистиллированной воды •нагревали примерно до 90°С, равномерно 20 диспергировали в ней гидроксипропил метилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее 0 водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнат25 ной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, р-циклодекстрин, борную кислоту и динатрийэдитат. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного раство30 ра гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводят общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. П р и м е р 7. Была приготовлена 35 композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой, г; Цетиризингидрохлорид 0,5 Гидроксипропил 40 р-циклодекстрин 1,6 Поливинилпирролидон 1,0 Макрогол 4000 1,0 Дигидрофосфат калия 0,1 Маннит 5,1 45 Бензальконийхлорид 0,005 Гидроксид калия q.s. Дистиллированная вода До объема 100 мл 50 Растворяли цетиризингидрохлорид, гидроксипропил р-циклодекстрин, поливинилпирролидон, макрогол 4000, дигидрофосфат калия, маннит и бензальконийхлорид примерно в 80 мл дистиллирован55 ной воды. рН полученного таким образом раствора доводили до 7,5 добавлением водного раствора гидроксида калия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем до 100 мл, получая таким образом композицию для носа. 17 26677 П р и м е р 8. Была приготовлена Растворяли цетиризингидрохлорид акомпозиция для носа в форме раствора в циклодекстрин, р-циклодекстрин, цитсоответствии со следующей рецептурой, г: рат натрия и хлорид натрия примерно в 80 мл дистиллированной воды. рН по1.0 Цетиризингидрохлорид 1.0 лученного таким образом раствора доа-Цикл одекстри н 1,5 водили до 6,5 добавлением водного р-Циклодекстрин раствора гидроксида калия, затем доЦитрат натрия 0,05 0,9 бавляли дистиллированную воду, довоХлорид натрия Гидроксид калия q.s. дя общий объем раствора до 100 мл, Дистиллирован10 получая таким образом композицию для ная вода До объема носа. • ] 100 -мл Таблица 1 Ингредиент КОМПОЗИЦИ*-і, А В С D E F G H J К 0,4 0,5 1,0 1,0 1.0 1,0 1.0 1,0 2,0 2.1 4.9 2,0 Активный ингредиент Цетиризингидрохлорид 0,25 Дополнительные ингредиенты _ а-Цикл одекстри н | - Цикл одекстри н 3 тг-Циклодекстрин Пол ивин ил пиррол идон Хлорбутанол Носитель Конц. глицерин 2,0 Борная кислота -0,4 Гидроксид натрия q.s. 2.0 2,0 0,4 0.4 0.4 q.s. q.s. рН 7,0 7,0 7,0 мас./об.% 2,81 2.05 0,3 2,0 0,4 2,0 0.4 2,0 0,4 2,0 0,4 2.0 0,4 0,4 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 q.s. 7.0 q.s. 7,0 2,45 2,0 П р и м е ч а н и е , q.s. - количество гидрохлорида натрия, необходимое для достижения указанного рН Т а б л и ц а Подавляющее действие цетиризина на конъюнктивит, вызванный гистамином Тестовый глазной раствор Ю я \ мМ . СЕ, CE+a-CD CE+p-CD DPH 2,05 1.97 2,76 120,0 2 ! , * * Концентрация цетиризингидрохлорида, дающая 50% подавления конъюнктивита крью, вызваного гистамином. 19 20 26677 Т а б л и ц а Раздражение глаз людей Глазная композиция Испытуемые люди + +++ +++ _ F G Н J К II +++ Е I А В D 3 IV 11 1 1 + ++ +++ +++ +++ — И ( _ ! _ - Нет раздражений или дискомфорта + Слабое раздражение. ++ Умеренное раздражение (боль), +++ Сильное раздражение. Т а б л и ц а Раздражение носа у людей Глазная композиция С D F 4 Испытуемые люди 1 + ill II + +++ +++ + - Нет раздражения или дискомфорта. + Слабое раздражение, ++ Умеренное раздражение (боль). Сильное раздражение. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор Л. Пчолинська Замовлення 524 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101
ДивитисяДодаткова інформація
Автори англійськоюIkeziri Yesifumi, Ogava Tacahiro, Tocumoti Fuminori, Samesima Sogo, Kimura Motoko
Автори російськоюИкедзири Есифуми, Огава Такахиро, Токумоти Фуминори, СамесимаСого, Кимура Мотоко
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/495, A61K 9/08, A61K 47/48
Мітки: офтальмологічного, застосування, назального, композиція, антиалергічна
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/24-26677-antialergichna-kompoziciya-dlya-oftalmologichnogo-abo-nazalnogo-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Антиалергічна композиція для офтальмологічного або назального застосування</a>
Попередній патент: Пристрій для обрізування плоских друкарських виробів
Наступний патент: Спосіб одержання 2-алкіл-6-метил-n-(1′-метокси-2′-пропіл)-аніліну та 2-алкіл-6-метил-n-(1′-метокси-2′- пропіл)-n-хлорацетаніліду
Випадковий патент: Спосіб виробництва квашеної білоголової капусти