Застосування антагоністів рецептора 5-нт2 для лікування порушень сну

1. Застосування (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанону та його фізіологічно прийнятних солей та сольватів для приготування лікарського засобу для подовження як повільного, так і швидкого сну. 2. Застосування (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанону та його фізіологічно прийнятних солей та сольватів відповідно до п. 1, у сполученні з одним або декількома іншими снодійними. (19) (21) a200504236 (22) 03.09.2003 (24) 10.08.2007 (86) PCT/EP2003/009738, 03.09.2003 (31) 102 46 357.3 (32) 04.10.2002 (33) DE (46) 10.08.2007, Бюл. № 12, 2007 р. (72) Бартошик Герд , DE, Ван Амстердам Крістоф, DE (73) МЕРК П АТЕНТ Г МБХ, DE (56) DE 10102944 A1, 25.07.2002 3 79993 дних М-(індолкарбоніл)піперазину [описано у заявці WO 03/045392]: таким чином, речовини також є придатними для лікування ожиріння, підтипів тривожних станів, підтипів шизофренії та типів недоумства різноманітного походження та для лікування агресивних розладів, хвороби Паркінсона, дефіциту уваги з підвищеною активністю та порушень поведінки. Нарешті, вони можуть застосовува тися у якості додаткового лікування при лікуванні нейролептиками у низьких дозах. Об'єктом цього винаходу є виявлення додаткових корисних застосувань у фармацевтиці згаданих вище по хідних N-(індолкарбоніл)піперазину. Не дивлячись на те, що застосування цих сполук для лікування порушень сну та приступів апное у сні [описані у заявці WO 01/07435]; тим не менш, зараз несподівано було виявлено, що вони володіють - на відміну від звичайних снодійних засобів - фармакологічно важливою здатністю подовжувати обидві стадії сн у, тобто повільний сон (включаючи його повільнохвильові фази) та швидкий сон. Багато людей страждає від порушень сну, які, з одного боку, можуть бути симптомом захворювання, але, з іншого боку, також можуть являти собою незалежний синдром. Тридцять процентів дорослих страждають від порушень сну. Порушення сну можуть проявлятися порізному: порушення засинання характеризуються тривалістю періоду часу, необхідного для засинання особини. Якщо цей час перевищує півгодини, то можна застосовувати вираз "порушення засинання". Такі люди часто не можуть заснути протягом тривалого періоду часу, який у надзвичайних випадках тягнеться годинами. Якщо пацієнт страждає від передчасного пробудження, то використовують вираз "порушення процесу сну". Однак такий термін застосовується тільки у випадку, якщо людина пробуджується протягом шести годин три рази на тиждень. Такий сон часто описують як поверхневий та невідновлюючий. Вираз "передчасне пробудження" використовується, якщо суб'єкт часто пробуджується занадто рано і після цього не може знову заснути. Сон людей та багатьох тварин, таких як, наприклад, гризунів, приблизно можна розділити на дві стадії: швидкий сон (REM = rapid eye movement (швидкі рухи очей (ШРО))) та повільний сон, які чергуються декілька разів під час сну. Як видно з назви, на стадії швидкого сну спостерігається швидкий рух очей у очних ямках при закритих повіках. Ця фаза є фазою найбільш інтенсивних сновидінь у людей. На стадії повільного сну розрізняють чотири стадії, з котрих З та 4 стадії належать до "повільнохвильового сну". Для максимального відпочинку під час сну надзвичайно важливою є оптимальна структура сну, тобто пропорційне співвідношення між двома фазами сну. Загальна тривалість сну може бути розділена на конкретні стадії сну наступним чином: перша стадія повільного сну 5% друга стадія повільного сну 50% третя і четверта стадії повільного сну 25% швидкий сон 20%. 4 Звичайні снодійні засоби подовжують тільки тривалість повільного сну, а тривалість швидкого сну не змінюється або навіть зменшується, тоді як сполуки згідно з винаходом також підвищують тривалість швидкого сну, що призводить до поліпшення структури сн у. Для порівняння, продукти, які знаходяться у продажу, - такі як, наприклад, триазолам, золпідем або золпікон - навіть зменшують фазу швидкого сну. На теперішній час відомо, що повільний сон (зокрема, повільнохвильові фази) у щурів [Dugovic and Wauquier, Eur. J. Pharmacol. 137, 145-6, 1987], а також у людей [van Laar et al., Psychopharmacology (Berlin), 154, 189-97, 2001] подовжується антагоністами рецептора 5-НТ2. Однак залишається незрозумілим, який підтип рецептора відповідає за такий вплив. Спочатку припускали, що переважним є рецептор 5-НТ2С [Sharpley et al., Neuropharmacology 33, 467-71, 1994]. Пізніше у [заявці WO 00/12090] було описано селективний антагоніст рецептора 5-НТ2А R-(+)-альфа-(2,3диметоксіфеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил)-4піперидінметанол, який є придатним, зокрема, для лікування порушень сну, діючи, зокрема, шляхом подовження повільнохвильових фаз 3 та 4 повільного сну. На противагу цьому, повідомлялось, що хоча неселективні антагоністи 5-НТ2А, такі як нефазодон, подовжують швидкий сон, повільнохвильові фази повільного сну залишаються незмінними [Sharpley and Cowen, Biol. Psychiatry 37,85-98, 1995]. Хоча відомий снодійний засіб талідомід, який раніше використовувався під торгівельним найменуванням "Contergan", також подовжує обидві фази сну, однак ця речовина не є антагоністом 5НТ2. На сьогоднішній момент невідомими є антагоністи рецепторів 5-НТ2, які здатні подовжувати як повільний так і швидкий сон. При створенні цього винаходу було виявлено новий активний початок, котрий розкриває нові можливості подовження сну, і внаслідок цього представляє нові форми лікування порушень сну. Переважно використовують наступні сполуки, які більш детально описані у заявці WO 01/07435 - підходяще у вигляді однієї з їхніх солей: (1Н-індол-4-іл)-(фенетилпіперазин-1іл)метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин1-іл]метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-форміл-1Н-індол-5-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (1Н-індол-6-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин1-іл]метанон, (1Н-індол-6-іл)-[4-(триофен-2ілетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, F. (1Н-індол-6-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-6-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, 5 79993 (1Н-індол-7-іл)-(фенетилпіперазин-1іл)метанон, (1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин1-іл]метанон, (1Н-індол-7-іл)-[4-(5-хлортіофен-3ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-форміл-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-(4фенетилпіперазин-1-іл)метанон, (3-форміл-1Н-індол-6-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (1Н-індол-6-іл)-[4-(5-хлортіофен-2ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(5-хлортіофен-2ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-5-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(нафт-2ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-4-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-4-іл)-[4-(2фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(2фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (З-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(5-хлортиофен-2ілетил)піперазин-1-іл]метанон, (З-ціано-1 Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин1-іл)метанон, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(2,4дифторфенетил)піперазин-1-іл]метанон. Для цілей запропонованого винаходу, переважним є застосування (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанону та (3-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанону. Найбільш бажаним є (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон. Отже, представлений винахід стосується застосування антагоністів рецептора 5-НЇ2А, для приготування лікарського засобу для подовження як повільного, так і швидкого сну. У зв'язку з цим було виявлено, що похідні N(індолкарбоніл)піперазину згідно з винаходом є придатними, особливо, для лікування порушень засинання та порушень процесу сну та передчасного пробудження ранком. Отже, представлений винахід також стосується застосування антагоністів рецептора 5-НТ2, зокрема антагоністів рецептора 5-НТ2A, для приготування лікарського засобу для лікування порушень засинання та порушень процесу сну та передчасного пробудження ранком. Винахід також стосується застосування антагоністів рецептора 5-НТ2 для приготування лікар 6 ського засобу, що містить активний компонент згідно з винаходом та необов'язково наповнювач та/або допоміжні речовини і необов'язково додаткові активні компоненти. Лікарські засоби можуть бути перетворені у підходящу дозовану форму сумісно зі щонайменше одним твердим, рідким та/або напіврідким наповнювачем або допоміжною речовиною та необов'язково у комбінації з одним або декількома іншими активними компонентами. Для лікування сну згідно з винаходом антагоністи рецептора 5-НТ2 зазвичай вводяться аналогічно до відомих лікарських засобів, переважно у дозах у діапазоні приблизно 0,1-500мг, зокрема у діапазоні 5-300мг на стандартну дозу. Добова доза переважно знаходиться у діапазоні 0,01-250мг/кг, зокрема у діапазоні 0,02-100мг/кг ваги тіла. Антагоністи рецептора 5-НТ2 переважно вводяться у дозах у діапазоні приблизно 1-500мг, зокрема у діапазоні 5-100мг на стандартну дозу. Добова доза переважно знаходиться у діапазоні 0,0210мг/кг ваги тіла. Однак індивідуальна доза для кожного пацієнта залежить від багатьох факторів, наприклад, від ефективності конкретної сполуки, яку застосовують, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу та способу введення, від швидкості виділення, сполучення лікарських засобів та тяжкості конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Пероральне введення є таким, якому надається перевага. Антагоністи рецептора 5-НТ2 також можуть застосовуватися сумісно з іншими активними компонентами, зокрема іншими снодійними засобами, для лікування захворювань, вказаних у представленому винаході. Таким чином, винахід також стосується застосування антагоністів рецептора 5-НТ2 у сполученні з одним або декількома іншими снодійними для лікування сну, описаного вище. Конкретні умови для синтезу антагоністів рецептора 5-НТ похідних М(індолкарбоніл)піперазину, описаних у представленому винаході, наведені [у заявці WO 01/07435]. Фармацевтичні препарати згідно з винаходом можуть застосовуватися у якості лікарських засобів при лікування людей та у ветеринарії. Підходящими наповнювачами є органічні або неорганічні речовини, які є підходящими для ентерального (наприклад, перорального), парентерального або місцевого введення та не реагують з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні масла, бензилові спирти, полі етиленгліколі, желатин, вуглеводні, такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазелін. Підходящими для ентерального введення є, зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, соки, краплі або супозиторії, підходящими для парентерального введення є розчини, переважно на масляній основі або водні розчини, а також суспензії, емульсії або імплантати, та підходящими для місцевого введення є мазі креми або порошки. Нові сполуки також можуть бути ліофілізовані та одержані ліофілізати можуть використовува тись, наприклад, для приготування ін'єкційних препаратів. Вказані препарати можуть стерилізуватися та/або включати допоміжні речовини, такі як зма 7 79993 щуючі речовини, консерванти, стабілізатори та/або змочуючі речовини, емульсіфікатори, солі для модифікування осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, коригенти та/або ароматизатори. Також вони можуть включати, якщо це є бажаним, один або декілька інших активних компонентів, наприклад один або декілька вітамінів. Наведені нижче приклади стосуються фармацевтичних препаратів: Приклад А1: Флакони для ін'єкцій рН розчину 100г активного компоненту згідно з винаходом та 5г Na2HPO4 у 3л бідистильованої води встановлювали на 6,5, використовуючи 2н. соляну кислоту, стерилізували фільтрацією, переносили у флакони для ін'єкцій, ліофілізували та запаковували у стерильних умовах. Кожен флакон для ін'єкцій містить 5мг активного компоненту. Приклад А2: Супозиторії Суміш 20г активного компоненту згідно з винаходом розплавлювали зі 100г соєвого лецетину та 1400г масла какао, розливали у прес-форми та охолоджували. Кожен супозиторій містить 20г активного компоненту. Приклад A3: Розчин Розчин готували з 1г активного компоненту згідно з винаходом, 9,38 г NaH2PO4×2Н2О, 28,48г Na2HPO4×12Н2О та 0,1г бензалконійхлориду у 940мл бідистильованої води. рН розчину встановлювали на 6,8 і об'єм розчину доводили до 1л та стерилізували шляхом опромінення. Цей розчин може використовуватися у формі крапель для очей. Приклад А4: Мазь 500мг активного компоненту згідно з винаходом змішували з 99,5г вазеліну в асептичних умовах. Приклад А5: Таблетки Суміш 1г активного компоненту згідно з винаходом, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку та 0,1кг стеарату магнію спресовували для одержання таблеток звичайним способом таким чином, щоб кожна таблетка містила 10мг активного компоненту. Приклад А6: Таблетки з покриттям Таблетки пресували аналогічно прикладу А5 і після цього покривали звичайним способом покриттям із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту та барвника. Приклад А7: Капсули кг активного компоненту згідно з винаходом поміщували у тверді желатинові капсули звичайним способом таким чином, що кожна капсула містила 20мг активного компоненту. Приклад А8: Ампули Розчин 1кг активного компоненту згідно з винаходом у 60л бідистильованої води переносили в ампули, ліофілізували у стерильних умовах та запаковували у стерильних умовах. Кожна ампула містить 10мг активного компоненту. Дія похідних N-(індолкарбоніл)піперазину, які є антагоністами рецептора 5-НТ2, згідно з винаходом підтверджується наступним чином, як описано на прикладі використання (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанону: 8 У дослідах, при яких електроенцефалограму записували протягом 6годин у темний період доби, автори представленого винаходу виявили, що (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон при пероральному введенні у дозі 3мг/кг викликає максимальне підвищення повільного сну приблизно на 5 хвилин на годину, тоді як середнє підвищення складає приблизно 4 хв/годину. Порівняльна речовина тріазолам, для порівняння, подовжує повільний сон на 2хв/годину при введенні у дозі 0,1мг/кг та на 6,5хв/годину при введенні у дозі 0,4мг/кг, та на 7хв/годину при введенні у дозі 10мг/кг. Золпікон (2,5-5мг/кг) має порівнюючий вплив. Таким чином, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон може бути порівняний з відомими снодійними за своєю здатністю подовжувати повільний сон. Хоча, між сполуками згідно з винаходом та відомими снодійними існує важлива відмінність стосовно їх впливу на швидкий сон. Звичайне снодійне вкорочує цю стадію сну: триазолам (у дозі 0,11,6мг/кг) на 0,3-2,1хв/годину, золпідем (5-10мг/кг) та зопіклон (2,5-5мг/кг) на 0,3-1,6хв/годину (значення відносно одержаних даних на щурах протягом 6 годин у темний час доби). Ці відмінності спостерігаються внаслідок зменшення тривалості окремих фаз швидкого сну (триазолам) або внаслідок зменшення кількості цих фаз (золпідем/зопіклон). На противагу цьому, (3-ціано-1Ніндол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1іл]метанон подовжує швидкий сон в середньому на 0,8хв/годину і максимально на 2хв/годину. Це є наслідком головним чином збільшення кількості періодів з ШРО. Таким чином, ця властивість (3-ціано-1Ніндол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1іл]метанону є унікальною та надає нових можливостей подовження сну, зокрема, для лікування порушень засинання та порушень процесу сну і передчасного пробудження зранку. Описана вище ефективність (3-ціано-1Н-індол7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанону для лікування порушень сну згідно з винаходом може бути оцінена в умовах in vitro, як описано далі. Приклад Б: Лікування щурів гідрохлоридом (3ціано-1H-індол-7-іл)4-(4-фторфенетил)піперазин1-іл1метанону. Для вимірювання електроенцефалограми електроди для ЕЕГ вживлювали у головний мозок анестезованим щурам. Після спливу 15-денного періоду відновлення, ці електроди з'єднували з підсилювачем за допомогою гнучкого кабелю і електроенцефалограму неанестезованих тварин записували протягом 12 годин. (3-Ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4фтор фенетил)піперазин-1-іл]метанон заздалегідь розчиняли в концентрації 0,1мл/100г арахісового масла. Цей розчин (сполуку) або, для порівняння, тільки розчинник (носій) вводили тваринам, яких тестували, перорально у дозі 3мг/кг. Після фільтрування та ампліфікації даних електроенцефалограми оцінювали стадії сну за допомогою спектрального аналізу Фур'є, включаючи визначений 9 79993 критерій. Стадії швидкого та повільного сну можна визначити відносно зразків. Експериментальні дані наведено у таблиці 1 (вплив речовини) та 2 (достовірність одержаних 10 результатів). З цих даних стає очевидним, що (3ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин1-іл]метанон значно подовжує як повільний, так і швидкий сон і це подовження є достовірним. Таблиця 1 Вплив (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанону на різні параметри сну у пацюків (середнє значення±середньоквадратична похибка) Загальний час (хв.) Тривалість періоду (с) Прихований швидкий сон (хв.) Проміжок між швидким сном (хв.) Загальний час Тривалість періоду Прихований швидкий сон Проміжок між швидким сном Сполука Носій Стадія неспання Швидкий сон Носій Сполука 35,3±2,2 45,3±3,8 79,6±3,6 93,1±6,6 3,9±0,1 5,2±0,3 29,6±1,7 28,8±3,0 Повільний сон Стадія неспання Носій Сполука Носій Сполука 185,8±7,9 232,8±13,1 497,6±8,5 440,6±15,1 147,0±5,4 184,8±9,5 457,2+31,2 422,5±29,3 Час протягом усього періодувимірювання, проведений у відповідних стадіях сну Значення тривалості періоду відповідної стадії сну Період від початку сну до входження упершу швидку фазу Середній час між періодами швидких: стадій сну Значення для тварин, котрим вводили сполуку, що тестується Значення для тварин, котрим вводили тільки розчинник Стан неспання Це дослідження здійснювали подвійним сліпим методом. Це означає, що одна і та ж сама тварина спочатку одержувала розчинник (носій) і потім, після витримування протягом одного тижня, речовину, що тестується - (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон (сполуку), або введення здійснювали у зворотній послідовності. Таблиця 2 Достовірність параметрів з таблиці 1 Час швидкого сну Тривалість швидкого сну Час повільного сну Тривалість повільного сну Час неспання Тривалість неспання Прихований швидкий сон Проміжок між швидким сном Точні значення р при обробці ANOVA для виміряних значень, що повторюються 0,04 0,1(н.д.) 0,01 0,003 0,005 0,5(н.д.) 0,0002 0,8(н.д.) н.д.: відповідні виміряні дані з таблиці 1 не є достовірними Виміряні значення після введення носія або сполуки порівнювали між собою, використовуючи метод статистичного дисперсійного аналізу (ANOVA). Значення р являє собою статистичний критерій ймовірності того, що відмінність виникає випадково між виміряним значенням або викликана введенням речовини. Згідно з міжнародними стандартами, значення р