Застосування антагоністів рецептора св1 для виробництва композиції для лікування фіброзу печінки

1. Застосування антагоніста рецептора СВ1 у виробництві композиції для лікування фіброзу печінки. 2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою специфічний антагоніст рецептора СВ1. 3. Застосування за п.1 або 2, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою сполуку формули II або одну з її фармацевтично прийнятних солей, де g2, g3, g4, g5 і g6 та w2, w3, w4, w5 і w6 є однаковими або різними і незалежно являють собою водень, атом хлору або брому, (С1-С3)алкіл, (С1С3)алкокси, трифторметил або нітрогрупу та g4 необов'язково являє собою фенільну групу; R4 являє собою водень або (С1-С3)алкіл; X являє собою прямий зв'язок або групу -(CH2)x-N(R3)-, де R5 являє собою водень або (С1-С3)алкіл та х дорівнює 0 або 1; R являє собою: групу -NR1R2, де R1 та R2 незалежно являють собою (С1-С6)-алкіл; неароматичний (С3-С15)карбоциклічний радикал, що необов'язково є заміщеним, вказані замісники не являють собою заміщений карбоніл; групу аміно(С1С4)алкіл, де аміно необов'язково дизаміщений (С1С3)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл, де циклоалкіл являє собою С3-С12; феніл, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; феніл(С1-С3)алкіл; дифеніл(С1-С3)алкіл; нафтил; антраценіл; насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал, незаміщений або заміщений (С1-С3)алкілом, гідроксилом або бензилом; 1-адамантилметил; ароматичний гетероцикл, незаміщений або монозаміщений, або полізаміщений галогеном, (С1С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; (С1-С3)алкіл, заміщений ароматичним гетероциклом, незаміщений або монозаміщений, або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; або ще R1 являє собою водень та R2 є таким, як визначено вище; або ще R1 та R2 утворюють насичений 5-8членний гетероциклічний радикал з атомом азоту, до якого вони приєднані, причому вказаний гетероциклічний радикал не являє собою морфолін, якщо w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 і g6 всі являють UA (21) a200610602 (22) 08.03.2005 (24) 11.04.2011 (86) PCT/EP2005/003285, 08.03.2005 (31) 04290633.9 (32) 09.03.2004 (33) EP (46) 11.04.2011, Бюл.№ 7, 2011 р. (72) ЛОТЕРШТАЙН СОФІ, FR, МАЛЛА АРІАН, FR, ГРЕНАР ПАСКАЛЬ, FR, ЖЮЛЬЄН БОРІС, FR, ТРАН ВАН НХЬЄ ЖАННА, FR (73) ЕНСЕРМ, FR, САНОФІ-АВЕНТІС, FR (56) WO 2004/058744 A, 15.07.2004 US 5 939 429 A, 17.08.1999 WO 2004/007551 A, 22.01.2004 WO 03/084930 A, 16.10.2003 WO 03/084943 A, 16.10.2003 WO 03/063781 A, 07.08.2003 WO 03/087037 A, 23.10.2003 EP 0 576 357 A, 29.12.1993 WO 2004/008150 A, 22.01.2004 GRENARD P ET AL: "REDUCED LIVER FIBROSIS IN CB1 RECEPTOR KNOCKOUT MICE" JOURNAL OF HEPATOLOGY, MUNKSGAARD INTERNATIONAL PUBLISHERS, COPENHAGEN, DK, vol. 40, no. SUPPL 1, April 2004 (2004-04), page 8 BATKAI S ET AL: "ENDOCANNABINOIDS ACTING AT VASCULAR CB1 RECEPTORS MEDIATE THE VASODILATED STATE IN ADVANCED LIVER CIRRHOSIS" NATURE MEDICINE, NATURE PUBLISHING, CO, US, vol. 7, no. 7, July 2001 (200107), pages 827-832 GABBAY EZRA ET AL: "Treatment with an endocannabinoid antagonist improves neurological function and survival in an animal model of fulminant hepatic failure." HEPATOLOGY, vol. 38, no. 4 Suppl. 1, October 2003 (2003-10), page 541A JULIEN BORIS ET AL: "Activation of cannabinoid receptors leads to apoptosis of human hepatic myofibroblasts" HEPATOLOGY, vol. 36, no. 4 Part 2, October 2002 (2002-10), page 260A LOTERSZTAJN SOPHIE ET AL: "CB2 receptors stimulate apoptosis of human hepatic myofibroblasts: 2 (19) 1 3 94025 собою водень; група R2 є такою, як визначено вище, якщо X являє собою -(CH2)x-N(R3)-; група R5, якщо X являє собою прямий зв'язок, R5 являє собою (С1-С3)алкіл; а (С3-С12)циклоалкіл, незаміщений або заміщений (С1-С5)алкілом; феніл(С1С3)алкіл, незаміщений або заміщений галогеном або (С1-С5)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл, де циклоалкіл являє собою С3-С12 і є незаміщеним або заміщеним (С1-С3)алкілом; або 2норборнілметила R4 X-CO R g6 g5 N N w6 g4 g3 w2 g2 w3 w5 w4 (II) . 4. Застосування за будь-яким з пп.1-3, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою Nпіперидин-3-піразолкарбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 5. Застосування за будь-яким з пп.1-3, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою Nпіперидино-5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)4-етилпіразол-3-карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 6. Застосування за будь-яким з пп.1-3, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою Nпіперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метилпіразол-3-карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 7. Застосування за будь-яким з пп.1-6, яке відрізняється тим, що рецептор СВ1 вибраний з групи, яка складається з: a) білка, який має послідовність амінокислот, що включає SEQ ID NO:1 або частину SEQ ID NO:1, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; b) білка, який має послідовність амінокислот, що включає SEQ ID NO:2 або частину SEQ ID NО:2, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; c) алеля білка, який має послідовність амінокислот SEQ ID NO:1 або SEQ ID NО:2, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; d) білка, який має послідовність амінокислот SEQ ID NO:1 із заміщенням фенілаланіну на лейцин в положенні 200; та/або заміщенням ізолейцину на валін в положенні 216; та/або заміщенням валіну на аланін в положенні 246; е) білка, який має послідовність амінокислот SEQ ID NО:2 із заміщенням фенілаланіну на лейцин в положенні 139; та/або заміщенням ізолейцину на валін в положенні 155; та/або заміщенням валіну на аланін в положенні 185; та f) білка, який включає послідовності амінокислот SEQ ID NО:3, SEQ ID NО:4, SEQ ID NО:5, SEQ ID 4 NО:6, SEQ ID NО:7, SEQ ID NО:8 та SEQ ID NО:9 або послідовності амінокислот, на 80% гомологічні вказаним, вказаний білок виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал. 8. Застосування за будь-яким з пп.1-7, яке відрізняється тим, що рецептор СВ1 являє собою білок, який має гомологію на рівні амінокислот з SEQ ID NО:1 щонайменше 45%, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал. 9. Застосування за п.8, яке відрізняється тим, що гомологія становить щонайменше 60%, переважно 70%, більш переважно 80%, навіть більш переважно 90% і більш переважно 95%. 10. Застосування за будь-яким з пп.1-9, яке відрізняється тим, що добова доза антагоніста рецептора СВ1 становить від 0,01мг до 500мг, переважно від 1мг до 100мг. 11. Спосіб лікування фіброзу печінки у ссавця, який відрізняється тим, що включає введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора СВ1 ссавцеві, що потребує цього. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою сполуку формули II або одну з її фармацевтично прийнятних солей, де g2, g3, g4, g5 i g6 та w2, w3, w4, w5 і w6 є однаковими або різними і незалежно являють собою водень, атом хлору або брому, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкокси, трифторметил або нітрогрупу та g4 необов'язково являє собою фенільну групу; R4 являє собою водень або (С1-С3)алкіл; X являє собою прямий зв'язок або групу -(CH2)x-N(R3)-, де R5 являє собою водень або (С1-С3)алкіл та х дорівнює 0 або 1; R являє собою: групу -NR1R2, де R1 та R2 незалежно являють собою (С1-С6)-алкіл; неароматичний (С3-С15)карбоциклічний радикал, необов'язково заміщений, причому вказані замісники не являють собою заміщений карбоніл; аміно(С1С4)алкільну групу, де аміно необов'язково дизаміщений (С1-С3)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл, де циклоалкіл являє собою С3-С12; феніл, незаміщений або монозаміщений, або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; феніл(С1-С3)алкіл; дифеніл(С1-С3)алкіл; нафтил; антраценіл; насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал, незаміщений або заміщений (С1С3)алкілом, гідроксилом або бензилом; 1адамантилметил; ароматичний гетероцикл, незаміщений або монозаміщений, або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; (С1С3)алкіл, заміщений ароматичним гетероциклом, незаміщений або монозаміщений, або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; або ще R1 являє собою водень та R2 є таким, як визначено вище; або ще R1 та R2 утворюють насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал з атомом азоту, до якого вони приєднані, вказаний гетероциклічний радикал не являє собою морфолін, якщо w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 і g6 всі являють собою водень; група R2 є такою, як визначено вище, якщо X являє собою -(CH2)x-N(R3)-; 5 94025 групу R5, якщо X являє собою прямий зв'язок, R5 являє собою (С1-С3)алкіл; а (С3-С12)циклоалкіл, незаміщений або заміщений (С1-С5)алкілом; феніл(С1-С3)алкіл, незаміщений або заміщений галогеном або (С1-С5)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл де циклоалкіл являє собою С3-С12 і є незаміщеним або заміщений (С1-С3)алкілом; або 2норборнілметила R4 X-CO R g6 g5 N N w6 w2 g 4 g3 g2 w3 w5 w4 (II) 6 13. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою Nпіперидин-3-піразолкарбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 14. Спосіб лікування за п.11, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою Nпіперидино-5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)4-етилпіразол-3-карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 15. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою Nпіперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метилпіразол-3-карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 16. Спосіб лікування за будь-яким з пп.11-15, який відрізняється тим, що добова доза антагоніста рецептора СВ1 становить від 0,01мг до 500мг, переважно від 1мг до 100мг. . Винахід стосується нового застосування антагоністів рецептора СВ1 для виробництва композиції, корисної в лікуванні захворювань печінки. Фіброз печінки являє собою розповсюджену реакцію на хронічне ушкодження печінки, яке кінець кінцем призводить до цирозу та його ускладнень, портальної гіпертензії, печінкової недостатності і гепатоцелюлярної карциноми. Фіброгенний процес відбувається послідовно до інтенсивної проліферації та накопичення печінкових міофібробластів, які синтезують компоненти фіброзу та інгібітори деградації матриксу (Friedman, S.L., J. Bio.l Chem. 275, 2247-50 (2000)). Cannabis sativa (конопля посівна) містить понад шістдесят сполук, найбільш активною з яких є (-)-Δ9-тетрагідроканнабінол (ТГК). Також описані ендогенні природні канабіноїди, анандамід і 2арахідонілгліцерин, що являють собою ліпідипохідні арахідонової кислоти (Piomelli, D el al., Trends Pharmacol. Sci. 21, 218-24 (2000)). Канабіноїди зв'язуються з двома рецепторами, сполученими з G білком, СВ1 і СВ2, які в рівній мірі зв'язуються з ТГК (Pertwee, R.G., Curr. Med. Chem, 6, 635-64 (1999)). Таким чином, СВ1 являє собою один з двох клітинних рецепторів для канабіноїдів. Відомо, що вказаний рецептор являє собою сполучений з G білком трансмембранний рецептор, що експресується в мозку та кровоносних судинах (Pertwee, R.G., Curr. Med. Chem. 6, 635-64 (1999)), але не експресується в гепатоцитах (Guzman, Μ. & Sanchez, С, Life Sci. 65, 657-64 (1999)). CB1 опосередковує психотропну дію коноплі. Навпаки, рецептори СВ2 експресуються головним чином в імунній системі і не пов'язані з психотропною дією (Friedman, S.L., J. Вiol. Chem. 215, 2247-50 (2000)). На додаток до психотропних ефектів канабіноїди здійснюють центральну анальгетичну, протиблювотну та оксеригенну (oxerigenic) дію (Harrold, J. A. & Williams, G. Br. J. Nutr. 90, 729-34 (2003)). Більше того, канабіноїди також володіють протизапальними властивостями та здатністю розслаблювати судини (Kumar, R. N., Chambers, W. Α. & Pertwee., Anaesthesia 56, 1059-68 (2001)). Декілька досліджень також вказують на те, що канабіноїди потенційно можуть здійснювати протипухлинну дію завдяки їхній здатності спричиняти регресію різних типів експериментальних пухлин, в тому числі гліоми або пухлин шкіри. Вказані протипухлинні ефекти головним чином пов'язані з їхніми антипроліферативними та апоптотичними властивостями (Birulco, Μ. et al., Faseb J. 29, 29 (2001); Casanova, M. L. et al., J. Clin. Invest. Ill, 43-50. (2003); Sanchez, С et at., Cancer Res. 61, 5784-9 (2001)). Існують тільки обмежені дані стосовно дії канабіноїдів на печінку. Рецептори СВ1 і СВ2 не експресуються в гепатоцитах (Guzman, Μ. & Sanchez, C. Life Set. 65, 657-64 (1999)). Однак, рецептори СВ1 присутні в ендотеліальних клітинах, виділених з печінкових артерій, та їхня експресія збільшується при цирозі (Batkai, S. et al., Nat. Med. 7, 827-32. (2001)). Виділені дві ізоформи рецептора СВ1: довга ізоформа (відповідає SEQ ID NO:1) і більш коротка ізоформа, обрізана на ділянці МНг-кінця, яка відповідає варіанту домішки (відповідно до SEQ ID NO: 2), що відрізняються за своєю спорідненістю до своїх лігандів (Shire. et al., J. Biol. Chem. (1995); Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1996)). Також існує 5 одинарний поліморфізм нуклеотиду в кодуючій ділянці гена рецептора СВ1. Тільки 3 з них приводять до зміни однієї амінокислоти в рецепторі СВ1 (вони наведені в SEQ ID NO: 1, заміщення фенілаланіну на лейцин в положенні 200, заміщення ізолейцину на валін в положенні 216 і заміщення валіну на аланін в положенні 246 і відповідні положення в SEQ ID NO: 2). Існує консенсус послідовності 7-доменів для рецептора СВ1, який є високою мірою консервативним у хребцевих, але не з'являється в інших рецепторах канабіноїдів (Atrwood, Т.К. and Findlay, J.B.C., Protein. Eng. 7(2) 195-203 (1994), Attwood, T. K. and Findlay, J. В. С, 7ТМ, Volume 2 Eds G Vriend and B. Bywater, (1993), Birnbaumer, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 30, 675-705 (1990), Casey, P. J. 7 and Gilman, A. G., J. Biol. Chem. 263(6) 2577-2580 (1988), 5. Atrwood, Т.K. and Findlay, J. B.C, Protein. Eng. 6 (2) 167-176 (1993), Watson, S. and Arkinsall, S, In The G Protein-Linked Receptor Factsbook, Academic press, 1994, PP 80-83). Вказана консенсусна послідовність амінокислот включає 7 білкових доменів від SEQ ID NO: 3 до SEQ ID NO: 9. Раніше були описані антагоністи рецептора СВ1, які включають перевернуті або зворотні агоністи. Вони включають заміщені аміди, описані в WO 03/077847, заміщені ариламіди, описані в WO 03/087037, заміщені імідазоли, описані в WO 03/063781, біциклічні аміди, описані в WO 03/086288, терпенові похідні, описані в WO 03/084943, N-піперидон-3-піразолкарбоксамід і Nпіперидин-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метилпіразол-3-карбоксамід, описаний в ЕРВ656354, сполуки арил-бензо[b]тіофену і бензо[b]фурану, описані в US 5596106 та US 5747524, відповідно, похідні азетидину, описані у FR 2805817, 3-аміноазетидин, описаний у FR 2805810, або 3-заміщені або 3,3-дизаміщені похідні 1-(ди-((гетеро)арил)-метил)азетидину, описані у FR 2805818. Вказані документи включені до даного опису шляхом посилання. Комерційно доступні інші антагоністи, такі як N-(піперидин-1-іл)-1-(2,4дихлорфеніл)-5-(4-йодфеніл)-4-метил-1Н-піразол3-карбоксамід, комерційно відомий як АМ251, і сполука, відома як LY-320135. Відоме застосування вказаних антагоністів рецептора СВ1 для лікування сексуальної дисфункції (патентна заявка WO 03/082256) або діареї (патентна заявка WO 01/85092) або нейро-запальних захворювань або розладів, пов'язаних із зловживанням речовинами, що спричиняють звикання та пристрасть, ожиріння, астми, закрепів (патентна заявка WO 03/077847). Документи US 5939429, WO 03/077847, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/063781 та WO 03/087037 розкривають, що антагоністи СВ1 можуть обертати системні зміни гемодинаміки у щурів з циротичною портальною гіпертензією. Однак, згадані вище документи не розкривають, що антагоністи СВ1 можуть зменшувати фіброгенез при печінкових захворюваннях будь-якої етіології (алкогольної, вірусної, токсичної). Більше того, не існує відомого залучення рецепторів СВ1 або дії антагоністів СВ1 при неалкогольному стеатогепатиті (steatohepatitis) і канцерогенезі печінки. Винахідники несподівано продемонстрували, що антагоністи СВ1 володіють потужними протифіброзними властивостями в печінці, які можуть бути використані для лікування захворювань печінки і переважно захворювань печінки, які ведуть до фіброзу печінки. Відповідно, у винаході, на базі знахідок того, що інактивація рецепторів СВ1 може зменшувати фіброгенез печінки, пов'язаний з пошкодженням або захворюванням печінки, забезпечує численні способи і композиції для лікування захворювань печінки і, переважно, захворювань печінки, які ведуть до фіброзу печінки. Таким чином, винахід стосується: 94025 8 1. Застосування антагоніста рецептора СВ1 у виробництві композиції для лікування захворювань печінки. 2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою специфічний антагоніст рецептора СВ1. 3. Застосування за пп.1 або 2, яке відрізняється тим, що захворювання печінки призводить до фіброзу печінки. 4. Застосування за пп.1-3, яке відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою алкогольний цироз печінки. 5. Застосування за пп.1-3, яке відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою хронічний вірусний гепатит. 6. Застосування за пп.1-3, яке відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою неалкогольний стеатогепатит. 7. Застосування за пп.1-3, яке відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою первинний рак печінки. 8. Застосування за пп.1-7, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою сполуку формули II або одну з її фармацевтично прийнятних солей, де g2, g3, g4, g5 і g6 та w2, w3, w4, w5 і w6 є однаковими або різними і незалежно являють собою водень, атом хлору або брому, (С1-C3)алкіл, (С1С3)алкокси, трифторметил або нітрогрупу та g4 необов'язково являє собою фенільну групу; R4 являє собою водень або (С1-С3)алкіл; X являє собою прямий зв'язок або групу -(CH2)X-M(R3)-, де R3 являє собою водень або (С1-С3)алкіл та x дорівнює 0 або 1; R являє собою: групу -NR1R2 де R1 і R2 незалежно являють собою (С1-С6)-алкіл; неароматичний (С3-С15) карбоциклічний радикал, що являє собою необов'язково заміщений, вказані замісники не являють собою заміщений карбоніл; групу амін(С1-С4)алкіл, де аміно необов'язково дизаміщений (С1-С3)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл, де циклоалкіл являє собою С3-С12; феніл, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; фетл(С1С3)алкіл; дифеніл(С1-С3)алкіл; нафтил; антраценіл; насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал, незаміщений або заміщений (С1-С3)алкілом, гідроксилом або бензилом; 1-адамантилметил; ароматичний гетероцикл, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; (С1-С3)алкіл, заміщений ароматичним гетероциклом, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; або ще R1 являє собою водень та R2 є таким, як визначено вище; або ще R1 і R2 утворюють насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал з атомом азоту до якого вони приєднані, вказаний гетероциклічний радикал не являє собою морфолін, якщо w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 і g6 всі являють собою водень; група R2 є такою, як визначено вище, якщо Χ1 являє собою -(CH2)X-N(R3)-; група R5 якщо X являє собою прямий зв'язок, R5 являє собою (С1-С3)алкіл; (С3С12)циклоалкіл, незаміщений або заміщений (С1С5)алкілом; феніл(С1-С3)алкіл, незаміщений або заміщений галогеном або (С1-С5)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл, де циклоалкіл являє собою C3-C12 і 9 є незаміщеним або заміщений (С1-С5)алкілом; або 2-норборнілметил. 9. Застосування за пп.1-7, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою N-піперидон-3піразолкарбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 10. Застосування за пп.1-7, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою N-піперидин-5-(4бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилпіразол-3карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 11. Застосування за пп.1-7, яке відрізняється тим, що антагоніст являє собою N-піперидин-5-(4хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 12. Застосування у відповідності до будь-якого з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що рецептор СВ1 вибраний з групи, що складається з: a) білка, який має послідовність амінокислот, що включає SEQ ID NO: 1 або частину SEQ IDNO: 1, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; b) білка, який має послідовність амінокислот, що включає SEQ ID NO:2 або частину SEQ ID NO:2, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; c) алель білка, який має послідовність амінокислот SEQ ID NO: 1 або SEQ ID NO:2, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал; d) білок, який має послідовність амінокислот SEQ ID NO:1 із заміщенням фенілаланіну на лейцин в положенні 200; та/або заміщенням ізолейцину на валін в положенні 216; та/або заміщенням валіну на аланін в положенні 246; e) білок, який має послідовність амінокислот SEQ ID NO:2 із заміщенням фенілаланіну на лейцин в положенні 139; та/або заміщенням ізолейцину на валін в положенні 155; та/або заміщенням валіну на аланін в положенні 185; та f) білок, який включає послідовності амінокислот SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8 та SEQ ID NO:9 або послідовності амінокислот, на 80% гомологічні вказаним, причому вказаний білок виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал. 13. Застосування за пп.1-11, яке відрізняється тим, що рецептор СВ1 являє собою білок, який на рівні амінокислот має гомологію з SEQ ID NO:1 94025 10 щонайменше 45%, який виконує біологічну функцію сполученого з G білком клітинного рецептора, здатний зв'язуватися з ТНС і перетворювати клітинний сигнал. 14. Застосування у відповідності до попереднього пункту, яке відрізняється тим, що гомологія становить щонайменше 60%, переважно 70%, більш переважно 80%, навіть більш переважно 90% і більш переважно 95%. 15. Застосування у відповідності до будь-якого з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що добова доза антагоніста рецептора СВ1 становить від 0,01мг до 500мг, переважно від 1мг до 100мг. 16. Застосування послідовності нуклеїнової кислоти, яка кодує білок, що включає SEQ ID NO:1 або SEQ ID NO:2 або частину SEQ ID NO:1 або частину SEQ ID NO:2 для одержання композиції для лікування захворювань печінки шляхом регуляції вниз або пригнічення рецептора СВ 1. 17. Спосіб лікування захворювань печінки у ссавця, який відрізняється тим, що включає введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора СВ 1 ссавцеві, що потребує цього. 18. Спосіб лікування захворювань печінки за п.17, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою сполуку формули II або одну з її фармацевтично прийнятних солей, де g2, g3, g4, g5 і g6 та w2, w3, w4, w5 і w6 є однаковими або різними і незалежно являють собою водень, атом хлору або брому, (С1-C3)алкіл, (С1-C3)алкокси, трифторметил або нітрогрупу та g4 необов'язково являє собою фенільну групу; R4 являє собою водень або а (С1-С3)алкіл; X являє собою прямий зв'язок або групу -(CH2)X-N(R3)-, де R3 являє собою водень або (С1-C3)алкіл та x дорівнює 0 або 1; R являє собою: групу -NR1R2 де R1 та R2 незалежно являють собою (С1-С6)-алкіл; неароматичний (С3-С15) карбоциклічний радикал, що являє собою необов'язково заміщений, вказані замісники не являють собою заміщений карбоніл; аміно(С1С4)алкільну групу, де аміно необов'язково дизаміщений (С1-C3)алкілом; циклоалкіл(С1-C3)алкілом, де циклоалкіл являє собою С3-С12; феніл, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; феніл(С1-С3)алкіл; дифеніл(С1-С3)алкіл; нафтил; антраценіл; насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал, незаміщений або заміщений (С1C3)алкілом, гідроксилом або бензилом; 1адамантилметил; ароматичний гетероцикл, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; (С1С3)алкіл, заміщений ароматичним гетероциклом, незаміщений або монозаміщений або полізаміщений галогеном, (С1-С5)алкілом або (С1-С5)алкокси; або ще Ri являє собою водень тa R2 являє собою як визначено вище; або ще R1 та R2 утворюють насичений 5-8-членний гетероциклічний радикал з атомом азоту до якого вони приєднані, вказаний гетероциклічний радикал не являє собою морфолін, де w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 і g6 всі являють собою водень; група R2 є такою, як визначено вище, якщо X являє собою -(CH2)X-N(R3)-; групу R5 якщо X являє собою прямий зв'язок, R5 являє со 11 бою (С1-С3)алкіл; (С3-С12)циклоалкіл, незаміщений або заміщений (С1-С5)алкілом; феніл(С1-С3)алкіл, незаміщений або заміщений галогеном або (С1С5)алкілом; циклоалкіл(С1-С3)алкіл де циклоалкіл являє собою С3-С12 і є незаміщеним або заміщений (С1-С5)алкілом; або 2-норборнілметил. 19. Спосіб лікування захворювань печінки за п.17, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою N-піперидон-3піразолкарбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 20. Спосіб лікування захворювань печінки за п.17, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою N-піперидино-5-(4бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилпіразол-3карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 21. Спосіб лікування захворювань печінки за п.17, який відрізняється тим, що антагоніст рецептора СВ1 являє собою N-піперидино-5-(4хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3карбоксамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 22. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-21, який відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою фіброз печінки. 23. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-21, який відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою алкогольний цироз печінки. 24. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-21, який відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою хронічний вірусний гепатит. 25. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-21, який відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою неалкогольний стеатогепатит. 26. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-21, який відрізняється тим, що захворювання печінки являє собою первинний рак печінки. 27. Спосіб лікування захворювань печінки за пп.17-26, який відрізняється тим, що добова доза антагоніста рецептора СВ1 становить від 0,01мг до 500мг, переважно від 1мг до 100мг. Фіг.1: Гістограма, яка демонструє вміст в печінці TGFP-1 в пг на мг розчинного білка (панель А) і демонструє експресію α-актину в гладких м'язах печінки як відсоток забарвлення загальної секції площі поверхні (панель В), як у мишей дикого типу (показані як WT) і СВ1-дефіцитних мишей (показані як СВ1-/-). Позначення "ОО" стосується групи мишей, які одержували тільки оливкову олію, тоді як позначення "ССІ4" стосується результатів для мишей з інтоксикацією ССІ4. Вимірювали продукування TGFβ-1 в печінці (статистична значущість відповідає p