Похідні 1-алкіл-1-азоніабіцикло[2.2.2.]октанкарбамату та їх застосування як антагоністів мускаринового рецептора

1. Сполука формули(I) 2 (19) 1 3 76571 4 C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміалкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)щеного одним або кількома F; алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміd) С-приєднаного радикала системи біциклічного щеного одним або кількома F; кільця, яка складається з фенілового кільця, приєR5 являє собою радикал, вибраний з групи, що днаного за типом злиття до п'яти- або шестичленскладається з: ного гетероциклічного кільця, що містить, щонайa) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, цикменше, один гетероатом, вибраний з групи, яка логексилу, причому всі вони факультативно (нескладається з О, S і N, причому дана система біобов'язково) можуть бути заміщені одним або кільциклічного кільця факультативно (необов'язково) кома замісниками, незалежно вибраними з групи, може бути заміщена одним або кількома заміснищо складається з ОН, оксо(=O), SH, NO2, CN, F, Cl, ками, незалежно вибраними з групи, що складаBr, I, CONH2, NR7CO-(C1-C4)-алкілу, COOH, -(C1ється з ОН, оксо(=O), SH, NO2, CN, F, Cl, Br, І, C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, CONH2, СООН, NR7CO-(C1-C4)-алкілу, (C1-C4)(C1-C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, (C1(C1-C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заC4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1міщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміалкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)щеного одним або кількома F; алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміb) (С5-С10)-алкілу; щеного одним або кількома F; c) (C1-С10)-алкілу, факультативно (необов'язково) R7 являє собою радикал, вибраний з групи, що заміщеного одним або кількома радикалами, нескладається з Н, феноксикарбонілу, бензилоксизалежно вибраними з групи, що складається з R6, карбонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)COR6, NH2, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, ОН, алкілкарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу та (C1-C5)OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, алкілу; і COSR6, SCOR6, CN, F, Cl, Br, NO2, циклопропілу, Х являє собою фізіологічно прийнятний аніон. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу і біцикло[2.2.1]гептанілу; являє собою тіофен, факультативно (необов'язкоR6 являє собою радикал, вибраний з групи, що во) заміщений одним або кількома замісниками, складається з: незалежно вибраними з групи, яка складається з а) (С1-С5)-алкілу, циклопропілу, циклобутилу, цикОН, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, СООН, (C1лопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборC4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, ненілу, біцикло[2.2.1]гептанілу, причому всі вони (C1-C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, факультативно (необов'язково) можуть бути замі(C1-C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) защені одним або кількома замісниками, незалежно міщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)вибраними з групи, що складається з ОН, окалкоксилу, факультативно (необов'язково) замісо(=O), SH, NO2, CN F, Cl, Br, I, CONH2, NR7COщеного одним або кількома F. 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 (C1-C4)-алкілу, COOH, -(C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, (C1-C4)-алкілсульфінілу, являє собою феніл, факультативно (необов'язко(C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1-C4)-алкілу, факультаво) заміщений одним або кількома замісниками, тивно (необов'язково) заміщеного одним чи кільнезалежно вибраними з групи, яка складається з кома F або ОН, і (C1-C4)-алкоксилу, факультативно ОН, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, (C1(необов'язково) заміщеного одним або кількома F; C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, b) фенілу, факультативно (необов'язково) заміще(C1-C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, ного одним або кількома замісниками, незалежно (C1-C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) завибраними з групи, що складається з ОН, SH, NO2, міщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-(C1-C4)-алкілу, алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміСООН, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)щеного одним або кількома F. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняєтьалкілсульфанілу, (C1-C4)-алкілсульфінілу (C1-C4)ся тим, що алкілсульфонілу, (C1-C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F R5 являє собою (C1-C5)-алкіл, заміщений одним або ОН, і (C1-C4)-алкоксилу, факультативно (нерадикалом, обраним з групи, що складається з R6, обов'язково) заміщеного одним або кількома F; COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, c) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленCOOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6; а ного гетероциклічного кільця, що містить, щонайR6 являє собою радикал, вибраний з групи, що менше, один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з: складається з О, S і N, причому дане гетероцикліa) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщечне кільце факультативно (необов'язково) може ного одним або кількома замісниками, незалежно бути заміщене одним або кількома замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, SH, NO2, незалежно вибраними з групи, яка складається з CN, F, Cl, Br, І, CONH2, COOH, (C1-C4)ОН, оксо(=O), SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, (C1NR7СО-(C1-C4)-алкілу, СООН, (C1-C4)C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, (C1C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміC4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1щеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміалкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)щеного одним або кількома F; 5 76571 6 b) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленмувати бірадикал, вибраний з групи, що складаного гетероциклічного кільця, що містить, щонайється з -СН2-СН2-СН2- і -СН2-СН2-СН2-СН2-. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняєтьменше, один гетероатом, вибраний з групи, яка ся тим, що конфігурація положення 3 в хінуклідискладається з О, S і N, причому дане гетероциклічне кільце факультативно (необов'язково) може новому кільці являє собою (R). бути заміщене одним або кількома замісниками, 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка призначена незалежно вибраними з групи, яка складається з для виготовлення лікарського препарату для лікуОН, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, І, CONH2, COOH, (C1вання нетримання сечі. C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу, 8. Сполука за п.7, яка призначена для виготовлен(C1-C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, ня лікарського препарату для лікування нетриман(C1-C4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заня сечі, що викликане підвищеною активністю семіщеного одним чи кількома F або ОН, і (C1-C4)чового міхура. алкоксилу, факультативно (необов'язково) замі9. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка призначена щеного одним або кількома F. для виготовлення лікарського препарату для ліку5. Проміжна сполука формули (X) вання синдрому подразненої товстої кишки. R3 10. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка призначена O для виготовлення лікарського препарату для лікуR2 N вання респіраторних захворювань. N O R1 11. Сполука за п.10, яка призначена для виготовS лення лікарського препарату для лікування захвоR8 рювань, які входять до складу групи захворювань, (X) R9 , що включає хронічну обструктивну легеневу хвоа також проліки, окремі ізомери, рацемічні і нераробу, хронічні бронхіти, астму, емфізему і риніти. цемічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні 12. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка призначена солі, поліморфно-ядерні лейкоцити та їхні сольвадля виготовлення лікарського препарату для лікути для приготування сполуки формули (I) за п.1, де вання хвороб очей. R1, R2, R3, R8 і R9 є радикалами, незалежно один 13. Фармацевтичний склад, що містить сполуку за від одного вибраними з групи, що складається з Н, будь-яким з пп.1-6 в поєднанні з іншим терапевтиОН, NO2, SH, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, (C1чним засобом, вибраним з групи, що складається C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфанілу,(C1з: блокаторів каналів кальцію, антагоністів C4)-алкілсульфінілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1àäðåíàöåïò îð³â , 2 àãîí³ñò³â , допамінагоніC4)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) застів, кортикостероїдів, інгібіторів фосфодіестерази міщеного одним або кількома F, (C1-C4)-алкілу, IV, антагоністів лейкотриєну D4, ендотелінантагофакультативно (необов'язково) заміщеного одним ністів, антагоністів субстанції-Р, протикашльових чи кількома F або ОН, за винятком тих випадків, засобів, протизастійних засобів, антагоністів гістаколи R8 і R9 являють собою Н; при цьому, як альміну Н1, інгібіторів ліпооксигенази-5, антагоністів тернатива, або R1 і R2, або R2 і R3 можуть форVLA-4 і теофіліну; і, крім того, сполучений з фармацевтично прийнятним наповнювачем. Даний винахід стосується нових сполук типу 3алкілфенілкарбамоїлоксі-1-алкіл-1азоніабіцикло[2.2.2]октан, що діють як антагоністи мускаринових рецепторів, приготування таких сполук, а також їх використання для профілактики і лікування хвороб дихальних шляхів, травного тракту, сечової системи. Відомо, що сполуки, які характеризуються ефектом антагоніста щодо мускаринового рецептора, викликають розширення бронхів, пригнічення рухової функції шлунку і перистальтики кишечнику, зниження секреції шлункового соку, сухість у роті, мідріаз (розширення зіниці), тахікардію, а також пригнічення скоротливої функції сечового міхура. Період з 1983 по 1993pp. характеризувався безперервно виникаючими досягненнями в галузі вивчення фармакології мускаринового рецептора. Протягом цього періоду були клоновані і одержані експресії загалом п'яти людських генів, що кодифікують підтипи мускаринового рецептора (m1, m2, m3, m4 і m5). Вони кодували п'ять функціональних рецепторів (М1, М2, М3, M4 і M5). Рецептор М1 являє собою постсинаптичний нейрональний рецептор, локалізований, головним чином, в мозку і периферичних парасимпатичних залозах. В гладкому серцевому м'язі зосереджена основна популяція рецепторів М2. Рецептор М3 переважно зосереджений в залозистих екзокринних тканинах, наприклад, в слинних залозах. Рецептор М4 присутній, в основному, у корі головного мозку, смужках і деяких периферичних зосередженнях окремих видів. Рецептор M5 був описаний у зв'язку з його присутністю в судинах головного мозку. Рецептори М2 і М3 співіснують в гладкому м'язі кишечнику, сечовому міхурі і бронхах. Проте загальнодоступна інформація про стан технічного рівня в даній галузі людської діяльності вказує на те, що рецептор М3 ініціює скоротливу здатність ендогенного нейротрансміттера в останніх трьох видах тканин. Були створені декілька антагоністів М3, позбавлених М2 спорідненості (афінності). Даний винахід пропонує рішення, що надолужує дану потребу, забезпечуючи існування такого виду антагоністів. Викликає інтерес одержання селективних антагоністів рецептора М3 для уникнення несприятливої дії внаслідок блокування інших мускарино 7 76571 8 вих рецепторів, особливо дії і серце через пригніі проліки, окремі ізомери, рацемічні та нерацечення рецептора М2. В даний час, серед інших мічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні різних сполук, комерційно доступними є оксибутисолі, поліморфно-ядерні лейкоцити і їхні сольвати, нін (Alza), троспіум (Madaus) і толтеродин де: (Pharma), що виявляють понижену селективність R1, R2 і R3 є радикалами, незалежно обранищодо рецепторів М2 і М3. Проте, дарифенацин ми з групи, що складається з Н, ОН, NO2, SH, CN, (Phizer) і соліфенацин (Yamanouchi) обидва переF, СІ, Вr, І, СООН, CONH2, (С1-С4)бувають у стадії клінічних досліджень, виявляють алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1себе як антагоністи щодо М3 при пониженій афінС4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1ності (спорідненості) щодо рецептора М2. С4)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заТіотропіумбромід (Boehringer Ingelheim), наміщеного одним або кількома F, (С1-С4)-алкілу, впаки, з однаковою афінністю зв'язується з мускафакультативно (необов'язково) заміщеного одним риновими рецепторами М3 і М2. Проте він значно чи кількома F або ОН; як альтернатива, або R1 і повільніше відокремлюється від рецептора М3, ніж R2, або R2 і R3 можуть формувати бірадикал, обвід рецептора М2, і згодом чинить тривалий вплив раний з групи, що складається з -СН2-СН2-СН2- і на рецептор М3. Отже його можна розглядати як СН2-СН2-СН2-СН2-; функціонально селективну сполуку антагоніста М3. R4 являє собою радикал, обраний з групи, що складається з: a) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло[2.2.1]гептанілу і 1-, 2-нафтилу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, оксо(=О), SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, СООН, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1-С4).алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома F; b) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з групи, що складається з О, S і N, причому дане гетероцикліНаводимо декілька патентних заявок з клопочне кільце факультативно (необов'язково) може танням про надання правового захисту щодо спобути заміщене одним або кількома замісниками, лук з карбаміновими структурами, виступаючих як незалежно обраними з групи, що складається з селективні антагоністи рецептора М3: [JP ОН, оксо(=О), SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, 04/95071, WO 9506635, ЕР 747355, ЕР 801067 і СООН, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)WO 0200652]. В усіх цих документах описані каралкілсульфанілу, (С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)бамати, відмінні від тих, які подані у даному винаалкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, факультативно ході, а два останні документи описують сполуки, (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F структурно найбільш близькі до тих, що заявляабо ОН, і (С1-С4)-алкоксилу, факультативно (неються. [В документі WO 0104118] як селективні обов'язково) заміщеного одним або кількома F; антагоністи рецепторів М3 описані декілька алкілc) С-приєднаного радикала системи біциклічхінуклідинових ефірів, але вони також відрізняютьного кільця, яка складається з фенілового кільця, ся від сполук, що заявляються у даному винаході. за типом злиття приєднаного до п'яти- або шестиСполуки, що заявляються у даному винаході, членного гетероциклічного кільця, що містить, щоможуть бути використані або самостійно, або у найменше, один гетероатом, обраний з групи, яка поєднанні з іншими терапевтичними засобами, складається з О, S і N, причому дана система біобраними з групи, що складається з: блокувачів циклічного кільця факультативно (необов'язково) каналів кальцію, антагоністів α-адренацепторів, β2може бути заміщена одним або кількома замісниагоністів, допамін-агоністів, кортикостероїдів, інгіками, незалежно обраними з групи, що складаєтьбіторів фосфодіестерази 4, антагоністів лейкотрися з ОН, оксо(=О), SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, єну D4, ендотелін-антагоністів, антагоністів субсСООН, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)танції-Р, протикашльових засобів, протизастійних алкілсульфанілу, (С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)засобів, антагоністів гістаміну Н1, інгібіторів ліпоокалкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, факультативно сигенази-5, антагоністів VLA-4 і теофіліну. (необов'язково) заміщеного одним чи кількома F Предметом даного винаходу є нові алкілхінукабо ОН, і (С1-С4)-алкоксилу, факультативно (нелідинові карбамати за основною формулою (1) обов'язково) заміщеного одним або кількома F; d) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, неза(І) лежно обраними з групи, що складається з ОН, SH, NO2, CN, F, СІ, Вr, І, CONH2, СООН, (С1-С4)алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1 9 76571 10 С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміС4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома F; щеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)d) С-приєднаного радикала системи біциклічалкоксилу, факультативно (необов'язково) заміного кільця, яка складається з фенілового кільця, щеного одним або кількома F; за типом злиття приєднаного до п'яти- або шестиR5 являє собою радикал, обраний з групи, що членного гетероциклічного кільця, що містить, щоскладається з: найменше, один гетероатом, обраний з групи, яка a) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, складається з О, S і N, причому дана система біциклогексилу, причому всі вони факультативно циклічного кільця факультативно (необов'язково) (необов'язково) можуть бути заміщені одним або може бути заміщена одним або кількома замісникількома замісниками, незалежно обраними з груками, незалежно обраними з групи, що складаєтьпи, що складається з ОН, оксо(=О), SH, NO2, CN, ся з ОН, оксо(=О), SH, NO2, CN, F, СІ, Вr, І, CONH2, F, СІ, Вr, І, CONH2, NR7СО-(С1-С4)-алкілу, СООН, СООН, NR7СО-(С1-С4)-алкілу, (С1-С4)(С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1(С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1(С1-С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заС4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміміщеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)щеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміалкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома F; щеного одним або кількома F; b) (С5-С10)-алкілу; R7 являє собою радикал, обраний з групи, що c) (С1-С10)-алкілу, факультативно (необов'язскладається з Н, феноксикарбонілу, бензилоксиково) заміщеного одним або кількома радикалами, карбонілу, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)незалежно обраними з групи, що складається з алкілкарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу і (С1-С5)R6, COR6, NH2, NR6R7, CONR6R7, ОН, OR6, алкілу; і COOR6, OCOR6, SO2R6, SH SR6, SOR6, COSR6, X являє собою фізіологічно прийнятний аніон, SCOR6, CN, F, СІ, Br, NO2, циклопропілу, циклобунаприклад, хлорид, бромід, йодид, гідроокис, сутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, льфат, нітрат, фосфат, ацетат, трифторацетат, норборненілу і біцикло[2.2.1]гептанілу; фумарат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, манR6 являє собою радикал, обраний з групи, що делат, метансульфонат і р-толуолсульфонат. складається з: В одному з прикладів здійснення винаходу R4 a) (С1-С5)-алкілу, циклопропілу, циклобутану, являє собою 2-тіофен, 3-тіофен або феніл, причоциклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норму всі три факультативно (необов'язково) можуть борненілу, біцикло[2.2.1]гептанілу, причому всі бути заміщені одним або кількома замісниками, вони факультативно (необов'язково) можуть бути незалежно обраними з групи, що складається з заміщені одним або кількома замісниками, незаОН, SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, СООН, (С1лежно обраними з групи, щоскладається з ОН, С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, оксо(=О), SH, NO2, CN F, СІ, Br, I, CONH2, NR7CO(С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, СООН, -(С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) за(С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1-С4)-алкілсульфінілу, міщеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)(С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, факультаалкоксилу, факультативно (необов'язково) замітивно (необов'язково) заміщеного одним чи кільщеного одним або кількома F. кома F або ОН, і (С1-С4)-алкоксилу, факультативно В інших прикладах здійснення R5 являє собою (необов'язково) заміщеного одним або кількома F; (С1-С5)-алкіл, заміщений одним радикалом, обраb) фенілу, факультативно (необов'язково) заним з групи, що складається з R6, COR6, NR6R7, міщеного одним або кількома замісниками, незаCONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6 SR6, лежно обраними з групи, що складається з ОН, SOR6, SO2R6; a SH, NO2, CN, F, СІ, Вr, І, CONH2, NR7СО-(С1-С4)R6 являє собою радикал, обраний з групи, що алкілу, СООН, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)складається з: алкілсульфанілу, (С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)a) фенілу, факультативно (необов'язково) заалкілсульфонілу, (С1-С4)-алкілу, факультативно міщеного одним або кількома замісниками, неза(необов'язково) заміщеного одним чи кількома F лежно обраними з групи, що складається з ОН, або ОН, і (С1-С4)-алкоксилу, факультативно (неSH, CN, F, СІ, Вr, І, CONH2, СООН, (С1-С4)обов'язково) заміщеного одним або кількома F; алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1c) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичС4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1ленного гетероциклічного кільця, що містить, щоС4)-алкілу, факультативно (необов'язково) замінайменше, один гетероатом, обраний з групи, яка щеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)складається з О, S і N, причому дане гетероцикліалкоксилу, факультативно (необов'язково) замічне кільце факультативно (необов'язково) може щеного одним або кількома F; бути заміщене одним або кількома замісниками, b) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичнезалежно обраними з групи, що складається з ленного гетероциклічного кільця, що містить, щоОН, оксо(=O), SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, найменше, один гетероатом, обраний з групи, яка NR7СО-(С1-С4)-алкілу, СООН, (С1-С4)складається з О, S і N, причому дане гетероцикліалкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1чне кільце факультативно (необов'язково) може С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1бути заміщене одним або кількома замісниками, С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) замінезалежно обраними з групи, що складається з щеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)ОН, SH, NO2, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, СООН, (С1 11 76571 12 С4)-алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, протон, присутній у спорідненій сполуці, або замі(С1-С4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, щається іоном металу, наприклад, іоном лужного (С1-С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заметалу, іоном лужноземельного металу чи іоном міщеного одним чи кількома F або ОН, і (С1-С4)алюмінію, або вступає в координаційний зв'язок з алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміорганічною чи неорганічною основою. Прийнятнищеного одним або кількома F. ми органічними основами є діетиламін і триетилаЩе одним предметом даного винаходу є нова мін. Перелік прийнятних неорганічних основ вклюпроміжна сполука (посередник), представлена чає гідроокис алюмінію, гідроокис кальцію, формулою (X) гідроокис калію, карбонат натрію, гідроокис натрію (їдкий натр). Слід мати на увазі, що всі посилання на фармацевтично прийнятні солі включають адитивні форми розчинників (сольвати) або кристалічні форми (поліморфи) однієї і тієї ж самої кислої адитивної солі. В даному описі терміни «алкіл» і «алкоксил» (X) включають поняття про структури з прямим і роза також проліки, окремі ізомери, рацемічні або галуженим ланцюгом. нерацемічні суміші ізомерів, фармацевтично приСполуки за основною структурною формулою йнятні солі, поліморфно-ядерні лейкоцити і їхні (І) можуть бути одержані з проміжних сполук (посольвати, призначені для приготування сполуки, середників) за основною формулою (IV), які пригоподаної формулою (І) за п. формули 1 винаходу, товляються з використанням трьох основних споде: собів (а саме, А, В і С ), схематично поданих R1, R2, R3, R8 і R9 є радикалами, незалежно нижче. обраними з групи, що складається з Н, ОН, NO2, Вихідні арилалкіламіни (II) представлені на SH, CN, F, СІ, Br, I, CONH2, COOH, (С1-С4)комерційному ринку або можуть бути одержані алкоксикарбонілу, (С1-С4)-алкілсульфанілу, (С1будь-яким відомим з літератури способом, наприС4)-алкілсульфінілу, (С1-С4)-алкілсульфонілу, (С1клад, алкілуванням анілінів, відновним амінуванС4)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заням або відновленням анілідів. міщеного одним або кількома F, (С1-С4)-алкілу, Відповідно до способу А, ацилування арилалфакультативно (необов'язково) заміщеного одним кіламіну (II) за допомогою хлороформіату (напричи кількома F або ОН, за винятком тих випадків, клад, метилхлороформіату, етилхлороформіату коли R8 і R9 являють собою Н; як альтернатива, або 4-нітрофенілхлороформіату) в інертному розабо R1 і R2, або R2 і R3 можуть формувати бірачиннику [наприклад, диметилформаміді (DMF), дикал, обраний з групи, що складається з -СН2дихлорометані (DCM), 1,2-дихлороетані (1,2-DCE), СН2-СН2- і -СН2-СН2-СН2-СН2-. тетрагідрофурані (THF) або толуолі] проводиться Ще в одному прикладі здійснення даного виспочатку при температурі від 0°С до температури находу конфігурацією положення З хінуклідиновокипіння зі зворотним холодильником (дефлегмації) го кільця всіх згаданих вище сполук є (R). розчинника. В деяких випадках рекомендується В усіх випадках, де сполуки за формулою (1) проводити цю реакцію з використанням як розчинмають асиметричний вуглець, їхні рацемічні суміші ник відповідного хлороформіату або з використанможуть бути розчинені в їх енантіомерах традиційням основи, наприклад, третинного аміну або карними способами, наприклад, шляхом поділу метобонату калію. Потім вводять алкоксильну частку за дом колончастої хроматографії зі стаціонарною допомогою реакції трансестерифікації між посерехіральною фазою або шляхом фракціонованої дником карбамату (III) і 3-хінуклідолом з викорискристалізації їхніх діастероізомерних солей. танням основи, наприклад, металевого натрію Останні можуть бути приготовлені в результаті (sodium metal), гідриду натрію або метоксиду нареакції енантіомерично чистих кислот або основ. трію. Реакція може проводитися при температурі Хіральні сполуки за формулою (1) можуть бути від 0°С до температури дефлегмації розчинника. також одержані методом енантіоселективного синСпосіб А тезу за допомогою хіральних попередників. Даний винахід стосується також фізіологічно прийнятних солей карбаматів за основною структурною формулою (1). Термін «фізіологічно прийнятні солі» означає солі, які є фармацевтично допустимими і мають задану фармацевтичну акВідповідно до способу В, 3-хінуклідол спочатку тивність спорідненої сполуки. вступає в реакцію з хлороформіатом (наприклад, В перелік таких солей входять: трихлорометилхлороформіатом) в інертному розкислі адитивні солі, утворені неорганічними чиннику (наприклад, DMF, DCM, 1,2-DCE), при кислотами, наприклад, як соляною, бромистотемпературі від 0°С до температури дефлегмації водневою, азотною, сірчаною, фосфорною кислорозчинника, з метою одержання відповідного гідтами, а також органічними кислотами, наприклад, рохлориду (хлоргідрату) хлороформіату хінуклідояк оцтовою, бензосульфоновою, бензойною, камлу. Потім арилалкіламін (II) ацилюється хлорофофорсульфоновою, мигдалевою, метансульфонорміатом хінуклідолу. Реакція проводиться в вою, щавлевою, бурштиновою, фумаровою, винінертному розчиннику (наприклад, DMF, DCM, ною і малеїновою кислотами. СНСІ3 1,2-DCE) при температурі від 20°С до темСолі, утворені в тих ситуаціях, коли кислотний 13 ператури дефлегмації розчинника. Спосіб В 76571 14 Відповідно до способу С, 3-хінуклідол спочатку вступає в реакцію з карбонілдіімідазолом (DCI) в інертному розчиннику (наприклад, DCM, 1,2-DCM) при кімнатній температурі з метою одержання відповідного імідазол-1-карбоксилової кислоти 1азабіцикло[2.2.2]-окт-3-ил ефіру. Потім арилалкіламін (II) металізується в інертному розчиннику (наприклад, TFI) з використанням BuLi і додається ефір при температурі від 0°С до кімнатної температури. Спосіб С Сіль четвертинного амонію за загальною формулою (І) може бути приготовлена в результаті реакції N-алкілування між алкілувальним реагентом (R5-X) і сполукою за основною формулою (IV) з використанням інертного розчинника [наприклад, DMF, DCM, СНСІ3 1,2-DCE CH3CN)] при температурі від 20°С до температури дефлегмації розчинника. Сполуки R5-X можуть бути придбані на комерційному ринку або приготовлені за одним з наведених нижче відомих з рівня техніки способів. Крім того, якщо R5 являє собою –СН2-СНОНА, де А є будь-яким радикалом, за винятком Н, четвертинна сіль амонію за основною формулою (І) може бути приготовлена шляхом реакції алкілування між епоксидом і сполукою за основною формулою (IV) в інертному розчиннику (наприклад, DMF, DCM, СНСl3 1,2-DCE CH3CN) при температурі від 20°С до температури дефлегмації розчинника. Сполуки за даним винаходом є селективними антагоністами рецептора М3 на противагу рецептору М2. У цій якості вони можуть бути використані для лікування нетримання сечі (зокрема у тих випадках, коли воно викликане надмірною активністю сечового міхура), синдрому подразненої товстої кишки, респіраторних захворювань (зокрема, хронічної обструктивної (закупорювальної) легеневої хвороби, хронічних бронхітів, астми, емфі 15 76571 16 земи і ринітів), а також для лікування очних хвойого обсяг захисту. роб. Структури різних сполук були підтверджені HІншими словами, ще одним предметом даного NMR, зареєстровані приладами Varian GEMINI або винаходу є використання карбаматів за формулою Gemini-300MNz, а хімічні зміни порівняно з внутрі(І) для приготування лікарських препаратів для шніми еталонними даними TMS виражені за дополікування наступних захворювань: могою ррт(5). Номенклатура, використана в данонетримання сечі (зокрема, якщо воно викликаму документі, заснована на AUTONOM (Automatic не надмірною активністю сечового міхура); синдNomenclature), на комп'ютеризованій системі рому подразненої товстої кишки, респіраторних Beilstein Institute для створення систематичної захворювань, зокрема, хронічної обструктивної класифікації UPAC (закупорювальної) легеневої хвороби; хронічних Посередник 1: (R)-3-хінуклідилхлороформіат, бронхітів, астми, емфіземи і ринітів. Крім того, гідро хлорид предметом винаходу є їх використання для пригоДо розчину 8,7мл (74,8ммол) трихлорометилтування медичних препаратів для лікування очних хлороформіату в 240мл дихлорометану додавали хвороб. по краплях розчин 4,75г (37,4ммол)_(R)-3Випробування на зв'язуваність з людськими хінуклідилу 240мл дихлорометану при 0°С в інертмускариновими рецепторами М2 і М3 ній атмосфері та при безперервному струшуванні. Проведені дослідження продемонстрували акПотім суміш перемішували при кімнатній температивність антагоніста М3 сполуки за формулою (І), турі протягом 24 годин, а розчинник відганяли при а також його вибірковість відносно рецептора М2. пониженому тиску. У результаті отримали 8,46г Перелічені деякі результати, одержані для клоно(37,4ммол) твердої речовини білого кольору, відваних людських мускаринових рецепторів М2 і М3, повідної названій вище. IR(KBr, см-1'): 3380, 2650а також описана використана методологія. 2500, 1776. Використовувалися мембрани з клітин СНОПосередник 2: (R)-3-імідазол-1-карбонової киК1, інфіковані людськими рецепторами М2 або М3. слоти 1-азабщикло[2.2.2]окт-3-ил ефір. Методика дослідження обох рецепторів полягала До суспензії 20,0г (157ммол)_(R)-3-хінуклідилу в наступному: клітинні мембрани (15-20μг) були в 400мл дихлорометану додавали 31,55г інкубовані з [3H]-NMS (0,3-0,5nМ) протягом 60хв. (189ммол) DCl при кімнатній температурі. Розчин при 25°С за присутності або за відсутності антагожовтого кольору перемішували протягом 4 годин в ністів. Процес інкубації проходив в полістиринових інертній атмосфері. Потім додавали 340мл води. мікропланшетах з 96 лунками загальним інкубаОрганічний шар висушували за присутності безвоційним об'ємом 0,2мл PBS рН7,4. Жодного специдного сульфату натрію. Потім розчинник відганяли фічного приєднання не було виявлено в паралепри пониженому тиску. Одержану тверду речовину льних тестах за присутності атропіну (5μΜ). Зразки кристалізували за присутності ізопропілацетат фільтрували через скловолокно типу GF/C, попе(ІРАС)-гептану з одержанням 23,5г (68%) названої редньо інкубовані РЕІ 0,3%. Фільтри промивали 3вище речовини. IR(KBr, см-1): 1746. 4 рази 50мМ Tris-HCl, 0,9% NaCl, рН7,4 при 4°С і Посередник 3: (R)-3-Бензилфенілкарбамінової висушували при 50°С протягом 45хв. Гранична кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефіррадіоактивність фільтра визначалася методом гідрохлорид (хлоргідрат) підрахунку рідинної сцинтиляції. Спосіб А Для розрахунку постійної пригнічення (К1) криДо розчину 5,1г (20ммол) етилового ефіру беві зміщення були досліджені методом нелінійної нзилфенілкарбамінової кислоти (Dannley, L.J. Орг. регресії (GraphPad Prism). Постійна дисоціації (Kd) хім., 1957, 22, 268) і 7,63г (60ммол) 3-хінуклідолу в [3H]-NMS для кожного рецептора була одержана 120мл толуолу додавали 800мг (20ммол) гідриду через криві (графіки) насичення, одержані в тих натрію (60% масляного дисперсного складу) і просамих умовах, в яких ставилися експерименти на тягом трьох годин суміш кип'ятили зі зворотним відповідних антагоністах. Одержані результати, холодильником (дефлегмували). виражені у вигляді середнього значення результаПротягом цього часу додавали толуол для вітів двох незалежних дуплексних експериментів, дшкодування виведеного обсягу. Продукту, що подані в таблиці, наведеній нижче. Значення відбере участь в реакції, давали можливість остигнуношення М2/М3 більше 1 вказують на селективну ти, розбавляли його толуолом (250мл), промивали активність М3. водою і осушували за присутності безводного сульфату натрію. Потім розчинник відводили при пониженому тиску. Одержане масло обробляли при кімнатній температурі етанолом, насиченим хлористим воднем, розчинник відводили, а одержаний твердий продукт диспергували в суміші етилацетату з діетиловим ефіром при співвідношенні 1:1 з метою одержання 230мг (0,6ммол) білої твердої речовини, відповідної названій вище сполуці (точка плавлення: 54°С). Спосіб В До суспензії 750мг (2,58ммол) 3ПРИКЛАДИ хінуклідилхлороформіат-хлоргідрату в 20мл 1,2Винахід може бути проілюстрований наступDCE по краплях додавали розчин 395мг ними прикладами здійснення, які не обмежують (2,15ммол) N-фенілбензиламіну в 5мл 1,2-DCE. 17 76571 18 Після припинення додавання суміш піддавали киПосередник 14: (R)-(2-Фторофеніл)-(3,4,5п'ятінню зі зворотним холодильником (дефлегмутрифторобензил)карбамінової кислоти 1ванню) протягом трьох годин. Речовинам, що браазабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. ли участь в реакції, давали можливість остигнути і Посередник 15: (R)-(3-Фторофеніл)-(3,4,5вилучали розчинник під пониженим тиском. Залифторобензил)карбамінової кислоти 1шок піддавали очищенню методом колончастої азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. хроматографії (SiO2, розчинник для елюювання: Посередник 16: (R)-3СНСІ3 - метанол 10:1), одержуючи 720мг Циклогексилметилфенілкарбамоїлоксі-1(1,95ммол) гігроскопічної піни, відповідної вказаній азоніабіцикло[2.2.2]октан; гідрохлорид. вище сполуці. ІR(KBr, см-1): 3400-3200, 2700Посередник 17: (R)-Тіофен-2-ілметил-m2300,1700см-1, 1Н-RMN(CDCl3): 12,30 (s, 1Н), 7,20толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт6,90 (m, 10Н), 5,10 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,52 (m, 3-ил ефір 1 1H), 3,18 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,92 (m, H-NMR(CDCl3): 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06 2H), 1,60 (m, 2H). (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,84 (dd, 1H), Спосіб С 4,95 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,10-2,60 До розчину 2,73г (14,9ммол) N(m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,145 (m, 1H), 1,80-1,30 фенілбензиламіну в 20мл THF, попередньо охоло(m, 4H). дженому до -10°С, по краплях додавали 5,96мл nПосередник 18: (R)-(2-Фторофеніл)тіофен-2BuLi (2,5M). При -10°С поволі додавали 3,29г ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2](14,9ммол) посередника 2 в 35мл THF. Одержану окт-3-ил ефір 1 суміш перемішували протягом 2 годин і давали H-NMR(CDCl3): 7,35-7,20 (m, 2Н), 7,15-7,00 (m, можливість нагрітися до кімнатної температури, 3Н), 6,86 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,82(m, 1H), 3,22(m, потім додавали 35мл води. Розчин екстрагували 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01(m, 1H), 1,80-1,50 (m, за допомогою етилацетату, органічну фазу вису2H), 1,45-1,20 (m, 4H). шували за присутності безводного сульфату наПосередник 19: (R)-(3-Фторофеніл)тіофен-2трію і вилучали розчинник при пониженому тиску. ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]Залишок розчиняли в ЕtOH/НСl, а розчинник поокт-3-ил ефір; гідрохлорид 1 вторно випаровували. Новий осад піддавали очиH-NMR(CDCl3): 7,35-7,20 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, щенню методом колончастої хроматографії (роз3H), 6,86 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,22 (m, чинник для елюювання: хлороформ - метанол 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01(m, 1H), 1,80-1,50 (m, 10:1), одержуючи 1,53мг гігроскопічної піни, відпо2H), 1,45-1,20 (m, 2H). відної вказаній вище сполуці. IR(KBr,см-1): 3400Посередник 20: (R)-(3-Метилтіофен-3-1 3200, 2700-2300,1700см . ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1Наступні посередники (від 4 до 15) були пригоазабіцикло[2.2.2]- окт-3-ил ефір; гідрохлорид 1 товлені з використанням способу В, описаного [в H-NMR(CDCl3): 11,69 (br, 1Н), 7,29 (m, 3Н), патентній заявці WO 0200652]: 7,17-6,90 (m, 3Н), 6,71 (dd, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,89 Посередник 4: (R)-Бензил-m-толікарбамінової (s, 2Н), 3,61(m, 1H), 3,40-2,60 (m, 5Н), 2,37 (m, 1Н), кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрох2,19-1,80 (m, 3Н), 1,87 (s, 3Н), 1,61 (m, 1Н). лорид (хлоргідрат). Посередник 21: (R)-3-[(4-Бромтіофен-2Посередник 5: (R)-Бензил-(3-фторофеніл) карілметил)фенілкарбамоїлоксі]-1бамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил азабіцикло[2.2.2]октан; гідрохлорид 1 ефір; гідрохлорид. H-NMR(CDCl3): 7,42-7,30 (m, 3Н), 7,15 (d, 1H), Посередник 6: (R)-(4-Фторобензил) 7,08 (br, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,30 (br, 1H), 5,04 (m, фенiлкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт1H), 4,90 (s, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 3-ил ефір; гідрохлорид. 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32(m, 1H), 2,00-1,65 (m, 2H), Посередник 7: (R)-(4-Фторобензил)-m1,59 (m, 2H). толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]октПосередник 22: (R)-(5-Метилтіофен-23-ил ефір; гідрохлорид. ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1Посередник 8: (R)-(4-Фторобензил)-(2азабіцикло[2.2.2]- окт-3-ил ефір; гідрохлорид 1 фторофеніл)карбамінової кислоти 1H-NMR(CDCl3): 12,20 (br, 1H), 7,40-7,28 (m, азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. 3Н), 7,16-6,90 (br, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), Посередник 9: (R)-(4-Фторобензил)-(35,09 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53 (br, 1H), 3,35-3,00 фторофеніл)карбамінової кислоти 1(m, 4H), 2,82 (br, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,39(m, 1H), азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. 2,10-l,55(m, 4H). Посередник 10: (R)-(3,4Посередник 23: ^)-(5-Хлоротіофен-2-ілметил)Дифторобензил)фенілкарбамінової кислоти 1(2-фторофеніл)карбамінової кислоти 1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид Посередник 11: (R)-(3,4-Дифторобензил)-m'H-NMRiCDCb): 7,40-7,27 (m, Ш), 7,23-7,05 (m, толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]октЗН), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,81 (s, 3-ил ефір; гідрохлорид. 2H), 3,49 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), Посередник 12: (R)-(3,4-Дифторобензил)-(22,39 (m, 1H), 2,00-1,80 (m,2H), 1,75-1,53 (m,2H). фторофеніл)карбамінової кислоти 1Посередник 24: (R)-(5-Бромтіофен-2азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1Посередник 13: (R)-(3,4-Дифторобензил)-(3азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид 1 фторофеніл)карбамінової кислоти 1H-NMR(CDCl3): 7,42-7,29 (m, 3Н), 7,12-7,00 (m, азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид. 2Н), 6,86 (d, 1H), 6,59 (d, 1Н), 5,30 (br, 1H), 5,04 (m, 19 76571 20 1H), 4,86 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 7,10-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 5,02 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,00-1,65 (m, 3H), (m, 1H), 4,78 (dd, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30-2,95 (m, 1,59 (m, 1H). 4H), 2,83 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 2H), Посередник 25: (R)-(5-Бромтіофен-2-ілметил)1,70-1,50 (m, 2H). m-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]За способом, описаним вище, були також приокт-3-ил ефір; гідрохлорид готовлені наступні нові посередники, ідентифіко1 H-NMR(CDCl3): 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1Н), 6,95вані як 1H-NMR: 6,80 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), (R)-(2-Фторофеніл)-(3-метилтіофен-2-ілметил) 4,84 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 2,80 (br, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,00-1,60 ефір; гідрохлорид. (m, 4H). (R)-3-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-mПосередник 26: (R)-(3-Фторофеніл)тіофен-3толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]октілметилкарбамінової кислоти 13-ил ефір; гідрохлорид. азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид (R)-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл) 1 H-NMR(CDCl3): 8,14 (br, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 7,08 (d, 1H), 6,99-6,92 (m, 4H), 5,07 (m, 1H), 4,81 (s, ефір; гідрохлорид. 2H), 3,65 (ddd, 1H), 3,27-3,08 (m, 4H), 2,90 (q, 1H), (R)-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-(3-фторофеніл) 2,31 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H). карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил Посередник 27: (R)-(2-Фторофеніл)-(3ефір; гідрохлорид. металтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1(R)-(3-Фторофеніл)-(5-метилтіофен-2-ілметил) азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 1 H-NMR(CDCl3): 7,31 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,10ефір; гідрохлорид. 6,92 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), (R)-(5-Хлоротіофен-2-ілметил) фенілкарбамі4,87 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35-2,98 (m, 4H), 2,85 нової кислоти 1-азабіцикло [2.2.2]окт-3-ил ефір; (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H). гідрохлорид. Посередник 28: (R)-(2-Фторофеніл)-(5(R)-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл) метилтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид ефір; гідрохлорид. 1 H-NMR(CDCl3): 7,31 (m, 1H), 7,20-7,04 (m, 3Н), (R)-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(3-фторофеніл) 6,59 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,80 (m, карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 2H), 3,53 (m, 1H), 3,37-3,00 (m, 4H), 2,86 (br, 1H), ефір; гідрохлорид. 2,45 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H). (R)-(5-Етилтіофен-2-ілметил) фенілкарбаміноПосередник 29: (R)-(5-Хлоротіофен-2вої кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідроілметил)-(3-фторофеніл)карбамінової кислоти 1хлорид. азабіцикло[2.2.2]окт-3-илефір; гідрохлорид (R)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-(2-фторфеніл) 1 H-NMR(CDCl3): 7,34 (td, 1Н), 7,04 (td, 1H), карбамінової кислоти 1-азабіцикло [2.2.2]окт-3-ил 6,95-6,78 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,09 (m, ефір; гідрохлорид. 1H), 4,83 (s, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 4H), (R)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-(3-фторфеніл) 2,93 (br, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H). карбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил Посередник 30: (R)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)ефір; гідрохлорид. m-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]Приклад 1: (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)окт-3-ил ефір; гідрохлорид 1-циклопропіл-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 1 H-NMR(CDCl3): 7,40-7,28 (m, 3Н), 7,15- 7,02 200мг (0,59ммол) посередника 3 і 0,47мл бро(m, 2Н), 6,61 (d, 1Н), 6,57 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,87 моциклопропану (0,59ммол) перемішували в 5мл (s, 2H), 3,55-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (q, ацетонітрилу/хлороформу (2:3). Одержаний роз2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,00-1,55 (m, чин кип'ятили зі зворотним холодильником (підда4H), 1,28 (t, 3H). вали дефлегмуванню) протягом 12 годин. РозчинПосередник 31: (R)-Фенілтіофен-3ник випаровували, а залишок очищали методом ілметилкарбамінової кислоти 1колончастої хроматографії [SiO2, елюазабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид ент:дихлорометан-метанол (20:1)] з метою одер1 H-NMR(CDCl3): 7,35-7,24 (m, 4Н), 7,12-6,92 (m, жання 130мг (47%) гігроскопічної білої твердої ре2Н), 7,03 (d, 1Н), 6,96 (dd, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,77 (s, човини, відповідної вищеназваній сполуці. 1H2H), 3,48 (ddd, 1H), 3,25-2,97 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), NMR(CDCl3): 7,27 (m, 10H), 4,87 (m, 2Н), 4,80 (m, 2,27 (m, 1H), 2,10-1,77 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H). 1Н), 3,18 (ddd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 5H), Посередник 32: (R)-Тіофен-3-ілметил)-m2,23 (m, 1H), 1,98(m, 2H), 1,65-1,18 (m, 6H). толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло[2.2.2]октВідповідно до процесу за Прикладом 1 були 3-ил ефір; гідрохлорид синтезовані наступні сполуки: 1 H-NMR(CDCl3): 7,27 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,06 Приклад 2: (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)(d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (br, 2H), 5,03 1-(2-хлоробензил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,28-2,98 (m, 4H), бромід 2,83 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05-1,75 Було одержано 131мг (45%) речовини у вигля(m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H). ді масла жовтого кольору. IR (плівка, см-1): 1694. 1 Посередник 33: (R)-(2-Фторофеніл)тіофен-3H-NMR(CDCl3): 7,60-7,16 (m, 14Н), 5,03 (m, 1Н), ілметилкарбамінової кислоти 14,92 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил ефір; гідрохлорид 3H), 3,35 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 1 H-NMR(CDCl3): 7,38-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). 21 76571 22 Приклад 3: (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7.61 (ddd, 1H), 1-(5-метилсульфаніл-[1,3,4]тіадіазол-27,40-7,17 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), ілсульфанілметил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; 6,97 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), бромід 4,23 (ddd, 1H), 4,00-3,50 (m, 5H), 3,45-3,20 (m, 3H), Було одержано 77мг (53%) твердої речовини 2,93 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,60 1 білого кольору. H-NMR(CDCl3): 7,27-7,18 (m, 10Н), (m, 1H). 6,97 (t, 2H), 6,82 (dd, 2H), 5,12 (dd, 1H), 4,82 (m, Приклад 11: (R)-3-[(4-Фторобензил) фенілкар2H), 4,34 (s, 2H), 4,30-4,05 (m, 3Н), 4,05-3,70 (m, бамоїлокси]-1-3-феноксипропіл-1-азоніабіцикло4H), 3,05 (dd, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H). [2.2.2]октан; бромід Приклад 4: (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)Було одержано 32мг (10%) твердої речовини 1-етоксикарбонілметил-1-азоніабіцикло[2.2.2]білого кольору. IR (плівка, см-1): 1703. 1Hоктан; бромід NMR(CDCl3): 7,40-6,80 (m, 12Н), 6,85 (d, 2Н), 5,13 Було одержано 60мг (35%) речовини у вигляді (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,18 (m, 1Н), 4,05 (t, 2H), масла. IR (плівка, см-1): 1743,1701. 1H-NMR(CDCl3): 3,90-3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,80 7,28 (m, 10Н), 5,15-4,80 (m, 5H), 4,40-3,50 (m, 8H), (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 7H). 2,38 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, Приклад 12: (R)-1-Циклобутилметил-3-[(41H), 1,29 (t, 3H). фторобензил)-m-толілкарбамоїлоксі]-1 Приклад 5: (R)-3-(Бензил-m-толілкарбаазоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід моїлокси)-1-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил]Було одержано 132мг (63%) речовини у вигля1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід ді масла. 1H-NMR(CDCl3): 7,25-7,17 (m, 3Н), 7,06 Було одержано 120мг (25%) твердої речовини (d, 2Н), 7,00 (d, 2Н), 6,88 (br, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,78 білого кольору. IR (плівка, см-1): 1694. 1H(m, 2H), 4,10-3,80 (m, 3Н), 3,56 (d, 2H), 3,55 (m, NMR(CDCl3): 7,30-6,80 (m, 11Н), 6,62 (d, 1H), 5,16 1H), 3,05 (br, 1H), 2,75 (br, 1H), 2,35(m, 1H), 2,32 (s, (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 3H), 2,10-0,90 (m, 11H). 3,90-3,40 (m, 6H), 3,09 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,29 (s, Приклад 13: (R)-1-[2-(3,4-Диметоксифеніл) 3H), 2,01-1,40 (m, 5H). етил]-3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл) карбамоПриклад 6: (R)-3-[(Бензил-(3-фторофеніл) карїлоксі]-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан; бромід бамоїлокси)-1-[2-(2,3-дигідробензофуран-5Було одержано 190мг (60%) твердої речовини іл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-6,92 (m, 10Н), Було одержано 51мг (16%) твердої речовини 6,76 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,25-3,60 (m, білого кольору. IR (плівка, см-1): 1705. 1H6H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m, NMR(CDCl3): 7,30-6,90 (m, 10Н), 6,80 (d, 1H), 6,68 3H), 2,30 (m, 1H), 2,40-1,50 (m, 4H). (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,16 Приклад 14: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(m, 1H), 3,90-3,60 (m, 5H), 3,41 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)2,21-1,60 (m, 5H). 2-оксоетил]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 7: (R)-3-[(4-Фторобензил) фенілкарБуло одержано 47мг (19%) твердої речовини бамоїлокси)-1-(2-m-толілетил)-1-азоніабіцикложовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,11 (d, 2Н), [2.2.2]октан; бромід 7,30-6,87 (m, 10Η),·5,80-5,50 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), Було одержано 110мг (42%) твердої речовини 4,78 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 3H), 3,82 жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,00 (m, (s,3H), 3,55 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 4H), 10Н), 7,09 (s, 1H), 6,98 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 1,60 (m, 1H). 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3.60 (m, 5H), 3,30 (br, 1H), Приклад 15: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(22,95 (br, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-[2-оксо-2-(1H-пірол2,10-1,70 (m, 3H), 1,61 (m, 1H). 2-іл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 8: (R)-1-[2-(4-Етоксифеніл)етил]-3-[(4Було одержано 90мг (55%) твердої речовини фторобензил)фенілкарбамоїлоксі]-1коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,00 (m, азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 9Н), 6,97 (t, 2Н), 5,30 (m, 2Н), 5,11 (m, 1H), 4,76 (m, Було одержано 106мг (38%) твердої речовини 2H), 4,43 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-6,95 (m, 11Н), 3,20 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H). 6,79 (d, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,15-3,60 Приклад 16: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(m, 6H), 3,95 (q, 2H), 3,35 (br, 1H), 3,05 (br, 1H), фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-22,93 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,38 (t, ілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 3H). Було одержано 101мг (60%) твердої речовини Приклад 9: (R)-3-[(4-Фторобензил) фенілкаржовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,39 (d, 2Н), 7,73 бамоїлокси)-1-[2-(4-нітрофеніл)етил]-1(d, 1Н), 7,30-7,18 (m, 3Н), 7,13 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 3H), 6,97 (t, 2H), 5,71 (dd, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,78 Було одержано 72мг (26%) твердої речовини (dd, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 4H), 3,56 (m, жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,04 (d, 2Н), 7,59 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45-1,55 (m, 4H). (d, 2Н), 7,40-7,03 (m, 7Н), 6,98 (t, 2Н), 5,11 (m, 1H), Приклад 17: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(24,79 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95-3,70 фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(3-метоксифенокси(m, 4H), 3,55 (br, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,05(br, 1H), 2,93 карбонілметил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,50 (m,4H). Було одержано 43мг (24%) твердої речовини Приклад 10: (R)-1-[2-(2,4-Дифторофенілсульжовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,16 (m, фаніл)етил]-3-[(4-фторобензил)фенілкарбамоїл7Н), 7,13-7,00 (m, 3Н), 6,97 (t, 2Н), 5,21-4,90 (m, оксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 3Н), 4,85 (d, 1Н), 4,76 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25Було одержано 182мг (64%) твердої речовини 3,60 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 23 76571 24 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H). Було одержано 66мг (31%) твердої речовини Приклад 18: (R)-1-Циклопентилкарбажовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,00 (m, моїлметил-3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл) 10Н), 6,97 (t, 2H), 5,25-5,05 (m, 3Н), 4,77 (dd, 2H), карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 4,50-3,80 (m, 5H), 3,76 (s, 3Н), 3,50 (m, 1H), 2,32 Було одержано 100мг (39%) твердої речовини (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H). 1 коричневого кольору. H-NMR(CDCl3): 8,78 (m, 1H), Приклад 25: (R)-1-(2-Бензоїлоксіетил)-3-[(47,35-7,00 (m, 6H), 6,97 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-12H), 4,61 (d, 1H), 4,30-3,85 (m, 4H), 4,23 (d, 1H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 3,80-3,60 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,10Було одержано 52мг (30%) твердої речовини 1,40 (m, 12H). білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,02 (d, 2Н), 7,62 Приклад 19: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(t, 1Н), 7,48 (t, 2H), 7,30-6,85 (m, 8H), 5,12 (m, 1H), фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[24,80-4,65 (m, 4H), 4,45-3,80 (m, 6H), 3,59 (m, 1H), фторофенілкарбамоїл)-метил]-1-азоніабіцикло 3,20 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H). [2.2.2]октан; бромід Приклад 26: (R)-1-(2-Бензоїламіноетил)-3-[(4Було одержано 93мг (60%) твердої речовини фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 10,23 (br, азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид 1H), 7,73 (td, 1H), 7,40-6,98 (m, 9H), 6,94 (t, 2H), Було одержано 56мг (39%) твердої речовини 5,15 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72 (d, 1H), коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 9,38 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30-3,70 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 2,38 8,06 (d, 2H), 7,55-7,30 (m, 4H), 7,30-7,00 (m, 5H), (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H). 6,94 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), Приклад 20: (R)-1-[2-(44,05-3,60 (m, 5H), 3,32 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,40 ацетиламінофенілсульфаніл)етил]-3-[(4(m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі]-11H). азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 27: (R)-1-[2-(1,3-Діоксо-1,3Було одержано 30мг (9%) твердої речовини дигідроізоіндол-2-іл)етил]-3-[(4-фторобензил)-(2жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 9,52 (s, 1Н), 7,63 фторофеніл)карбамоїлоксі]-1(d, 2H), 7,40-6,94 (m, 9H), 5,10 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 4,30-4,00 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, Було одержано 56мг (39%) твердої речовини 3H), 2,90 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,82-7,70 (m, 1,50 (m, 4H). 4Н), 7,35-7,00 (m, 6Н), 6,96 (t, 2Н), 5,13 (m, 1Н), Приклад 21: (R)-1-[2-(2,3-Диметилфеніл4,77 (s, 2H), 4,35-3,80 (m, 8H), 3,40-2,95 (m, 2H), сульфаніл)етил]-3-[(4-фторобензил)-(22,35 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H). фторофеніл)-карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] Приклад 28: (R)-1-(2-Бензенесульфонілаоктан; бромід міноетил)-3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл) карБуло одержано 94мг (59%) твердої речовини бамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,00 (m, Було одержано 64мг (39%) твердої речовини 9Н), 6,96 (t, 2Н), 5,11 (m, 1Н), 4,76 (s, 2H), 4,25-3,90 коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,90-7,76 (m, (m, 3Н), 3,85-3,40 (m, 3Н), 3,40-3,10 (m, 3Н), 2,86 3Н), 7,47 (dd, 2Н), 7,45-7,30 (m, 1Н), 7,35 (dd, 1H), (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,207,25-7,00 (m, 4H), 6,93 (t, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,75 1,50 (m, 4H). (dd, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H), 3,40-3,00 Приклад 22: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H). фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[2-(1-метил-1НПриклад 29: (R)-1-[3-(2-Ціанофенокси)пропіл]імідазол-2-ілсульфаніл]-13-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид 1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид Було одержано 79мг (49%) речовини у вигляді Було одержано 92мг (55%) твердої речовини масла коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,67 жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,54 (m, 2Н), (d, 1Н), 7,32-7,05 (m, 6H), 6,97 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,35-6,90 (m, 10Н), 5,17 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,355,13 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,40-4,10 3,80 (m, 8H), 3,31 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 2H), 4,10-3,60 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), (m, 6H), 1,65 (m, 1H). 2,85 (m, 1H), 2,31(m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 Приклад 30: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(m, 1H). фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[3-(3-нітрофенокси)Приклад 23: (3R,SS) і (3R,8R)-3-[(4пропіл]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[2Було одержано 250мг (47%) твердої речовини (2-метоксибензенесульфініл)етил]-1білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,83 (ddd, 1H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид 7,67 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,33-7,00 (m, 7H), 6,96 (t, Було одержано 72мг (47%) твердої речовини 2H), 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15-3,60 білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,62 (d, 1Н), 7,52 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,35-1,80 (m, (t, 1H), 7,35-7,00 (m, 8H), 6,96 (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 6H), 1,63 (m, 1H). 4,76 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,94 (s, Приклад 31: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(23H), 3,75-3,50 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[3-(42,85 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,59 метилпіримідин-2-ілокси)пропіл]-1(m, 1H). азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 24: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2Було одержано 25мг (11%) твердої речовини фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(2оранжевого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,50-6,90 (m, метоксифенілсульфаніл-карбонілметил)-110Н), 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,15азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 3,40 (m, 7H), 3,22 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40-1,80 25 76571 26 (m, 9H), 1,63 (m, 1H). 1,80 (m, 6H), 1,56 (m, 1H). Приклад 32: (R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)-(2Приклад 39: (R)-1-[2-(4-Ацетиламінофенілфтopoфeнiл)кapбaмoїлoкcи]-1-[3-(пipидин-2сульфаніл)етил]-3-[(4-фторобензил)-(3ілсульфаніл)-пропіл]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; фторофеніл)-карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] бромід октан; бромід Було одержано 24мг (11%) речовини у вигляді Було одержано 99мг (33%) твердої речовини масла червоного кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,41 жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 9,66 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,51 (td, 1Н), 7,35-6,90 (m, 10Н), 5,13 (m, (d, 2Н), 7,26-7,14 (m, 6Н), 7,00-6,90 (m, 6Н), 5,05 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20-3,55 (m, 6H), 3,23 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H), 3,10 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,106H). 1,50 (m, 4H). Приклад 33: (R)-1-[3(Бензооксазол-2Приклад 40: (3R,2'RS)-3-[3,4-Дифторобензил) ілсульфаніл)пропіл]-3-[(4-фторобензил)-(2фенілкарбамоїлокси]-1-[3-(4-фторофенокси)-2фторофеніл)-карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] гідроксипропіл]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; гідрококтан; хлорид сид Було одержано 80мг (35%) твердої речовини Було одержано 18мг (8%) речовини у вигляді оранжевого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,00 (m, масла жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,45-7,80 10Н), 6,96 (t, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,20 (m, (m, 12Н), 6,38 (br, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,90-4,58 (m, 1H), 4,00-3,55 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3H), 4,35-4,15 (m, 1H), 4,10-3,44 (m, 8H), 3,10 (br, 2,85 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,40-1,80 (m, 4H), 1,57 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H). (m, 1H). Приклад 41: (R)-1-[2(3-Хлоро-5-фторофеніл) Приклад 34: (R)-1-[3-(2-Фторобензенеетил]-3-[(3,4-дифторобензил)-(2-фторофеніл)сульфоніл)пропіл]-3-[(4-фторобензил)-(2карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид фторофеніл)-карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] Було одержано 101мг твердої речовини білого октан; хлорид кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,67 (m, 1Н), 7,38-6,85 Було одержано 81мг (45%) твердої речовини (m, 9H), 5,17 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,33-3,70 (m, 7H), коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,89 (td, 1Н), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (m, 7,68 (tdd, 1H), 7,34 (td, 1H), 7,30-7,00 (m, 7H), 6,96 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,60 (m, 1H). (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00Приклад 42: (R)-1-(2-Циклогексилсуль3,60 (m, 5H), 3,48 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), фанілетил)-3-[(3,4-дифторобензил)-(22,50-1,70 (m, 6H), 1,60 (m, 1H). фторофеніл)-карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] Приклад 35: (R)-1-{3-[Ацетил-(3-хлорофеніл) октан; хлорид аміно]пропіл}-3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)Було одержано 58мг (28%) речовини у вигляді карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид масла жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,30 (m, Було одержано 23мг (9%) твердої речовини 1H), 7,20-7,00 (m, 5H), 6,95 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,30-7,02 (m, 4,75 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 10Н), 6,97 (t, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,19 (m, 3,73 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 4,09-3,50 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 4H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 2,90 (m, 1H), 2,50-1,80 (m, 6H), 2,17 (i, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,45-1,10 (m, 6H). 1H). Приклад 43: (R)-1-(2-Бензенесульфонілетил)Приклад 36: (R)-1-{3-[Бензилоксикарбоніл-(23-[(3,4-дифторобензил)-(2фторофеніл)аміно]пропіл}-3-[(4-фторобензил)-(2фторофеніл)карбамоїлоксі]-1фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2] [азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид октан; хлорид Було одержано 43мг (20%) речовини у вигляді Було одержано 410мг (65%) твердої речовини масла жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-6,90 білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,38-7,02 (m, 15Н), (m, 12Н), 5,08 (m, 1Н), 4,74 (s, 2H), 4,15-3,85 (m, 6,96 (t, 2Н), 5,09 (s, 2Н), 5,08 (m, 1H), 4,76 (dd, 2H), 3Н), 3,75-3,45 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,95-2,80 4,20-3,30 (m, 6H), 3,72 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,77 (m, (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H). 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 5H), 1,56 (m, 1H). Приклад 44: (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-mПриклад 37: (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2толілкарбамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(2-фенІлкарбаазоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид моїлетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид Було одержано 170мг (63%) твердої речовини Було одержано 95мг (66%) твердої речовини білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,58 (s, 2Н), 7,36жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 10,95 (s, 1H), 6,94 (m, 10Н), 5,57 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 7,79 (d, 2H), 7,31-7,00 (m, 9H), 6,95 (t, 2H), 5,11 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3,40 (m, 6H), 3,10 (br, 1H), 1H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,95-3,10 (m, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H). 2,87 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 5H), 1,58 Приклад 45: (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m(m, 1H). толілкарбамоїлокси]-1-[3-(4-фторофенілсульфаПриклад 38: (R)-1-(3-Бензоїлоксипропіл)-3-[(4ніл)-пропіл]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1Було одержано 96мг (43%) твердої речовини азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід зеленого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40 (dd, 2Н), Було одержано 22мг (13%) твердої речовини 7,25-6,80 (m, 9Н), 5,09 (m, 1Н), 4,72 (m, 2H), 4,11 жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,02 (m, 2Н), (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 7,56 (m, 1Н), 7,45 (m, 2H), 7,30-6,92 (m, 8H), 5,15 2,64 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), (m, 5H), 1,55 (m, 1H). 4,05-3,77 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,42Приклад 46: (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3 27 76571 28 фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1Було одержано 23мг (15%) твердої речовини азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,09 (d, 2Н), 7,56 Було одержано 145мг (56%) твердої речовини (t, 1Н), 7,42 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,37-7,16 (m, 3Н), 6,96 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,15 7,15-6,96 (m, 6Н), 6,94-6,80 (m, 3Н), 5,11 (m, 1H), (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,60-3,80 (m, 4H), 3,61 (m, 4,81 (m, 2H), 4,50-4,12 (m, 6H), 4,10-3,70 (m, 3Н), 1H), 3,29(ms 1H), 2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,203,45 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,60 1,50 (m, 4H). (m, 2H). Приклад 54: (R)-1-(3-Фенілпропіл)-3-(тіофен-2Приклад 47: (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3ілметил-m-толілкарбамоїлоксі)-1фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Було одержано 36мг (23%) твердої речовини Було одержано 151мг (67%) речовини білого білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,34-7,18 (m, 5Н), кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,37-6,82 (m, 12Н), 5,09 7,08 (d, 1Н), 7,01 (d, 1H), 6,94-6,82 (m, 5H), 5,11 (m, (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 5H), 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45-3,90 (m, 6H), 3,85-3,60 (m, 3,25 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H). 3H), 2,20-1,61 (m,4H). Приклад 48: (R)-1-Циклопропілметил-3-[(2Приклад 55: (R)-1-Бензил-3-[(2фторофеніл)-(3,4,5фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі]-1трифторобензил)карбамоїлоксі]-1азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Було одержано 163мг (75%) твердої речовини Було одержано 107мг (54%) твердої речовини жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,75-7,35 (m, білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,05 (m, 4Н), 5Н), 7,25-6,82 (m, 7Н), 5,12 (m, 1H), 5,20-4,80 (m, 6,90 (m, 1H), 6,89 (dd, 1Н), 5,13 (m, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,40-3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 1Н), 3,01 (t, 2H), 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 3,85-3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H). 2H), 3,38 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20Приклад 56: (R)-1-Циклобутилметил-3-[(31,85 (m, 3H), 1,54(m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі]-10,57 (m, 2H). азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 49: (R)-1-Бензил-3-[(2-фторофеніл)Було одержано 153мг (72%) речовини у вигля(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі]-1ді масла. 1H-NMR(CDCl3): 7,33 (td, 1H), 7,25 (dd, азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 1H), 7,05-6,88 (m, 5Н), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), Було одержано 119мг (56%) твердої речовини 4,15-4,00 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,55 (m, 2Н), 7,44 1H), 3,60 (dd, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,42 (s, 3Н), 7,32-7,05 (m, 4Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 5,08 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H). (m, 2Н), 4,91 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,07 (m, 4H), 3,77 Приклад 57: (R)-3-[(3-Металтіофен-2-ілметил) (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 2,95 (br, 1H), 2,31 (m, 1H), фенілкарбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-12,20-1,45 (m,4H). азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 50: (R)-3-[(2-Фторофеніл)-(3,4,5Було одержано 170мг (56%) речовини у виглятрифторобензил)карбамоїлокси]-1-(2ді масла. 1H-NMR(CDCl3): 7,35-7,25 (m, 1H), 7,32 (t, фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; 2Н), 7,10-6,80 (m, 6Н), 6,58 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), хлорид 5,13 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,55-4,30 (m, 3H), 4,30Було одержано 36мг (17%) твердої речовини 4,00 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 2,42 (m, жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,46-7,22 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H). 6Н), 7,20-7,02 (m, 3Н), 6,96-6,83 (m, 2Н), 5,12 (m, Приклад 58: (R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) 1H), 4,73 (s, 2H), 4,25-3,95 (m, 3Н), 3,80-3,50 (m, фенілкарбамоїлокси]-1-циклопропілметил-13Н), 3,45-3,20 (m, 3Н), 2,90 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 2,10-1,80 (m, 3H), 1,59 (m, 1H). Було одержано 90мг (60%) твердої речовини Приклад 51: (R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,43-7,28 (m, 3Н), трифторобензил)карбамоїлокси]-1-(37,28-7,10 (m, 2Н), 7,15 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,12 (m, феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бро1H), 4,91 (m, 2H), 4,17 (ddd, 1H), 4,05-3,30 (m, 4H), мід 3,57 (d, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,50 Було одержано 126мг (55%) твердої речовини (m, 4H), 0,97 (br, 1H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,21 (m, 3Н), Приклад 59: (R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) 7,10-6,80 (m, 9Н), 5,13 (m, 1H), 4,82 (m, 2Н), 4,16 фенілкарбамоїлокси]-1-фенілсульфанілметил-1(m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид 2,38 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,15-1,60 (m, 4H). Було одержано 89мг (57%) твердої речовини Приклад 52: (R)-1-[3-(3,4-дифторофенокси) білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,68 (m, 1H), 7,58 пропіл]-3-[(3-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)(br, 3Н), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,13 (m, 2H), 6,81 (s, карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид 1H), 5,54 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,90 (m, 2Н), 4,12 1 H-NMR(CDCl3): 7,33 (m, 1H), 7,12-6,85 (m, 6H), (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,11 (m, 6,69 (ddd, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H). 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), Приклад 60: (R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран3,30 (br, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,15-1,60 5-іл)етил]-3-[(5-метилтіофен-2-ілметил) фенілкар(m, 4H). бамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Приклад 53: (R)-1-(2-Оксо-2-фенілетил)-3Було одержано 310мг (63%) твердої речовини (тіофен-2-ілметил-m-толілкарбамоїлокси)-1білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,36-7,05 (m, 5Н), азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 7,29 (d, 1Н), 7,15 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 29 76571 30 6,54 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,47 (t, 2H), жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,33-7,15 (m, 4,13 (ddd, 1H), 4,09-3,80 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 3H), 7Н), 7,02 (t, 2Н), 6,84 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,09 (m, 3,20 (br, 1H), 3,09(t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,85 (br, 1H), 1H), 5,02-4,60 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 2,39 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,21-1,80 (m, 4H), 1,52 5H), 3,45 (br, 1H), 3,10 (br, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50(br, 1H). 1,75 (m, 7H), 1,60 (m, 1H). Приклад 61: (R)-3-[(5-Хлоротіофен-2-ілметил)Приклад 68: (R)-1-Циклобутилметил-3-[(3(2-фторофеніл)карбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлоксі]-11-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Було одержано 200мг (98%) твердої речовини Було одержано 89мг (42%) твердої речовини жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,20 (m, білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,30 (m, 3Н), 4Н), 7,15-6,95 (m, 3Н), 6,95-6,80 (m, 2Н), 6,96 (br, 7,16 (s, 1Н), 7,03-6,87 (m, 3Н), 5,11 (m, 1H), 4,86 1Н), 6,61 (br, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,60(m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,70-3,50 4,00 (m, 8H), 3,53 (m, 1H), 3,06(m, 1H), 2,40 (m, (m, 1H), 3,59 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,72 1H), 2,20-1,50 (m, 4H). (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H). Приклад 62: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2Приклад 69: (R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-3ілметил)фенілкарбамоїлокси]-1-циклопропілметил ілметилкарбамоїлоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Було одержано 100мг (60%) твердої речовини Було одержано 161мг (68%) твердої речовини білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,45-7,25 (m, 3Н), білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,10 (d, 2Н), 7,56 7,25-7,09 (m, 2Н), 6,87 (d, 1Н), 6,64 (br, 1H), 5,12 (t, 1Н), 7,43 (t, 2H), 7,32-7,18 (m, 3Н), 7,14 (m, 1H), (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 7,05-6,85 (m, 3Н), 5,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,77 4,05-3,80 (m, 2H), 3,80-3,05 (m, 6H), 2,36 (m, 1H), (m, 2H), 4,60-3,90 (m, 5H), 3,70 (m, 1H), 2,34 (m, 2,20-1,50 (m, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,58 1H), 2,20-1,50 (m,4H). (m, 2H). Приклад 70: (R)-3-ЦиклогексилметилфенілПриклад 63: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил) карбамоїлоксі-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1фенілкарбамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид Було одержано 120мг (75%) речовини у вигляБуло одержано 50мг (28%) твердої речовини ді масла. 1H-NMR(CDCl3): 8,10 (d, 2Н), 7,58 (t, 1H), білого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,47-7,20 (m, 8Н), 7,43 (t, 2Н), 7,40-7,20 (m, 5Н), 5,75 (s, 2Н), 5,09 (m, 7,13 (br, 2Н), 6,85 (d, 1Н), 6,62 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 1Н), 4,51-3,90 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 2,95 (br, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,85-3,50 2,35 (m, 1H), 2,15-0,90 (m, 15H). (m, 4H), 3,45-3,20 (m, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,33 (m, Приклад 71: (R)-3-Циклогексилметилфеніл1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 1H). карбамоїлокси-1-(3-феноксипропіл)-1Приклад 64: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід m-толілкарбамоїлокси]-1-фенілсульфанілметил-1Було одержано 40мг (35%) речовини у вигляді азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид масла. 1H-NMR(CDCl3): 7,34 (t, 2H), 7,30-7,15 (m, Було одержано 83мг (79%) твердої речовини 4Н), 7,05 (t, 2Н), 6,88 (d, 2Н), 5,07 (m, 1H), 4,55-3,90 жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,58 (m, 2Н), (m, 6H), 3,87-3,60 (m, 3Н), 3,48 (d, 2H), 2,95 (br, 7,46-7,31 (m, 3Н), 7,21 (d, 1Н), 7,12 (m, 1H), 7,021H), 2,35 (m, 1H), 2,15-0,90 (m, 15H). 6,86 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), Були приготовлені наступні сполуки, які іден5,07 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,15-3,60 (m, 4H), 3,40 тифіковані як 1H-NMR: (br, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-12,20-1,50 (m, 4H). циклопропілметил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; Приклад 65: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)бромід (4-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-циклопропіл(R)-3-(Бeнзилфeнiлкapбaмoїлoкcи)-1метил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід цiaнoмeтил-1-aзoнiaбiциклo[2.2.2]oктaн; бромід Було одержано 81мг (62%) твердої речовини (R)-1-Бензил-3-(бензилфенілкарбамоїлоксі)-1коричневого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 7,32-7,12 (m, азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 2Н), 7,04 (t, 2Н), 6,87 (d, 1H), 6,63 (m, 1Н), 5,11 (m, (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-[2-(2,31H), 5,05-4,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00-3,70 (m, дигідробешофуран-5-іл)етил]-13H), 3,65-3,45 (m, 3H), 3,15 (br, 1H), 2,37 (m, 1H), азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід 2,15-1,55 (m, 4H), 0,98 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(4(m, 2H). метоксибензил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; броПриклад 66: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)мід (4-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-(2-оксо-2(R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(2-оксо-2фенілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід фенілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід Було одержано 110мг (76%) твердої речовини (R)-3-(Бeнзилфeнiлкapбaмoїлoкcи)-1-(2жовтого кольору. 1H-NMR(CDCl3): 8,12 (d, 2Н), 7,58 фeнoкcieтил)-1-aзoнiaбiциклo[2.2.2]oктaн; бромід (t, 1Н), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-[2-(46,86 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), фторофеноксі)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; 5,00 (m, 1H), 4,75-3,90 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 2,35 хлорид (m, 1H), 2,15-1,55 (m, 4H). (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(3Приклад 67: (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (4-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-(3-фенілпропіл)(R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(31-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлоБуло одержано 107мг (73%) твердої речовини рид 31 76571 32 (R)-3-(Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-[3-(4октан; бромід фторофенокси)-2-гідроксипропіл]-1-азоніабіцикло(R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба[2.2.2]октан; гідроксид моїлокси]-1-[2-(2-метоксифеніл)етил]-1-азоніабі(R)-1-циклобутилметил-3-[(4-фторобензил) цикло[2.2.2]октан; бромід фенілкарбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; (R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)-(2-фтopoфeнiл) бромід кapбaмoїлoкcи]-1-[2-m-тoлiлeтил)-1-азоніабіцикло (R)-1-Бензил-3-[(4-фторобензил) фенілкарба[2.2.2]-октан; бромід моїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)-(2-фтopoфeнiл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1моїлокси]-1-[2-(3-мeтoкcифeнiл)eтил]-1-азоніабіфенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; цикло [2.2.2]октан; бромід хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1моїлокси]-1-[2-(3-фторофеніл)етил]-1-азоніабіфенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід цикло-[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлоксі]-1(R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(2-о-толілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід моїлокси]-1-(2-р-толілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2](R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1октан; бромід [2-(2-метоксифеніл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2](R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карбаоктан; бромід моїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід [2-(3-метоксифеніл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2](R)-1-[2-(4-Етоксифеніл)етил]-3-[(4октан; бромід фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси] азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід 442-(3-фторофеніл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2](R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)-(2-фтopoфeнiл) карбаоктан; бромід моїлокси]-l-[2-(4-фтopoфeнiл)eтил]-1-азоніабіцикло (R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1-[2.2.2]октан; бромід (2-р-толілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-1-[(2-(2,5-Диметоксифеніл)етил]-3-[(4(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1[2-(4-фторофеніл)етил]-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[(2-(2,5-Димeтoкcифeнiл)eтил]-3-[(4моїлокси]-1-фенілкарбамоїлметил-1-азоніабіцикло фтopoбeнзил)фeнiлкapбaмoїлoкci]-l-азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[(2-(3,4-Диметоксифеніл)етил]-3-[(4моїлоксі]-1-(о-толілкарбамоїлметил-1-азоніабіфторобензил)фенілкарбамоїлоксі]-1цикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)фeнiлкapбaмoїлoкci]-1моїлокси]-1-[2-(2-фторофеноксі)етил]-1-азоніабі(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; цикло[2.2.2]октан; бромід бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1моїлокси]-1-[2-(3-метоксифеноксі)етил]-1-азоніабі[2-(4-фторофеноксі)етил]-1-азоніабіцикло-[2.2.2] цикло [2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси]-1моїлокси]-1-[2-(4-фторофеноксі)етил]-1-азоніабі[2-(2-фторофенілсульфаніл)етил]-1-азоніабіциклоцикло [2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)-m-толілкарбамоїлокси]моїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабі1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід цикло [2.2.2]октан; хлорид (R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил]-3(R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба[(4-фторобензил)-m-толілкарбамоїлоксі]-1моїлокси]-1-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)етил]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-m-толілкарбамоїлоксі](R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]моїлокси]-1-[2-(2-фторофенілсульфаніл)етил]-1октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-m-толілкарбамоїлокси](R)-1-[2-(2-Хлорофенілсульфаніл)етил]-3-[(41-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-m-толілкарбамоїлокси](R)-1-[2-(3-Хлорофенілсульфаніл)етил]-3-[(41-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фтopoбeнзил)-m-тoлiлкapбaмoїлoкcи](R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; моїлокси]-1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)етил]-1бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[2-(4-Бромофенілсульфаніл)етил]-3-[(4моїлокси]-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіфторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1цикло-[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[2-(2,4-Дифторофенілсульфаніл)етил]-3моїлоксі]-1-(2-о-толілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2][(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1 33 76571 34 азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід цикло-[2.2.2]октан; бромід (R)-1-[2-(2,5-Диxлopoфeнiлcyльфaнiл)eтил]-3(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карба[(4-фтopoбeнзил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1моїлокси]-1-[2-(3-фторофеніл)етил]-1-азоніабіазоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід цикло-[2.2.2]октан; бромід (3R,SS) і (3R,SR)-1-(2-Бензенесульфінілетил)(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карба3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]моїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1-азоніабі1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид цикло [2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикломоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1-азоніабі[2.2.2]октан; бромід цикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-[3-(2-фторофенокси)пропіл]-1моїлокси]-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-1-азоніабіазоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид цикло-[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[2-(2-Хлоро-6-фторофеніл)етил]-3-[(4моїлокси]-1-(3-m-толілоксипропіл)-1-азоніабіциклофторобензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-[3-(3-метоксифенокси)пропіл]-1моїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид октан; бромід (R)-1-[3-(2,4-Дифторофенокси)пропіл]-3-[(4(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбафторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1моїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-1-[3-(3,4-Дифторофенокси)пропіл]-3-[(4моїлокси]-1-[3-(піридин-3-ілокси)пропіл]-1фторобензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло [2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2(R)-1-[3-(З-Хлорофенілсульфаніл)пропіл]-3-[(4фторофеніл)карбамоїлокси]-1-[3-(піримідин-2фторобензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1ілокси)пропіл]-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбамоїлокси]-1-[3-фенілсульфаніл)пропіл]-1моїлокси]-1-[3-(4-фторофенілсульфаніл)пропіл]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) моїлокси]-1-[3-(2-фторофенілсульфаніл)пропіл]-1карбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло [2.2.2] октан; хлорид октан; бромід (R)-1-[3-(2-Хлорофенілсульфаніл)пропіл]-3-[(4(R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1карбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-1-[3-(3-Хлорофенілсульфаніл)пропіл]-3-[(4(R)-3-[(3,4-Дифтopoбeнзил)-(2-фтopoфeнiл) фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1кapбaмoїлoкci]-1-(2-oкco-2-фeнiлeтил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(3,4-Дифтopoбeнзил)-(2-фтopoфeнiл) моїлокси]-1-[3-(піридин-4-ілсульфаніл)пропіл]-1кapбaмoїлoкcи]-1-(2-фeнoкcieтил)-1-азоніабіциклоазоніабіцикло[2.2.2]октан [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) моїлокси]-1-[3-(піримідин-2-ілсульфаніл)пропіл]-1карбамоїлокси]-1-[2-(4-фторофеноксі)етил]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-1-(3-Бензенесульфонілпропіл]-3-[(4(R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1карбамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-1-[3-(3-Хлоробензенесульфоніл)пропіл]-3(3R,2'RS)-3-[(3,4-Дифторобензїіл)-(2-фторофе[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1ніл)карбамоїлокси]-1-[3-(4-фторофенокси)-2азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид гідроксипропіл]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; гідрок(R)-1-{3-[Ацетил-(2-фторофеніл)аміно]пропіл}сид 3-[(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі](R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) 1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид карбамоїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло(R)-1-{3-[Aцeтил-(3-мeтoкcифeнiл)aмiнo] [2.2.2]октан; бромід пpoпiл}-3-[(4-фтopoбeнзил)-(2-фторофеніл) карба(R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл) моїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид карбамоїлокси]-1-[3-(2,4-дифторофенокси)пропіл](R)-1-Бензил-3-[(4-Фторобензил)-(31-азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-толілкарба[2.2.2]октан; бромід моїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; (R)-3-[(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл) карбабромід моїлокси]-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-толілкарба-[2.2.2]октан; хлорид моїлокси]-1-[2-(2-фторофеніл)етил]-1(R)-1-[2-(2-Хлорофеніл)етил]-3-[(4-Фтороазоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід бензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1-азоніабі(R)-3-[(3,4-Дифтopoбeнзил)-m-тoлiлкapбa 35 76571 36 мoїлoкcи]-1-[2-(4-мeтoкcифeнiл)eтил]-1карбамоїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіциклоазоніабіцикло-[2.2.2]октан; хлорид [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-толілкарба(R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) моїлоксі]-1-[2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіциклокарбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2][2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифтopoбeнзил)-m-тoлiлкapбa(R)-1-[2-(2-Фторофеніл)етил]-3-[(3-фторофемoїлoкcи]-1-(2-фeнoкcieтил)азоніабіцикло[2.2.2] ніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі]-1октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифтopoбeнзил)-m-тoлiлкapбa(R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) мoїлoкcи]-1-[2-(4-фтopoфeнoкci)eтил-1карбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид , (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-тoлiлкapбa(R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил]-3мoїлoкcи]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1[(3-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) карбамоазоніабіцикло-[2.2.2]октан; хлорид їл-оксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-тoлiлкapбa(R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) мoїлoкcи]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]карбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіциклооктан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-тoлiлкapбa(R)-1-[2-(4-Фторофеноксі)етил]-3-[(3мoїлoкcи]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) карбамоїло[2.2.2]-октан; хлорид ксі]-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-тoлiлкapбa(R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) мoїлoкcи]-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1карбамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-m-тoлiлкapбa(R)-3-[(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) мoїлoкcи]-1-[3-(2-фторофенілсульфаніл)пропіл)-1карбамоїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіциклоазоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид [2.2.2]октан; бромід (R)-1-[3-(3-Хлорофенілсульфаніл)пропіл]-3(R)-1-Циклобутилметил-3-(тіофен-2-ілметил[(3,4-дифторобензил)-m-толілкарбамоїлоксі]-1m-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид бромід (R)-1-циклопропілметил-3-[(3,4-дифторо(R)-1-Фенетил-3-(тіофен-2-ілметил-тбензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлоксі]-1толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил]-3карбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2](тіофен-2-ілметил-m-толілкарбамоїлоксі]-1октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-1-(2-Тіофен-2-ілетил)-3-(тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)]етил-1т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]-октан; азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-1-(3-Феноксипропіл)-3-(тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)]етил-1m-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-l-циклoпpoпiлмeтил-3-[(2-фтopoфeнiл) карбамоїлокси]-1-[2-(4-фторофенокси)]етил-1тioфeн-2-iлмeтилкapбaмoїлoкci)-1-азоніабіциклоазоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1моїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан; азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид бромід (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1моїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил-1азоніабіцикло-[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-[3-(4-фторофенокси)пропіл]-1моїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид октан; бромід (R)-3-[(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]моїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1моїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; хлорид октан; бромід (R)-3-[(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) (R)-3-[(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбакарбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикломоїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-1-[2-(4-Фторофеноксі)етил]-3-[(2-фторофе(R)-1-Бензил-3-[3-фторофеніл)тіофен-2ніл)-(3,4,5-трифторобензил) карбамоїлоксі]-1ілметилкарбамоїлоксі]-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід бромід (R)-3-[(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил) (R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарба 37 76571 38 моїлокси]-1-фенілсульфанілметил-1азоніабіцикло-[2.2.2]октан; хлорид азоніабіцикло-[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарба(R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; моїлокси]-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарба(R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил]-3моїлоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[(3-фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі]-1[2.2.2]октан; бромід азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарба(R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]моїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(5-Бpoмoтioфeн-2-iлмeтил) фeнiлкapбa(R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамoїлoкcи]-1-(3-фeнiлпpoпiл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]моїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіциклооктан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарба(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарбамоїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикломоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; [2.2.2]оістан; бромід бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)-m-толілкар(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарбабамоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикломоїлоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)-m-толілкар(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарбабамоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1моїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]азоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід октан; бромід (R)-3-[(5-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкар(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарбабамоїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикломоїлокси]-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабі[2.2.2]октан; бромід цикло[2.2.2]октан; хлорид (R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарба(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарбамоїлокси]-1-фенетил-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан; моїлокси]-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]бромід октан; бромід (R)-1-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил]-3(R)-3-[(4-Бромотіофен-2-ілметил) фенілкарба[(3-фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлоксі]-1моїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіциклоазоніабіцикло[2.2.2]октан; бромід [2.2.2]октан; бромід (R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарба(R)-3-[(5-Meтилтioфeн-2-iлмeтил) фeнiлкapбaмоїлокси]-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]мoїлoкcи]-1-(2-фeнoкcieтил)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан октан; бромід (R)-3-[(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарба(R)-3-[(5-Бpoмoтioфeн-2-iлмeтил) моїлокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіциклофeнiлкapбaмoшoкcи]-1-фeнiлcyльфaнiлмeтил-1[2.2.2]октан; бромід. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601