Тверда фармацевтична композиція, що містить валсартан

Реферат: Винахід стосується способу приготування твердої фармацевтичної композиції, яка містить частинки валсартану, що включає наступні стадії: одержання частинок валсартану, що мають максимальний діаметр 1100 мкм; грануляцію суміші валсартану та ексципієнтів з використанням води як грануляційної рідини для одержання грануляту; додавання додаткових ексципієнтів до даного грануляту для одержання суміші для пресування; пресування даної суміші у бажану форму, де в склад композиції входить поперечно зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза як ексципієнт. UA 97942 C2 (12) UA 97942 C2 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, що містить валсартан, і до способу її отримання. Валсартан формули (І) хімічно описаний як N-(1-оксопентил)-N-{4-[2-(1Н-тетразол-5іл)феніл]-бензил}-L-валін. У зв'язку з його здібністю до інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту його широко застосовують для лікування гіпертензії і споріднених захворювань і станів. Як антагоніст рецептора ангіотензину II, валсартан не дає побічних ефектів антагоністів кальцію і проявляє високу стабільність і очевидні лікувальні ефекти. У контексті даного винаходу термін «валсартан» також включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати сполуки, що має формулу (І). Попередній рівень техніки Деякі тверді фармацевтичні композиції, що містять валсартан, і способи їхнього отримання відомі. Таким чином, в ЕР-А-0443983 описана фармацевтична композиція валсартану і спосіб її отримання. Валсартан, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішують і гранулюють з етанольною дисперсією желатину. Після висушування решта кукурудзяного крохмалю, тальку, стеарат магнію і колоїдний кремнезем (високодисперсний) змішують з гранулятом і пресують у пігулки. Пігулки можна покрити плівкою. У іншому втіленні за даною заявкою валсартан, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішують і гранулюють з дисперсією кукурудзяного крохмалю в підігрітій воді. Після висушування решта кукурудзяного крохмалю, тальку і стеарат кальцію змішують з гранулятом і пресують в серцевини. Серцевини покривають дисперсією гідроксипропілметилцелюлози і шелаку в дихлорметані. В ЕР 0914119 і ЕР 1410797 розкрита технологія виготовлення пероральних лікарських форм валсартану, яка включає наступні стадії: - подрібнення активного агенту (наприклад, валсартану) і фармацевтично прийнятних добавок - пресування суміші подрібненого активного агенту і добавок з утворенням компримату (компактної маси) - перетворення компримату з утворенням грануляту і - пресування грануляту з утворенням твердої пероральної лікарської форми. Цей спосіб здійснюють у відсутності води, тобто він є способом сухої грануляції/пресування. В WO 00/38676 додатково описані тверді пероральні лікарські форми, що містять валсартан (від 20 до 65%), мікрокристалічну целюлозу (від 31 до 65%) і кросповідон (від 2 до 13%). Крім того, заявлена тверда пероральна лікарська форма, що містить валсартан і мікрокристалічну целюлозу в масовому відношенні від 2,5:1 до 0,3:1. Спосіб отримання таких композицій знову є сухою грануляцією, тобто здійснюється у відсутності води. В WO 01/97805 заявлена композиція валсартану або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату і розпушувача в масовому відношенні 5,1:1 і 0,5:1. Запропонований спосіб отримання таких композицій знову є сухою грануляцією, тобто здійснюється у відсутності води. Таким чином, хоча в одному ранньому документі попереднього рівня техніки (ЕР-А-0443983) розкрита грануляція на основі етанолу або на основі води і органічного покриття фармацевтичної композиції, що містить валсартан, велика частина релевантного рівня техніки швидше припускає, що присутність води в препараті і покритті валсартану слід уникати. Це можна вважати на основі факту, що автори останнього винаходу, що роблять спроби розробити вдосконалені препарати в порівнянні з розкритим ЕР-А-0443983, головним чином фокусувалися на способах сухої грануляції/пресування і покритті на основі органічного розчинника, тобто вимагали відсутності води в технологічному процесі виготовлення пігулок. Проблеми, які можуть виникнути унаслідок використання води на якій-небудь стадії процесу виготовлення пігулок, це є втрати ефективності способу, стабільності, біодоступності і т.д. Проте, даний винахід дозволяє подолати проблеми, що виникають в результаті водної грануляції і процедур водного покриття. 1 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Етанол, використовують при вологій грануляції, є проблематичним з точки зору безпеки і повинен бути обмежений GMP (правилами організації виробництва і контролю якості лікарських препаратів) та іншими вимогами якості. Наприклад, повинно бути в наявності спеціальне устаткування (вибуховостійка апаратура), що використовується на стадіях, де етанол використовується як розчинник. По-друге, етанол потрібно піддавати переробці для захисту навколишнього середовища і з причин безпеки. Спосіб з використанням етанолу не є пріоритетним способом також з економічної точки зору. Всі обережності, які повинні дотримуватися, роблять цей спосіб неефективним і дорогим. Желатин, коли його використовують в етанольній дисперсії для процесу грануляції, може бути проблематичним у зв'язку з його природним джерелом з тварин і дією потенційного ризику ГЕК (губчастої енцефалопатії корів або хвороби коров'ячого сказу). Желатин є терміном для суміші очищених білкових фракцій, одержаних або шляхом часткового кислотного гідролізу, або шляхом часткового лужного гідролізу тваринного колагену. Крім того, желатин походить з природних джерел, тому важко гарантувати постійність продукту і його властивостей. Крім того, етанольна грануляція, яка описана в попередньому рівні техніки, утруднює повторення процедури в інших видах устаткування для грануляції, наприклад, в грануляторі з високою силою зрушення або в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Зволожена маса (після додавання грануляційної дисперсії до суміші валсартану і ексципієнтів) отвердіває, і її неможливо висушити в звичайному сушильному устаткуванні. Автори винаходу припускають, що частина валсартану розчиняється етанолом, що приводить в результаті до утворення дуже сильних фізичних взаємодій між валсартаном і ексципієнтами, які гранулюють разом. Зв'язуючі агенти, вибрані з групи крохмалів (наприклад, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль), мають відносно високий вміст води (аж до 15%) і непридатні для використання при вологій водній грануляції у зв'язку з їхнею множинною функцією: окрім зв'язуючих властивостей, вони також є розпушувачами, розчинниками і ковзаючими речовинами; їхня роль не може бути визначена тільки в одному напрямі. Тальк як речовину для ковзання і змащуючого агента знаходять проблематичним при способі вологої водної грануляції унаслідок поганої текучості суміші для пресування. Дихлорметан відноситься до класу розчинників, які мають обмежене застосування у фармацевтичній промисловості унаслідок проблеми залишкових розчинників і унаслідок власної токсичності. Для затвердження способу виявлення залишкового розчинника повинна бути визначена його точність. Дихлорметан також доводиться піддавати переробці для захисту навколишнього середовища і з причин безпеки. Крім того, спосіб, де використовується дихлорметан, не є пріоритетним способом також з економічної точки зору. Всі обережності, які повинні дотримуватися, роблять цей спосіб неефективним і дорогим. Шелак, подібно до желатину, є речовиною, що зустрічається в природі, і тому важко гарантувати, що він володіє постійними властивостями. В цілому виготовлення препарату валсартану для ефективного перорального введення пацієнту до теперішнього часу ускладнене унікальними фізичними і хімічними властивостями цієї сполуки, зокрема, його низькою розчинністю у водних середовищах. Зокрема, існує необхідність в ефективних, таких, що доставляються перорально, препаратах валсартану, що володіють одним або більше ніж одним з приведеного нижче: придатним розподілом частинок за розміром; придатною розчинністю; придатним часом розпушування; придатним профілем розчинення; придатною обробкою; придатною економічністю ексципієнтів; придатною економічністю способу отримання; придатною або навіть покращуваною біодоступністю. Короткий опис винаходу У першому аспекті даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить частинки валсартану, що характеризується тим, що D50 вказаних частинок валсартану складає 150 мкм або менше, переважно 130 мкм або менше і більше переважно 110 мкм або менше. У ідеалі, щонайменше, 20% частинок валсартану вказаної композиції мають діаметр в інтервалі від 0,02 до 50 мкм і/або, щонайменше, 35% частинок валсартану мають діаметр в інтервалі від 0,02 до 100 мкм. У готовій композиції частинки валсартану мають максимальний діаметр 1100 мкм, як визначено за допомогою електронної мікроскопії. Переважніше, частинки валсартану мають максимальний діаметр 1000, 950 або (ще краще) 900 мкм. 2 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У наступному аспекті даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, що містить 30-70 мас.% валсартану, 10-70 мас.% розчинника, 1-20 мас.% розпушувача, 1-20 мас.% зв'язуючого агента і 1-10 мас.% змащуючого агента, переважно 40-60 мас.% валсартану, 30-60 мас.% розчинника, 1-15 мас.% розпушувача, 1-15 мас.% зв'язуючого агента і 1-8 мас.% змащуючого агента, і найпереважніше 45-55 мас.% валсартану, 35-50 мас.% розчинника, 1-10 мас.% розпушувача, 1-10 мас.% зв'язуючого агента і 1-6 мас.% змащуючого агента. Ця тверда фармацевтична композиція переважно містить частинки валсартану з розміром частинок, як визначено вище. Вона може містити додаткові добавки, інші, ніж згадані вище, але в переважному втіленні тверда фармацевтична композиція згідно винаходу полягає тільки з 30-70 мас.% валсартану, 10-70 мас.% розчинника, 1-20 мас.% розпушувача, 1-20 мас.% зв'язуючого агента і 1-10 мас.% змащуючого агента (переважні інтервали є такими ж, як визначено вище). Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, що містить вищезазначені компоненти, де масове відношення валсартану до розпушувача складає від 50:1 до 1:1 (переважно від 20:1 до 7:1), масове відношення валсартану до зв'язуючого агента складає від 60:1 до 1:1 (переважно від 50:1 до 5:1), масове відношення валсартану до змащуючого агента складає від 30:1 до 5:1, масове відношення розпушувача до зв'язуючого агента складає від 30:1 до 1:1 (переважно від 5:1 до 0,5:1), масове відношення розпушувача до змащуючого агента складає від 10:1 до 0,2:1 (переважно від 5:1 до 0,5:1) і масове відношення зв'язуючого агента до змащуючого агента складає від 5:1 до 0,2:1 (переважно від 5:1 до 0,5:1). Також, ця фармацевтична композиція переважно містить частинки валсартану з розміром частинок, як визначено вище. Тверда фармацевтична композиція за даним винаходом переважно є пігулкою, яка може мати або не мати покриття. У наступному переважному аспекті, щонайменше, 75 мас.% фармацевтичної композиції за даним винаходом розчиняється в стандартному ацетатному буфері рН=4,5 за ЗО хвилин. Ще в одному втіленні даного винаходу тверда фармацевтична композиція містить, окрім валсартану, додатковий активний інгредієнт. Переважно цей додатковий активний інгредієнт є інший антигіпертензивний і/або діуретичний агент. Найбільш переважним є гідрохлортіазид. Якщо його використовують, масове відношення валсартану і додаткового інгредієнта (переважно гідрохлортіазиду) складає від 5:1 до 15:1. Переважні масові відносини для різних інгредієнтів цих фармацевтичних композицій є такими, як вказано вище для композиції, що містить тільки валсартан, де сума мас.% (або масових відносин) валсартану і додаткового активного інгредієнта замінює мас.% (або масові відносини), що відносяться тільки до валсартану. Крім того, даний винахід відноситься до способу отримання фармацевтичної композиції, як визначено в будь-якому з вищеописаних аспектів, який включає наступні стадії: - отримання частинок валсартану, що мають максимальний діаметр 1100 мкм - грануляцію суміші ексципієнтів з використанням води або водної дисперсії як грануляційна рідина з отриманням грануляту - додавання валсартану і додаткових ексципієнтів до вказаного грануляту з отриманням суміші для пресування - пресування цієї суміші для пресування в бажану форму, і - можливо, нанесення покриття. У наступному варіанті даний винахід відноситься до способу виготовлення фармацевтичної композиції, як визначено в будь-якому з вищеописаних аспектів, який включає наступні стадії: - отримання частинок валсартану, що мають максимальний діаметр 1100 мкм - грануляцію суміші валсартану і ексципієнтів з використанням води або водної дисперсії як грануляційної рідини з отриманням грануляту - додавання додаткових ексципієнтів до вказаного грануляту з отриманням суміші для пресування - пресування цієї суміші для пресування в бажану форму, і - можливо, нанесення покриття. Наступні переважні втілення описані в залежних пунктах формули винаходу, що додаються. Короткий опис графічних матеріалів Фіг. 1 є графіком залежності концентрації від часу, що показує відносні біодоступності двох 160 міліграм пігулок, виготовлених згідно прикладів винаходу 9 і 6, відповідно, в порівнянні з ® біодоступністю 160 міліграм пігулки валсартану, яка в даний час є у продажу (DІOVAN ). На Фіг. 2 показаний графік залежності концентрації від часу для демонстрації відносних біодоступностей двох 160 міліграм пігулок, що містять частинки валсартану з різним розміром ® частинок, в порівнянні з біодоступністю DIOVAN . 3 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Докладний опис Діаметр частинок Тверді фармацевтичні композиції за даним винаходом містять валсартан у формі частинок. Вважають, що розмір частинок валсартану є важливим параметром препарату, що впливає на клінічну ефективність, завдяки його характеристикам розчинності. У даному винаході діаметр частинок валсартану, отже, входить в певні технічні вимоги. Крім того, розподіл частинок є одноріднішим, ніж на попередньому рівні техніки. Термін «розмір частинок», як використовують тут, відноситься до об'ємного діаметру частинок валсартану, як визначено за допомогою лазерного світлорозсіювання з використанням апарату Malvern-Mastersizer MS 2000. D50 означає, що 50% частинок (об/об) мають вищий об'ємний діаметр, ніж вказане значення. Термін «частинка валсартану» означає частинку, яка містить валсартан або, переважно, частинку, яка по суті або повністю складається з валсартану. У даному винаході фармацевтичні композиції валсартану мають такий розмір частинок валсартану, що D50 складає менше 150 мкм, переважно менше 130 мкм, переважніше менше 110 мкм, навіть переважніше менше 90 мкм i найпереважніше менше 85 мкм. Більше ніж 20%, переважно більше ніж 30% частинок валсартану повинні переважно знаходитися в інтервалі 0,02-50 мкм, і більше ніж 35%, переважно більше ніж 45% частинок валсартану повинні знаходитися в інтервалі 0,02-100 мкм. Частинки, що підлягають вимірюванню розміру частинок, спочатку суспендують в рослинному маслі (тобто в соняшниковій олії), а потім визначають розмір в приладі Malvern Mastersizer MS 2000. Звичайно 100-800 міліграм речовини диспергують в 5-8 мл рослинного масла. Ніяких солюбілізаторів або сурфактантів не використовують. Згідно інформації виробника Malvern Mastersizers дає можливість вимірювати розподіли частинок за розміром в інтервалі від 20 нм до 2000 мкм з точністю більше 0,5%. Розміри частинок визначають на основі вимірювання кутового розподілу лазерного світла, що розсіюється гомогенною суспензією частинок. Розподіл частинок визначають на підставі даних світлорозсіювання, використовуючи теорію світлорозсіювання, розроблену Густавом Мі. Результатом вказаного розміру частинок валсартану згідно винаходу є площа питомої 2 2 поверхні від 1 до 5 м /г, переважно від 2 до 4 м /г. Площу питомої поверхні визначають способом БЕТ (Брунауера, Еммета, Теллера). У фармацевтичній композиції згідно даного винаходу частинки валсартану мають максимальний діаметр 1100 мкм, переважно 1000 мкм, переважніше 950 мкм і найпереважніше 900 мкм. Цей (максимальний) діаметр частинок визначають як 2-мірний діаметр за допомогою електронної мікроскопії. Оскільки валсартан, який повинен бути використаний для виготовлення фармацевтичної композиції згідно даного винаходу, містить великі частинки або складається з них, його розмелюють (і/або дроблять), використовуючи фармацевтично придатне устаткування для ® зменшення розмірів частинок, наприклад, млин Fitz-Patrick Homoloid моделі JT або апарат для просіювання Frewitt, перед стадіями грануляції і пресування. Коли як частину устаткування використовують сітку, вона повинна мати отвори певного розміру, наприклад, отвори округлої форми діаметром 0,1 мм - 6,5 мм, переважно 0,1 мм - 3 мм, найпереважніше 0,1-1 мм. Варіація розмірів отворів повинна складати не більше ніж 0,05 мм. Умовами процесу первинного розмелювання є нормальна кімнатна температура (22±3°С) і нормальний тиск (1000±50 мбар). Речовину размолюють/дроблять в твердому стані без допомоги дисперсійного середовища і тому подібного. Зменшення розміру частинок, як правило, схильне покращувати біодоступність валсартану. Зменшення розміру частинок валсартану компенсує властивості слабкої розчинності валсартану з грануляту, який одержують шляхом пресування суміші валсартану і ексципієнтів з утворенням компримата з подальшим перетворенням компримата в гранулят, як описано на попередньому рівні техніки. Регулювання розміру частинок валсартану в інтервалі згідно даного винаходу зменшуватиме час, необхідний для процесу виготовлення, і представляє значну економічну перевагу при виробництві ефективних препаратів. Експерименти, проведені авторами винаходу, показали, що розпушування пігулок, виготовлених шляхом сухої грануляції, не приводить до швидкого розчинення, оскільки пігулки розпушуються до гранул, і валсартан повинен розчинитися з цих гранул. Хоча препарат за даним винаходом має триваліший час розпушування, менші частинки валсартану розчиняються одночасно з розпушуванням пігулки. Тест на розпушування можна проводити в такому ж середовищі, що і випробування на профіль розчинення, описаний нижче, наприклад, при рН=4,5 у ацетатному буфері, або в 0,1 Μ НСІ, або в очищеній воді. Очищену воду при 37°С часто використовують як порівняльне 4 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 середовище розпушування. Тест на розпушування на серцевинах проводять як контроль в процесі на апараті Erweka в очищеній воді при 37°С, як описано в останньому виданні Європейської фармакопеї. Компоненти фармацевтичної композиції Тверді фармацевтичні композиції за даним винаходом складаються з активного інгредієнта валсартану і ексципієнтів. Можливо, додатковий активний інгредієнт може бути також присутнім в композиції, переважно додатковий антигіпертензивний і/або діуретичний агент. Композиції можуть знаходитися у формі пігулок, пілюль, порошків, коржиків, саше, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв і т.д. Лікарська форма переважно є придатною для перорального застосування. Препарати композицій звичайно готують в стандартній лікарській формі, де кожна доза містить від приблизно 1 до приблизно 1000 міліграм, зазвичай від приблизно 40 до приблизно 320 міліграм валсартану. Термін «стандартна лікарська форма» відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як стандартні дози для пацієнтів людей і інших ссавців, де кожна одиниця містить заздалегідь певну кількість валсартану, обчислену для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з придатним фармацевтичним ексципієнтом. Валсартан може бути присутнім в різних фізичних формах, наприклад, в аморфній формі, в одній або декількох кристалічних формах (наприклад, безводній, сольватованій або гідратованій формах), у формі суміші різних кристалічних форм (наприклад, безводній, сольватованій або гідратованій форм) або у вигляді суміші аморфної форми і кристалічної форми (форм) (наприклад, безводної, сольватованої або гідратованої форм). Кожна з цих форм включена в термін «валсартан», як використовують в даному винаході. Фармацевтичні ексципієнти, зокрема, включають зв'язуючі агенти, розпушувачі, розчинникі i змащуючі агенти. Можуть також міститися інші додаткові ексципієнти. Зв'язуючі агенти Композиція за винаходом може також містити зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, мікрокристалічну целюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або інші ефіри целюлози, крохмаль, прежелатинізований крохмаль або поліметакрилат, або їхні суміші. Переважно використання зв'язуючого агента з хорошою розчинністю у воді. Оскільки з практичної точки зору крохмаль не розчинний в холодній воді, зв'язуючі агенти з дуже хорошою розчинністю в холодній воді переважні. Існує ряд зв'язуючих агентів, які мають дуже хорошу розчинність у воді, наприклад, повідон різних K-значень, тобто низьких K-значень. Коли мікрокристалічну целюлозу використовують як зв'язуючий агент, її вміст в препараті робить вплив на технологічність продукту, якщо застосовують спосіб сухої грануляції. Вищий вміст, як правило, був сприятливий на попередньому рівні техніки. Вказано, що високий вміст мікрокристалічної целюлози покращує також технологічність при вологій водній грануляції. Проте авторам винаходу вдалося уникнути великого впливу кількості мікрокристалічної целюлози за рахунок її часткової або повної заміни лактозою і за рахунок використання певного розміру частинок валсартану. Несподівано було зроблене відкриття, що при вологій водній грануляції кількість мікрокристалічної целюлози можна мінімізувати до значення менше ніж 30 мас.% у препараті. Авторам винаходу також вдалося одержати пігулки при повній відсутності мікрокристалічної целюлози за рахунок заміни даного інгредієнта (частково або повністю) лактозою. Лактоза також дешевша, ніж мікрокристалічна целюлоза, і з економічної точки зору переважна в порівнянні з мікрокристалічною целюлозою. У переважному втіленні винаходу ексципієнти включають, щонайменше, один зв'язуючий агент, вибраний з гідроксипропілцелюлози і повідону. Розпушувачі Крім того, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити розпушувачі, такі як прежелатинізований крохмаль, крахмальгліколят натрію, мікрокристалічну целюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу (КМЦ-Na), поперечно зшиту КМЦ-Na, полакрилін калію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу або їхні суміші. Кросповідон як нерозчинний у воді розпушувач для пігулок можна використовувати в концентрації аж до 5% при прямому пресуванні, вологій або сухій грануляції. Проте переважно використовувати розпушувач, який можна застосовувати як на вологій, так і на сухій стадії процесу грануляції (всередині- і зовньшньогранулярно), щоб краще використовувати капілярну і набрякаючу здатність розпушувача. Кросповідон, вживаний на попередньому рівні техніки, практично не розчиняється у воді і в більшості звичайних органічних розчинників. Тому при 5 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виготовленні препарату валсартану шляхом вологої грануляції з водою кросповідон не є переважним розпушувачем. Як потенційний розпушувач, який можна використовувати внутрішньоі зовнішньогранулярно, поперечно зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза, таким чином, є переважною. Хоча вона нерозчинна у воді, вона швидко набухає до 4-8 разів її початкового об'єму при контакті з водою. Переважно використовувати розпушувач в кількості, де масове відношення між валсартаном і розпушувачем складає від 1:1 до 50:1, переважно близько 40:1. У іншому втіленні воно складає від 7:1 до 20:1, переважно близько 10:1. Особливо переважно, щоб ексципієнти включали, щонайменше, один розпушувач, вибраний з крохмалю і натрійкарбоксиметилцелюлози, наприклад, поперечно зшитою натрійкарбоксиметилцелюлозою. Розчинники Фармацевтичні композиції за винаходом можуть додатково містити розчинники, такі як мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, лактоза (безводна або моногідрат), пресований цукор, фруктоза, декстрани, інші цукри, такі як маніт, сорбіт, лактит, сахароза або їхню суміш, силіконізована мікрокристалічна целюлоза, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, лактат кальцію або їхні суміші. Переважним додатковим розчинником, який також зменшує прилипання пігулок до устаткування, використовуваного для отримання пігулок, є кремнезем, переважно колоїдний кремнезем або біла сажа. Переважно ексципієнти включають, щонайменше, один розчинник, вибраний з мікрокристалічної целюлози (проте цей розчинник слід використовувати тільки в кількості менше 30 мас.%) і моногідрат лактози. Змащуючі агенти Композиція за винаходом також може містити змащуючі агенти, такі як стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, лаурилсульфат натрію, гідрогенізоване рослинне масло, гідрогенізовану касторову олію, стеарилфумарат натрію, макроголи або їхні суміші. Переважно, щоб ексципієнти включали, щонайменше, один змащуючий агент, вибраний із стеаринової кислоти, стеарата магнію, стеарата кальцію і лаурилсульфата натрію, переважніше із стеаринової кислоти, стеарата магнію і стеарата кальцію. Переважні кількості інгредієнтів Переважна тверда фармацевтична композиція за даним винаходом містить (всі відсотки за масою, можливе покриття не включено): - 30-70%, переважно 40-60%, переважніше 45-55% валсартану - 10-70%, переважно 30-60%, переважніше 35-50% розчинника - 1-20%, переважно 1-15%, переважніше 1-10% розпушувача - 1-20%, переважно 1-15%, переважніше 1-10% зв'язуючого агента - 1-10%, переважно 1-8%, переважніше 1-6% змащуючого агента. Переважно визначити точне відношення між валсартаном, зв'язуючим агентом і змащуючим агентом унаслідок великого впливу розміру частинок валсартану на технологічність, характеристики розчинення і біодоступність препарату. Несподівано зроблено відкриття, що кількість деяких ексципієнтів може впливати на біодоступність валсартану. Кількість змащуючого агента є одним з найбільш критичних чинників, які діють як на стадію пресування способу виготовлення препарату (тобто він запобігає прилипанню до штампів), так і на біодоступність валсартану Збільшення кількості, наприклад, стеарата магнію (гідрофобного змащуючого агенту) в препараті затримує розчинення лікарського засобу і викликає повільніше всмоктування лікарського засобу в організмі. Таким чином, біодоступність фармацевтичної композиції, що містить валсартан, за даним винаходом можна регулювати шляхом додавання відповідної кількості змащуючого агента, найпереважніше стеарата магнію. Хоча змащуючий агент за визначенням є ексципієнтом, тобто неактивним компонентом препарату, він може впливати на біодоступність валсартану, як було виявлено авторами винаходу в експериментах з виготовлення препарату. Цей вплив є більш вираженим в препаратах, подібних препаратам за даним винаходом, де валсартан має менший розмір частинок і, отже, велику питому поверхню. В даному випадку стеарат магнію покриває частинки валсартану ефективніше і, таким чином, підвищує гідрофобність частинок валсартану за рахунок його власних гідрофобних характеристик, що призводить в результаті до деякого зниження біодоступності валсартану. Таким чином, в даному винаході використовують відповідну кількість змащуючого агента (найпереважніше стеарата магнію) відповідно до розміру частинок валсартану для отримання необхідної біодоступності. Хоча менший розмір частинок у принципі повинен давати можливість 6 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовувати великі кількості змащуючого агента, такого як стеарат магнію, не поступаючись біодоступністю, верхня межа кількості змащуючого агента є результатом технологічних аспектів процесу. Наприклад, якщо кількість стеарата магнію є дуже високою, твердість пігулок буде понижена, так що ентеросолюбильне покриття більше не буде можливим. Надмірні кількості змащуючого агента можуть також понизити профілі розчинення і як наслідок привести до дуже низької біодоступності. Покриття Необов'язково серцевини/пігулки можуть бути покриті загальноприйнятими речовинами, використовуваними для ентеросолюбильного покриття, тобто, як описано в Pharmaceutical Coating Technology, 1995, edited by Graham Cole. Препарати з ентеросолюбильними покриттями звичайно містять наступні компоненти: полімер(и), пластифікатор(и), фарбник(и) /речовину(и), що робить матеріал непрозорим, носій(ї). У суспензії ентеросолюбильного покриття можна використовувати мінорні кількості коригентів, сурфактантів і воску. Більшість полімерів, використовуваних в ентеросолюбильному покритті, є або похідними целюлози, такі як ефіри целюлози, або акриловими полімерами і сополімерами. Можливо, зустрічаються високомолекулярні поліетиленгліколі, полівінілпіролідон, полівініловий спирт і воскові речовини. Типовими ефірами целюлози є гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і метилцелюлоза. Акрилові полімери включають групу синтетичних полімерів з різноманітними функціональними групами. Деякі з них можна додатково модифікувати для посилення набухання і проникності шляхом включення речовин, таких як водорозчинні ефіри целюлози і крохмалі, в цілях забезпечення повного розпушування/розчинення ентеросолюбильного покриття. Звичайно використовувані пластифікатори можна розділити по категоріях на три групи: поліолі (гліцерин, пропіленгликоль, макроголи), органічні ефіри (фталатні ефіри, дибутилсебацетат, цитратні ефіри, триацетин), масла/гліцериди (касторова олія, ацетильовані моногліцериди, фракціоноване арахісове масло). Фарбники/речовини, що роблять матеріал непрозорим, класифікують на декілька груп: органічні фарбники та їхні лаки, неорганічні фарбники, натуральні фарбники. Комбінацію різних речовин з кожної групи можна поєднувати в певних відносинах. Суспензії ентеросолюбильних покриттів можна використовувати у вигляді готових до вживання препаратів, які є у продажу. Дисперсію ентеросолюбильного покриття можна готувати шляхом використання різних розчинників (води, спиртів, кетону, ефірів, хлорованих вуглеводнів), переважно води. Особливо переважний склад покриваючої суспензії (обчислений за сухою речовиною), який містить: - 1-99 мас.% полімеру, переважно 1-95% полімеру - 1-50 мас.% пластифікатора, переважно 1-40 мас.% пластифікатора - 0,1-20% фарбника/речовину, що робить матеріал непрозорим, переважно 0,1-10% фарбника/речовину, що робить матеріал непрозорим. Спосіб отримання Дані фармацевтичні препарати готують за допомогою відомих технологій, наприклад, пресування або вологої водної грануляції, використовуючи добре відомі і легко доступні ексципієнти. При отриманні композицій валсартану активну речовину звичайно будуть змішувати з ексципієнтом або сумішшю ексципієнтів, або розбавляти ексципієнтом або сумішшю ексципієнтів, або укладати в ексципієнт або суміші ексципієнтів, які можуть знаходитися у формі капсули, саше, паперовому пакеті або іншій місткості. Коли ексципієнт служить як розчинник, він може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка діє як носій або середовище для валсартану. Проте авторами винаходу несподівано зроблено відкриття, що тверда пероральна лікарська форма за винаходом, яку готують шляхом вологої водної грануляції, може бути стабільною в умовах іспитів на стабільність ІСО. Крім того, відсутність пресування валсартану з добавками усередині процесу і перетворення суміші в гранулят економічно скорочує процес виготовлення. Проте, висушування грануляту, одержаного в процесі вологої водної грануляції, в псевдозрідженому шарі дає можливість одержати частинки грануляту округлої форми, що складаються з валсартану та ексципієнта(ів), що забезпечує відтворене і технологічне виготовлення препарату. Інакше це може мати проблему унаслідок високого мас.% валсартану (>10%) в твердій пероральній лікарській формі. Зволоження суміші валсартану і ексципієнта(ів) можна здійснювати в загальноприйнятому устаткуванні для грануляції шляхом розпорошування води або водної грануляційної рідини на ексципієнт або суміші ексципієнтів за допомогою загальноприйнятих фармацевтичних методик. Зволоження можна також здійснювати шляхом безпосереднього додавання води або водної 7 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 грануляційної рідини до суміші ексципієнтів під час операції змішування у відповідному пристрої змішувача, наприклад, в змішувачі з великою зрушувальною силою. Термін «водна грануляційна рідина» відноситься до водної дисперсії, яка містить очищену або демінералізовану воду як розчинник і тверда речовина, яка диспергована, суспендована або розчинена в цьому розчиннику. Диспергована речовина може володіти відомими функціями ексципієнтів, функцією суспендуючого агента або зв'язуючого агента, переважно зв'язуючого агента. Змішування ексципієнтів або ексципієнтів з валсартаном можна здійснювати в загальноприйнятих пристроях, використовуваних для змішування порошків, наприклад, в нерухомих (пасивних) змішувачах, в змішувачах псевдозрідженого шару, в дифузійних, двоконусних, двоконусних дифузійних, турбінних, кубічних, планетарних, Y-, V-подібних змішувачах або в змішувачах з великою зрушувальною силою. Для грануляції можна використовувати загальноприйняті сушильні пристрої, такі як сушарка псевдозрідженого шару або сушильні камери. У способах за винаходом, як описано вище, пресування, зокрема, в пігулки, можна здійснити, використовуючи автоматичний роторний пресувальний апарат від різних виробників устаткування для застосування у фармацевтичній промисловості. Загальноприйняте устаткування можна використовувати для нанесення ентеросолюбильного покриття, таке як система покриття Wurster або загальноприйняті для застосування у фармацевтичній промисловості чани для покриття. Спосіб отримання фармацевтичної композиції згідно винаходу можна здійснювати як спосіб грануляції або спосіб прямого пресування. У кожному випадку валсартан спочатку одержують згідно відповідного способу синтезу, а потім очищають, наприклад, шляхом кристалізації (див. приклади) або іншими способами. Потім визначають розмір частинок валсартану і, якщо виявляють наявність частинок, що мають діаметр більше 1100 мкм (або в переважних втіленнях більше, наприклад, 1000, 950 або 900 мкм), тоді цей валсартан розмелюють або дроблять до меншого розміру. У переважному втіленні спосіб вологої водної грануляції включає: - отримання валсартану, що має максимальний діаметр частинок 1100 мкм, і, крім того, переважно D50 менше 150 мкм - грануляцію суміші ексципієнтів з використанням води або дисперсії на водній основі як грануляційної рідини з отриманням грануляту - додавання вказаних частинок валсартану і ексципієнтів до грануляту з отриманням суміші для пресування - пресування суміші для пресування в бажану форму і - можливо, нанесення покриття. Уданому втіленні гранулят готують без включення в нього валсартану. У іншому переважному втіленні спосіб вологої водної грануляції включає: - отримання валсартану, що має максимальний діаметр частинок 1100 мкм, і, крім того, переважно D50 менше 150 мкм - грануляцію суміші вказаних частинок валсартану і ексципієнтів з використанням води або дисперсії на водній основі як грануляційної рідини з отриманням грануляту - додавання ексципієнтів до грануляту з отриманням суміші для пресування - пресування суміші для пресування в бажану форму і - можливо, нанесення покриття. Таким чином, в даному втіленні готують гранулят, в який включений валсартан. У наступному переважному втіленні спосіб прямого пресування включає: - отримання валсартану, що має максимальний діаметр частинок 1100 мкм, і, крім того, переважно D50 менше 150 мкм - змішування валсартану і ексципієнтів з отриманням суміші для пресування - пресування суміші для пресування в бажану форму і - можливо, нанесення покриття. Несподівано зроблено відкриття, що розмір частинок пов'язаний з основним тиском в способі пресування. Менший розмір частинок валсартану призводить в результаті до того, що необхідний нижчий основний тиск в способі пресування. Крім того, твердість серцевин або пігулок залежить від установки параметрів пресування, наприклад, основного тиску. Переважно, щоб оброблюваний препарат проводився при максимальній швидкості пресування, так щоб скоротити час виробництва до мінімуму, тоді як установки параметрів значно не міняютьсяпід час процесу, і зберігаються параметри продукту в межах наказаної специфікації. Виявлено, що низький основний тиск (нижче 25 кН, переважно нижче 20 кН, переважніше нижче 15 кН) є 8 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 достатнім для виробництва серцевин або пігулок з достатньою твердістю, щоб здійснити, наприклад, ентеросолюбильне покриття і/або упаковку готового продукту в первинну упаковку, тобто контакт з упаковкою без пошкодження твердої пероральної лікарської форми. Твердість серцевин або пігулок залежить від кількості включеного валсартану: 40 міліграм валсартану слід включати при твердості не нижче, ніж 15 Н, як для округлої, так і для довгастої форми серцевин або пігулок; 80 валсартану слід включати при твердості не нижче, ніж 30 Н, як для округлої, так і для довгастої форми серцевин або пігулок; 160 валсартану слід включати при твердості не нижче, ніж 45 Н, як для округлої, так і для довгастої форми серцевин або пігулок; 320 валсартану слід включати при твердості не нижче, ніж 60 Н, як для округлої, так і для довгастої форми серцевин або пігулок. Виявлено вплив процесу виробництва на швидкість розпушування серцевин або пігулок. Пігулки, одержані за допомогою сухої грануляції, швидко розпушуються у воді на великі частинки, тобто гранули. Проте це явище не приводить в результаті до украй швидкого розчинення унаслідок швидкого розпушування. Випробування на розпушування, яке проводять як контроль усередині процесу при процесі пресування, проте, є хорошим провісником швидкості розчинення пігулок. Твердість і розпушування сильно зв'язані в препаратах валсартану. Бажано відібрати і специфікувати твердість серцевин, яка придатна для процесу ентеросолюбильного покриття. Дуже м'які серцевини приводять в результаті до кришіння серцевин і пігулок і не відповідають специфікації готового продукту. Інтервал між мінімальною, оптимальною і максимальною твердістю необхідно визначити дуже точно, оскільки розпушування серцевин пов'язане з твердістю. Розпушування додатково впливає на характеристики розчинення, як описано вище. Валсартан є слаборозчинною речовиною із слабкою проникаючою здатністю. Отже, випробування на розчинення є одним з найбільш критичних чинників, які можуть бути вибрані як «спосіб вибору» для відбору препарату, який є придатним для застосування в дослідженнях біодоступності, оскільки велике значення має використання відповідного аналітичного інструменту для відбору препарату для застосування в дослідженнях біодоступності. При розчиненні слаборозчинної речовини, такого як валсартан, розподіл частинок за розміром дуже важливий. Малі частинки, використовувані в препараті, приводять в результаті до швидшого розчинення в селективному середовищі розчинення. Навпаки, частинки активного інгредієнта більшого розміру приводять в результаті до повільнішого розчинення в селективному середовищі розчинення, як доведено в роботі авторів винаходу. Існує необхідність в компромісі в розподілі частинок за розміром, який враховує кожне: оброблюваність, наприклад, при пресуванні, аналітики, наприклад, швидкості розчинення, і фармакокінетики, наприклад, біодоступності. Точне відношення між валсартаном певних параметрів розміру частинок, наприклад, розподіли частинок за розміром, розчинником і розпушувачем переважно оптимізовано. Було виявлено, що розмір частинок валсартану робить сильний вплив на процес пресування (таблетування). Хоча немає значної різниці між вологою водною грануляцією валсартану різного розподілу частинок за розміром, тобто великих і менших частинок, і ексципієнтів, він дійсно робить вплив на пресуємість суміші для пресування. Частинки валсартану більшого розміру в препараті з мікрокристалічною целюлозою в кількості менше ніж 30 мас.% у препараті або повна заміна мікрокристалічної целюлози лактозою приводить в результаті до високого основного тиску, який повинен використовуватися в апараті, пігулки, для пресування. Навпаки, менші частинки, включені в таку ж композицію, приводять в результаті до дуже легко пресованого матеріалу, який можна пресувати, використовуючи низький основний тиск на апараті, пігулки. Несподівано виявлено, що форма пігулки (наприклад, кругла і овальна) не впливає на критичні параметри пресування, тобто основний тиск. Вибір розміру як круглих, так і овальних пігулок залежить як від фізіологічно активної кількості валсартану, так і від маси готового продукту, наприклад, пігулки. Технічною проблемою при введенні валсартану є знаходження економічно вдосконаленого виготовлення препарату твердої пероральної лікарської форми валсартану, який забезпечує безпечне і ефективне пероральне введення пацієнту. Виявлено, що волога водна грануляція і ентеросолюбильні покриття на водній основі вирішують різні проблеми, що виникають в результаті фактів, описаних на попередньому рівні техніки. Вода несподівано не робить значного впливу на стабільність продукту. Отже, вона покращує оброблюваність препарату 9 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бажаної композиції за винаходом, де використовується конкретний розмір частинок валсартану і/або препарат валсартану конкретного складу. Було несподівано виявлено, що композиція за винаходом твердої пероральної лікарської форми, яку готують за допомогою прямого пресування або вологої водної грануляції, може бути стабільною в умовах іспитів на стабільність ІСО. Крім того, відсутність пресування валсартану з добавками усередині процесу і перетворення суміші в гранулят, як це робиться при сухій грануляції, економічно вигідно скорочує технологічний процес. Проте, висушування грануляту, отриманого в процесі водної грануляції, наприклад, в сушарці з псевдозрідженим шаром, дає можливість отримання частинок грануляту округлої форми, що складаються з валсартану, тобто валсартану, який дає можливість відтворюваного і оброблюваного препарату. Інакше це може мати проблему за рахунок високого мас.% валсартану (>10%) в препараті твердої пероральної лікарської форми. Виявлено, що в процесі пресування можна використовувати дуже низький основний тиск (нижче 15 кН) в автоматичному пресувальному апараті, наприклад, типу Kilian, незалежно від розміру і форми штампів. Профіль розчинення Тверді фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно володіють профілем розчинення не менше ніж 75 мас.% у ацетатному буфері рН=4,5 за 30 хвилин. Випробування на розчинення проводять, використовуючи лопастевий апарат згідно Європейської фармакопеї або апарат 2 згідно фармакопеї США. Його проводять, щонайменше, на 3 твердих фармацевтичних композиціях, наприклад, пігулках, при температурі середовища розчинення 37±0,5°С. Швидкість обертання лопасті складає 50 об/хв. Використовуваний об'єм середовища розчинення складає 900 мл. Відсоток розчиненого валсартану можна виміряти з допомогою УФ спектроскопії. Біодоступність Відносні біодоступності твердих фармацевтичних композицій за даним винаходом в порівнянні з препаратом, в даний час наявним у продажу («DIOVAN») оцінювали в дослідженнях біодоступності, як описано в Прикладі 11 і 12. Було виявлено, що відносна біодоступність твердих фармацевтичних композицій за даним винаходом подібна такому препарату, в даний час наявному у продажу. Крім того, було встановлено, що розмір частинок валсартану несподівано грає центральну роль в збереженні бажаного профілю біодоступності валсартану. Таким чином, в наступному аспекті даний винахід відноситься до способу поліпшення біодоступності твердої фармацевтичної композиції, що містить валсартан, при якому готують вказану композицію з частинок, що мають максимальний діаметр не більше 1100 мкм і D50 150 мкм або нижче. Способи виробництва, як описано вище детальніше, придатні для отримання композиції валсартану, яка володіє такою покращуваною біодоступністю в порівнянні з композиціями, одержаними з частинок більшого розміру. Термін «біодоступність» тут відноситься до міри кількості активного інгредієнта, яка всмоктується через шлунково-кишковий тракт в кровотік. Термін «відносна біодоступність» тут означає відношення, виражене у відсотках, ППК двох конкретних пероральний введених препаратів при однаковому дозуванні. Термін ППК 0-t тут означає площу під кривою концентрації в плазмі - час за період відбору зразків з моменту часу 0 до моменту часу tk (час останньої визначеної кількісно концентрації), як визначено з використанням правила трапеції і виражено в мкг/мл*год. Термін ППК тут означає площу під кривою концентрації в плазмі - час з моменту часу 0 до безкінечності, як обчислено згідно рівнянню: AUC=AUC 0-t+Ck/β, де Ck означає останню визначувану кількісно концентрацію і β означає константу швидкості першого порядку термінальної фази, яку одержують на основі графіка в концентрація-час, і яка рівна протилежному значенню його кінцевого нахилу, обчисленому за допомогою лінійної регресії найменших квадратів, і виражена в одиницях мкг/мл*год. Термін Сmах означає пікову концентрацію в плазмі, і її оцінюють безпосередньо на підставі концентрацій в плазмі. Термін tmax тут означає час до досягнення Сmах і також оцінюється безпосередньо з даних концентрація - час. Приклади Приведені нижче приклади ілюструють винахід і ніяк не призначені для обмеження об'єму винаходу. У приведених нижче прикладах вміст води визначали як втрату при висушуванні на галогеновому аналізаторі вологи Mettler Toledo HR73. Розмір частинок визначали в Malvern Mastersizer MS 2000, використовуючи суспензію валсартану в рослинному маслі (соняшникова олія Oljarica Kranj). 10 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 1 240 г валсартану, 72 г лактози моногідрата, 63 міліграм сахарози і 66 г мікрокристалічної целюлози гомогенізували в змішувачі/грануляторі з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 53,2°С до тих пір, поки температура суміші не стала рівною 40,7°С, протягом 4 хвилин. 12 г повідону диспергували в 108 г очищеної води і розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище, при температурі вхідного повітря 53,2°С-54,1°С протягом 3 хвилин. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі С вхідного повітря 54,1°С-58,9°С аж до температури грануляту 41,2 С протягом 6 хвилин. Вміст води складав 1,66 мас.%. 18 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і 6 г стеарата магнію додавали в гранулят, одержаний вище, і змішували в змішувачі з великою зрушуючою силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,76 мас.%. Суміш для пресування пресували в серцевини з односторонньою борозенкою з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Овальні штампи мали довжину 13,5 мм і ширину 7 мм. Твердість серцевин складала 90-127 Н, і час розпушування (очищена вода, 37°С) 10 хвилин. Серцевини покривали в чані для автоматичного покриття суспензією для покриття на водній основі, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (69 мас.%), діоксид титану (17%), оксид заліза (6,5%) і поліетиленгліколь 4000 (7,5%). Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 2 240 г валсартану, 141 г лактози моногідрата, 60 г мікрокристалічної целюлози і 12 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 120 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдо зрідженим шаром при температурі вхідного повітря 52,3°С до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,0°С, протягом 8 хвилин. Вміст води складав 1,72 мас.%. 18 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і 6 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,93 мас.%. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 123-147 Н, і час розпушування (у очищеній воді, 37°С) 8 хвилин. Серцевини покривали суспензією для ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 3 240 г валсартану, 141 г лактози моногідрата, 52,5 г мікрокристалічної целюлози і 12 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 120 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 51,2°С до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,3°С, протягом 12 хвилин. Вміст води складав 1,52 мас.%. 18 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,56 мас.%. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 96-108 Н, і час розпушування (очищена вода, 37°С) 6 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 4 240 г валсартану, 195 г лактози моногідрата і 12 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 80 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдо зрідженим шаром при температурі вхідного повітря 51,6°С до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,1 °С, протягом 7 хвилин. Вміст води складав 0,90 мас.%. 24 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і б г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 0,97 мас.%. 11 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 108-144 Н, і час розпушування (очищена вода, 37°С) 11,5 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 5 240 г валсартану, 204 г лактози моногідрата і 18 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 80 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 51,2°С до тих пір, поки температура грануляту не досягла 37,3°С, протягом 4,5 хвилин. Вміст води складав 1,48 мас.%. 9 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і 6 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,55 мас.%. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 100-122 Н, і час розпушування (очищена вода, 37°С) 13,5 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 6 16,0 кг валсартану (А), 9,0 кг лактози моногідрата, 3,90 кг мікрокристалічної целюлози і 400 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Валсартан (А) мав приведений нижче розподіл частинок за розміром (таблиця 1), як визначено на Malvern Mastersizer MS 2000. Таблиця 1 Розподіл за розміром частинок валсартану (А). Інтервал (мкм) 0,01-2 2-5 5-10 10-20 20-50 50-100 100-150 150-800 30 35 40 45 Об'єм % 0,9 3,3 5,5 9,3 19,1 20,0 12,4 29,4 Середній розмір частинок (як визначено з використанням програмного забезпечення Malvern Mastersizer MS2000) складав 123 мкм. 10 % частинок були менше 10,3 мкм. 10 % частинок були більше 304,3 мкм. 50 % частинок були більше, ніж 76,6 мкм. 38,1 % частинок знаходилися в інтервалі 0,02-50 мкм, і 58,1 % в інтервалі 0,02-100 мкм. 12,4 кг очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 65-71 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,6 °C, протягом 70 хвилин. Вміст води складав 1,60 мас. %. 1,60 кг зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 200 безводого колоїдного кремнезему і 900 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,80 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 94-120 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 2,5-3 хвилини. Основний тиск пресувального апарату типу Kilian складав 4,9 кН. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок (А) з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. У іншому експерименті суміш пресували в серцевини з односторонніми борозенками з теоретичною вагою 160,00 міліграм. Круглі штампи мали діаметр 8 мм, і використовувана 12 UA 97942 C2 5 10 висота серцевин складала 3,6-3,8 мм. Твердість серцевин складала 52-79 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 3-4 хвилини. Основний тиск пресувального апарату типу Kilian складав 3,9 кН. Потім деякі серцевини покривали в чані для автоматичного покриття суспензією ентеросолюбильного покриття на водній основі, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (75 мас. %), діоксид титану (17 %), оксид заліза (0,5 %) і поліетиленгліколь 4000 (7,5 %) Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 164,00 міліграм. Приклад 7 (тільки для порівняльних цілей) Використовували таку ж композицію для 328,00 міліграм пігулок з ентеросолюбильним покриттям і такий же спосіб, як в Прикладі 6, але з використанням валсартану (Б). Пігулки з ентеросолюбильним покриттям містили частинки валсартану розподілу за розміром, як визначено на Malvern Mastersizer MS 2000, як показано в приведеній нижче таблиці 2. Таблиця 2 Розподіл за розміром частинок валсартану (Б). Інтервал (мм) 0,01-2 2-5 5-10 10-20 20-50 50-100 100-150 150-800 15 20 25 30 Об'єм % 0,7 1,2 1,0 2,6 9,5 15,0 13,1 56,4 Середній розмір частинок складав 219 мкм. 10 % частинок були менші, ніж 34,7 мкм. 10 % частинок були більші, ніж 460,8 мкм. 50 % частинок були більші, ніж 179,1 мм. 15,0 % частинок знаходилися в інтервалі 0,02-50 мкм, і 30,0 % знаходилися в інтервалі 0,02100 мкм. Вміст води в грануляті складав 1,78 мас. %, тоді як вміст води в суміші для пресування складав 1,80 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Твердість пігулок складала 58-82 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 3,5 хвилини. Серцевини (Б) покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок (Б) з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 8 Використовували таку ж композицію для 328,00 міліграм пігулок з ентеросолюбильним покриттям і такий же спосіб, як в Прикладі 6, але з використанням валсартану (В). Пігулки з ентеросолюбильним покриттям містили частинки валсартану розподілу за розміром, як визначено на Malvern Mastersizer MS 2000, як показано в приведеній нижче таблиці 3. Валсартан (В) є валсартан (Б), розмелений в млині Fitzpatrick Model JT Homoloid. Таблиця 3 Розподіл за розміром частинок валсартану (В). Інтервал (мкм) 0,01-2 2-5 5-10 10-20 20-50 50-100 100-150 150-800 35 Об'єм % 1,4 4,8 5,7 9,4 25,9 31,3 14,1 7,3 Середній розмір частинок складав 65 мкм. 10 % частинок були менші, ніж 8,2 мкм. 10 % частинок були більші, ніж 136,2 мкм. 50 % частинок були більші, ніж 53,4 мкм. 47,2 % частинок знаходилися в інтервалі 0,02-50 мкм і 78,5 % знаходилися в інтервалі 0,02100 мкм. 13 UA 97942 C2 5 10 Вміст води в грануляті складав 1,68 мас. %, тоді як вміст води суміші для пресування складав 1,70 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм при основному тиску на пресувальному апараті типу Kilian 11,5 кН. Твердість серцевин (В) складала 118-130 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 10-11 хвилин. При основному тиску на пресувальному апараті типу Kilian 5,8 кН твердість серцевин (В) складала 67-92 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 2,5 хвилини. Серцевини (В) і (В') покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям (В) і (В') складала 328,00 міліграм. Відсотки розчиненого валсартану в пігулках з ентеросолюбильним покриттям, які були одержані в Прикладах 6,7 і 8 в ацетатному буфері (рН=4,5), об'єднані в Таблиці 4. Таблиця 4 Відсотки розчиненого валсартану в пігулках з ентеросолюбильним покриттям, які були одержані в Прикладах 6,7 і 8 в ацетатному буфері рН=4,5. % розчиненого валсартану із Пігулки з Пігулки з Пігулки з Час ентересолюбильним ентересолюбильним ентересолюбильним (хв) покриттям (А) покриттям (Б) покриттям (В) 0 0 0 0 5 41 30 13 10 65 48 43 15 77 57 61 20 84 64 72 25 89 70 77 30 92 74 82 35 нд 78 85 40 нд 80 88 45 97 83 90 50 нд 85 91 55 нд 87 93 60 99 89 94 Пігулки з ентересолюбильним покриттям (В') 0 53 78 87 91 93 95 97 98 99 99 100 100 нд = немає даних 15 20 25 30 35 Приклад 9 16,0 кг валсартану, 12,1 кг лактози моногідрата і 1,2 кг повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 9 кг очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 64-70 °C до температури грануляту 35 °C. Вміст води складав 1,80 мас. %. 1,60 кг зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 200 безводого колоїдного кремнезему і 900 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,96 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Твердість серцевин складала 86-107 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 7 хвилин. Основний тиск пресувального апарату типу Kilian складав 4,5 кН. Деякі з серцевин, одержаних вище, покривали в чані для автоматичного покриття суспензією ентеросолюбильного покриття на водній основі, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (69 мас. %), діоксид титану (17 %), оксид заліза (6,5 %) і поліетиленгліколь 4000 (7,5 %). Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Препарати з ентеросолюбильним покриттям містили частинки валсартану, що мають D50 76,6 мкм. У іншому експерименті суміш пресували в серцевини з теоретичною вагою 160,00 міліграм. Середня твердість серцевин складала 56-80 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) складав 8-9 хвилини. Основний тиск пресувального апарату типу Kilian складав 3,3 кН. Серцевини покривали в чані для автоматичного покриття суспензією ентеросолюбильного 14 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 покриття на водній основі, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (75 мас. %), діоксид титану (17 %), оксид заліза (0,5 %) і поліетиленгліколь 4000 (7,5 %). Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 164,00 міліграм. Приклад 10 У приведених нижче прикладах отримання показано, як можна одержати валсартан, який має придатну якість для застосування у фармацевтичній композиції згідно даного винаходу. В кінці кожного експерименту діаметр частинок валсартану можна перевірити за допомогою електронної мікроскопії, і частинки додатково дроблять або розмелюють, якщо максимальний розмір частинок перевищує 1100 мкм. а) Кристалізація з ізопропілацетату 5 г сирого валсартану розчиняють в 50 мл ізопропілацетату при 50 °C. Потім цей розчин поступово охолоджують до 20 °C за 2 год. і перемішують при цій температурі протягом 18 год. Чистий валсартан фільтрують і висушують при зниженому тиску. Виділяють 3,8 г валсартану. б) Кристалізація із суміші ізопропілацетат/циклогексан (1:1) 2 г сирого валсартану розчиняють в 20 мл суміші ізопропілацетат/циклогексан (1:1) при с 50 °C. Потім цей розчин поступово охолоджують до 20 С за 2 год. і перемішують при цій температурі протягом 18 год. Чистий валсартан фільтрують і висушують при зниженому тиску. Виділяють 1,8 г валсартану. в) Кристалізація із суміші ізопропілацетат/гептан (10:1) 2 г сирого валсартану розчиняють в 22 мл суміші ізопропілацетат/гептан (10:1) при 50 °C. Потім цей розчин поступово охолоджують до 20 °C за 2 год. і перемішують при цій температурі протягом 18 год. Чистий валсартан фільтрують і висушують при зниженому тиску. Виділяють 1,5 г валсартану. г) Кристалізація з метилацетату 3 г сирого валсартану розчиняють в 18 мл метилацетата при 50 °C. Потім цей розчин поступово охолоджують до 20 °C за 2 год. і перемішують при цій температурі протягом 18 год. Чистий валсартан фільтрують і висушують при зниженому тиску. Виділяють 2,6 г валсартану. Приклад 11 Відносні біодоступності двох твердих фармацевтичних композицій за даним винаходом в порівнянні з препаратом, в даний час наявним у продажу, оцінювали в рандомізованому трьохваріантному перехресному дослідженні одноразової дози з відкритим маркуванням в групі з 12 пацієнтів. Пацієнти одержували три одноразові дози по 160 міліграм валсартану, що вводиться у ® вигляді пігулки Diovan 160 міліграм і двох пігулок 160 міліграм (А і Б) за даним винаходом, що містять різні ексципієнти. Обробки були розділені в сім діб. Конкретні композиції пігулок 160 міліграм дози, названих пігулкою А, і пігулок 160 міліграм дози, названих пігулкою Б, розкриті в Прикладах 9 і 6, відповідно. Розмір частинок валсартану (D50), тобто 76,6 мкм, був однаковим в обох препаратах. Концентрації валсартану в плазмі визначали, використовуючи затверджений метод високоефективної рідинної хроматографії "ВЕРХ". Середні результати, одержані від 12 пацієнтів, приведені нижче на фіг. 1 і в Таблиці 5. Таблиця 5 Фармакокінетичний параметр ППК (мкг/мл*год.) ППК 0-t (мкг/мл*год.) Сmах (мкг/мл) Тmах (год) Відносна біодоступність 45 50 Значення фармакокінетичного параметру ® А (Пр. 9) Б (Пр. 6) Diovan Середнє Середнє Середнє 32,928 33,876 31,791 31,806 32,809 30,716 4,531 4,621 4,760 3,17 2,42 2,25 ® ® A/Diovan 103,58 Б/Diovan 106,56 А/Б 97,20 Приклад 12 Вплив розміру частинок, використовуваних в твердій фармацевтичній композиції за даним винаходом, на біодоступність валсартану в рандомізованому трьохваріантному перехресному дослідженні одноразової дози з відкритою маркуванням в групі з 6 пацієнтів. Пацієнти ® одержували три одноразові дози 160 міліграм валсартану, що вводиться у вигляді Diovan 160 міліграм і дві пігулки 160 міліграм (В і Б) за даним винаходом, однакові, що містять, ексципієнти в однаковій кількості, проте, з різними розмірами частинок валсартану. Прийоми були розділені 15 UA 97942 C2 5 в сім діб. Конкретні композиції пігулок 160 міліграм дози, названих пігулкою В, і пігулок 160 міліграм дози, названих пігулкою Б, розкриті в прикладах 7 і 6, відповідно. Розмір частинок валсартану, що міститься в препараті В, знаходиться за межами вказаного розміру частинок, заявленого в даному винаході. Концентрації валсартану в плазмі визначали, використовуючи затверджений метод високоефективної рідинної хроматографії "ВЕРХ". Середні результати, одержані від 6 пацієнтів, приведені нижче на фіг. 2 і в таблиці 6. Таблиця 6 Фармакокінетичний параметр ППК (мкг/мл*год.) ППК 0-t (мкг/мл *год.) Cmах (мкг/мл) Tmax (год.) Відносна біодоступність 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Значення фармакокінетичного параметру В (Пр. 7) Б (Пр. 6) Diovan® Середнє Середнє Середнє 24,118 28,148 29,809 22,957 27,196 28,255 3,057 4,057 4,218 2,83 3,08 2,58 ® ® B/Diovan 80,91 Б/Diovan 94,43 В/Б 85,68 Зрозуміло, що біодоступність пігулки Б, в якій використовували частинки, що мають D50 76,6 мкм, очевидно краще, ніж біодоступність пігулки В, в якій середній діаметр частинок валсартану складав 179,1 мкм. Приклад 13 240 г валсартану, 189 г лактози моногідрата, 22,5 г мікрокристалічної целюлози, 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 130 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 57 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 40,2 °C, протягом 7 хвилин. Вміст води складав 1,11 мас. %. 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 4,5 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,20 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 78-91 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) -1,5 хвилини. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 14 240 г валсартану, 75 г лактози моногідрата, 22,5 г мікрокристалічної целюлози, 82,5 г кросповідону і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 240 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 57 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 41,3 °C, протягом 26 хвилин. Вміст води складав 1,80 мас. %. 37,5 г кросповідону, 4,5 г безводного колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 1,96 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 76-93 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 1 хвилину. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 15 240 г валсартану, 123 г мікрокристалічної целюлози, 4,5 г повідону і 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 180 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 35,5 °C, протягом 9 хвилин. Вміст води складав 2,64 мас. %. 16 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 90 г лактози моногідрата (наявний у продажу висушений розпорошуючою сушкою лактози моногідрат Pharmatose DCL 14), 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,20 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 82-104 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) -1,5 хвилини. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 16 Композиція є такою ж, як в Прикладі 15, за винятком того, що Pharmatose DCL 14 замінена по кількості наявним у продажу гранульованим лактози моногідратом Pharmatose DCL 15. Заміна цього типу лактози моногідрата приводить в результаті до композиції, що володіє покращеною стабільністю в порівнянні з композицією Прикладу 15. Приклад 17 Композиція є такою ж, як в Прикладі 15, за винятком того, що Pharmatose DCL 14 замінена по кількості наявним у продажу агломерованим лактози моногідратом Tablettose 70. Заміна цього типу лактози моногідрата приводить в результаті до композиції, що володіє покращеною стабільністю в порівнянні з композицією Прикладу 15. Приклад 18 240 г валсартану, 123 г мікрокристалічної целюлози, 4,5 г повідону і 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 180 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 36,3 °C, протягом 8 хвилин. Вміст води складав 2,57 мас. %. 90 г лактози моногідрата (наявна у продажу висушена розпорошувальною сушкою лактоза моногідрат Pharmatose DCL 14), 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,26 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 89-120 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 3 хвилини. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 19 240 г валсартану, 123 г мікрокристалічної целюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 180 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 35,9 °C, протягом 9 хвилин. Вміст води складав 2,35 мас. %. 90 г лактози моногідрата (наявна у продажу висушена розпорошуючою сушкою лактоза моногідрат Pharmatose DCL 14), 3 гбезводого колоїдного кремнезему, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного раніше грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,45 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 320,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 1. Твердість серцевин складала 90-116 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 1,5 хвилини. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 1. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 328,00 міліграм. Приклад 20 Композиція є такою ж, як в Прикладах 18 і 19, за винятком того, що Pharmatose DCL 14 кількісно замінена наявним у продажу гранульованим лактози моногідратом Pharmatose DCL 15. Дана заміна типу лактози моногідрата приводить в результаті до композиції, що володіє покращеною стабільністю в порівнянні з композиціями Прикладів 18 і 19. Приклад 21 17 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Композиція є такою ж, як в Прикладах 18 і 19, за винятком того, що Pharmatose DCL 14 кількісно замінена наявним у продажу агломерованим лактози моногідратом Tablettose 70. Дана заміна типу лактози моногідрата приводить в результаті до композиції, що володіє покращеною стабільністю в порівнянні з композиціями Прикладів 18 і 19. Приклад 22 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози, 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 170 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,2 °C, протягом 9 хвилин. Вміст води складав 2,02 мас. %. 37,5 г гідрохлортіазиду, 28,5 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували у змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,72 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Капсульні штампи мали довжину 14 мм і ширину 6 мм. Твердість серцевин складала 85-108 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 6,5 хвилин. Серцевини покривали в чані для автоматичного покриття суспензією ентеросолюбильного покриття на водній основі, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (75 мас. %), діоксид титану (19 мас. %), оксид заліза (5 мас. %) і поліетиленгліколь 4000 (5 мас. %). Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 23 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 180 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 37,6 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 2,12 мас. %. 37,5 г гідрохлортіазиду, 28,5 г лактози моногідрата (наявна упродажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose70), 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,67 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 20. Твердість серцевин складала 95-114 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 8 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22 Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 24 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 120 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 37,6 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 1,92 мас. %. 37,5 г гідрохлортіазиду, 28,5 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,98 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 95-114 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 8 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 25 18 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози, 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 170 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 39,1 °C, протягом 8 хвилин. Вміст води складав 2,13 мас. %. 18,75 г гідрохлортіазиду, 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,64 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 20. Твердість серцевин складала 86-109 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 4,5 хвилини. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 26 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 180 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 39,8 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 2,20 мас. %. 18,75 г гідрохлортіазиду, 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,80 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 90-113 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 9 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 27 240 г валсартану, 117 г мікрокристалічної целюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 120 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурівхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 36,8 °C, протягом 8 хвилин. Вміст води складав 1,96 мас. %. 18,75 г гідрохлортіазиду, 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,89 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 93-126 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 7,5 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 28 240 г валсартану, 37,5 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози, 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 200 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану ι ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,2 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 2,02 мас. %. 19 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28,5 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,67 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 85-108 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 7,5 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 29 240 г валсартану, 37,5 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 200 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 36,3 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 2,08 мас. %. 28,5 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,69 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 20. Твердість серцевин складала 92-118 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) - 7 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 30 240 г валсартану, 37,5 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 200 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 37,3 °C, протягом 9 хвилин. Вміст води складав 1,88 мас. %. 28,5 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,76 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 93-120 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 10 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 31 240 г валсартану, 18,75 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози, 3,75 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 200 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 38,9 °C, протягом 10 хвилин. Вміст води складав 2,12 мас. %. 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 2,25 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,94 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 82-109 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 9 хвилин. 20 UA 97942 C2 5 10 15 20 25 30 35 Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 32 240 г валсартану, 18,75 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 170 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 63 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 35,3 °C, протягом 9,5 хвилин. Вміст води складав 1,90 мас. %. 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,87 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 92-112 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 8 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. Приклад 33 240 г валсартану, 18,75 г гідрохлортіазиду, 117 г мікрокристалічної целюлози і 4,5 г повідону гомогенізували в змішувачі з великою зрушувальною силою. 200 г очищеної води розпорошували на суміш валсартану і ексципієнтів, як перераховано вище. Одержаний гранулят висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі вхідного повітря 60 °C до тих пір, поки температура грануляту не досягла 36,3 °C, протягом 9 хвилин. Вміст води складав 2,00 мас. %. 47,25 г лактози моногідрата (наявна у продажу гранульована Pharmatose DCL 14 або агломерована Tablettose 70), 3 г безводого колоїдного кремнезему, 6 г зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози і 13,5 г стеарата магнію додавали до одержаного вище грануляту і змішували в змішувачі з великою зрушувальною силою. Вміст води суміші для пресування складав 2,96 мас. %. Суміш для пресування пресували в серцевини з теоретичною вагою 300,00 міліграм. Розміри штампів були такими ж, як в Прикладі 22. Твердість серцевин складала 91-127 Н, і час розпушування (очищена вода, 37 °C) 10 хвилин. Серцевини покривали суспензією ентеросолюбильного покриття, як описано в Прикладі 22. Теоретична маса пігулок з ентеросолюбильним покриттям складала 312,00 міліграм. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 50 55 1. Спосіб приготування фармацевтичної композиції, що містить валcартан, що включає наступні стадії: - одержання частинок валсартану, що мають максимальний діаметр 1100 мкм; - грануляцію суміші валсартану та ексципієнтів з використанням води як грануляційної рідини для одержання грануляту; - додавання додаткових ексципієнтів до даного грануляту для одержання суміші для пресування; - пресування даної суміші у бажану форму і - можливо нанесення покриття, де в склад композиції входить поперечно зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза як ексципієнт. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що тиск пресування на стадії пресування складає 25 кН або нижче. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що частинки валсартану мають D50 150 мкм або менше. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що принаймні 20 % частинок валсартану мають діаметр в інтервалі від 0,02 до 50 мкм. 21 UA 97942 C2 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 22