Фармацевтична дозована форма для перорального введення інгібітору сімейства bcl-2

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка включає продукт у вигляді твердої дисперсії, що включає N-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(морфолін-4-іл)-1((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3-((трифторметил)сульфоніл)-бензолсульфонамід або його сіль, гідрат або сольват, щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер і щонайменше один фармацевтично прийнятний солюбілізатор. Винахід також спрямований на UA 104471 C2 (12) UA 104471 C2 спосіб приготування фармацевтичної дозованої форми і застосування дозованої форми при лікуванні проліферативних порушень. UA 104471 C2 5 10 15 Дана заявка вимагає пріоритет по попередній заявці на патент США 61/185130, поданій 8 червня 2009 року. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми для перорального введення інгібіторів сімейства Bcl-2, способу приготування дозованої форми і способу лікування проліферативних порушень. Рівень техніки Білки сімейства Bcl-2, наприклад Bcl-2, Bcl-xL і Mcl-1, дозволяють клітинам уникати апоптозу. Вказані білки залучені до раку і інших проліферативних захворювань. Вони часто апрегульовані в ракових клітинах, в яких вони блокують і нейтралізують проапоптотичні білки, дозволяючи, таким чином, раковим клітинам виживати, незважаючи на присутність індукуючих апоптоз сигналів. Отже, інгібітори сімейства білків Bcl-2 є корисними кандидатами для застосування в протираковій терапії. Декілька інгібіторів були описані, наприклад, в WO 2007/040650. Переважним інгібітором сімейства Bcl-2 є N-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс1-ен-1-іл)метил)-піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(морфолін-4-іл)-1((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3-((трифторметил)-сульфоніл)бензолсульфонамід (ABT263), одержання якого описане в US 2007/0027135. Молекулярна структура ABT-263 представлена нижче: . 20 25 30 35 40 45 На жаль, кристалічні форми даних сполук характеризуються більш або менш вираженою поганою розчинністю у водних рідинах, що впливає на їх швидкість розчинення і біодоступність. Мірою потенційної цінності пероральної дозованої форми фармацевтичного засобу є біодоступність, спостережувана після перорального введення дозованої форми. При пероральному введенні на біодоступність препарату можуть впливати різні фактори. Зазначені фактори включають розчинність у воді, адсорбцію препарату в шлунково-кишковому тракті, величину дози і пресистемний метаболізм. Розчинність у воді є одним з найбільш важливих факторів з перерахованих. Внаслідок ряду причин, таких як додержання пацієнтом режиму прийому препарату і маскування смаку, тверда дозована лікарська форма звичайно більш переважна в порівнянні з рідкою дозованою лікарською формою. Однак в більшості випадків тверді дозовані лікарські форми препарату для перорального введення забезпечують більш низьку біодоступність в порівнянні з розчинами лікарських засобів для перорального введення. Робилися спроби поліпшити біодоступність, забезпечувану твердими дозованими формами, за допомогою формування твердих розчинів лікарських засобів. Тверді розчини є переважними фізичними системами, оскільки їх компоненти з легкістю формують рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення може бути пов'язана, щонайменше частково, з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів твердого розчину, менше, ніж потрібно для розчинення компонентів кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Проте, також важливо, що лікарська сполука, вивільнювана з твердого розчину, залишається солюбілізованою у водних рідинах шлунково-кишкового тракту; іншими словами лікарська сполука може осідати в шлунково-кишковому тракті, що приводить до низької біодоступності. У WO 01/00175 розкриті механічно стабільні фармацевтичні дозовані форми, які є твердими 1 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинами активних компонентів в матриці допоміжної речовини. Матриця містить гомополімер або співполімер N-вінілпіролідону і рідку або напівтверду поверхнево-активну речовину. У WO 00/57854 розкриті механічно стабільні фармацевтичні дозовані форми для перорального введення, які містять щонайменше одну активну сполуку, щонайменше одну термопластичну формовану, матрицеутворювальну допоміжну речовину, а також більше 10 і до 40 % по масі поверхнево-активної речовини, яка має показник ГЛБ в межах 2-18, є рідиною при 20 °C або має температуру краплепадіння в межах від 20 до 50 °C. У US 2005/0208082 розкрита солюбілізуюча композиція, якавключає суміш вітаміну Е-TPGS і лінолевої кислоти. Солюбілізуюча композиція застосовується для диспергування ліпофільної сполуки у водній фазі. Ліпофільна сполука може бути терапевтично ефективною ліпофільною сполукою, такою як ліпофільні вітаміни, кофермент Q10, каротиноїди, альфа-ліпоєві кислоти або незамінні жирні кислоти. У US 2005/0236236 розкриті фармацевтичні композиції для введення гідрофобних лікарських засобів, особливо стероїдів. Фармацевтичні композиції включають гідрофобний лікарський засіб, похідне вітаміну Е і сурфактант. У вказаному посиланні заявлений синергічний ефект між гідрофобним лікарським засобом і похідним вітаміну Е. Суть винаходу Через присутність сульфанільної групи в молекулярній структурі, ABT-263 схильний до окислення до сульфоксидів, які не мають терапевтичну активність ABT-263. З цієї причини рідкі розчини ABT-263 для перорального введення приготовляли безпосередньо перед застосуванням. Автори даного винаходу встановили, що тверда дисперсія ABT-263 і щонайменше одного фармацевтично прийнятного полімеру не тільки має достатню біодоступність після перорального введення, але також і приводить до стабільної при зберіганні, готової до застосування дозованої лікарської форми. Абсолютно несподівано в твердій дисперсії молекула ABT-263, незважаючи на її по суті некристалічний аморфний стан, значною мірою стійка до окислення, навіть в присутності незначної кількості антиокислювача або за відсутності антиокислювача. "По суті некристалічний аморфний стан" означає не більше 5 %, переважно не більше 2 % кристалічності, згідно з визначенням за допомогою рентгеноструктурного аналізу, і найбільш переважною є відсутність виявлюваної кристалічності, за даними поляризаційної мікроскопії. Винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка містить продукт у вигляді твердої дисперсії, що включає фармацевтично активний компонент, щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер і щонайменше один фармацевтично прийнятний солюбілізатор, де вказаний фармацевтично активний компонент є N-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1циклогекс-1-ен-1-іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(морфолін-4-іл)-1((фенілсульфаніл)-метил)пропіл)аміно)-3-((трифторметил)сульфоніл)-бензолсульфонамідом, його сіллю, гідратом або сольватом. Короткий опис фігур На Фіг. 1 показана концентрація ABT-263 в плазмі в різні моменти часу при введенні у вигляді дигідрохлориду в лікарській формі, що містить Span 20 як солюбілізатор, де лікарську форму вводили перорально в дозах 50, 100 або 200 мг собакам до або після прийому їжі. На Фіг. 2 показана концентрація ABT-263 в плазмі в різні моменти часу при введенні у вигляді дигідрохлориду в лікарській формі, що містить вітамін E-TPGS як солюбілізатор, де лікарську форму вводили перорально в дозах 50, 100 або 200 мг собакам до або після прийому їжі. На Фіг. 3 показана концентрація ABT-263 в плазмі в різні моменти часу при введенні у вигляді вільної основи в лікарській формі, що містить тільки вітамін E-TPGS (лікарська форма 13), або у вигляді дигідрохлориду в лікарській формі, що містить вітамін E-TPGS плюс пропіленгліколь як пластифікатор (лікарська форма 10), де лікарську форму вводили перорально в дозі 50 мг собакам після прийому їжі. На Фіг. 4 і Фіг. 5 показані результати прискореного тесту на стійкість з використанням відкритих кювет, де вміст сульфоксидів в різних лікарських формах ABT-263 визначали в різні моменти часу. На Фіг. 6 і Фіг. 7 показані результати прискореного тесту на стійкість з використанням закритих флаконів, де вміст сульфоксидів в різних лікарських формах ABT-263 визначали в різні моменти часу. На Фіг. 8 показане вивільнення ABT-263 з таблеток, що містять різні композиції ABT-263. Докладний опис У дозованих формах згідно з винаходом активний компонент присутній у вигляді твердої 2 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дисперсії або у вигляді твердого розчину. Термін "тверда дисперсія" визначає систему в твердому стані (на протилежність рідкому або газоподібному стану), яка включає щонайменше два компоненти, де один компонент рівномірно диспергований в іншому компоненті або компонентах. Наприклад, активний компонент або комбінація активних компонентів дисперговані в матриці, що складається з фармацевтично прийнятного полімеру (полімерів) і фармацевтично прийнятних солюбілізаторів. Термін "тверда дисперсія" охоплює системи, в яких дрібні частинки однієї фази, які, як правило, мають діаметр менше 1 мкм, дисперговані в іншій фазі. Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система хімічно і фізично однорідна або гомогенна,або складається з однієї фази (як визначено в термодинаміці), то таку тверду дисперсію називають "твердим розчином" або "склоподібним розчином". Склоподібний розчин являє собою гомогенну склоподібну систему, в якій розчин диспергований в склоподібному розчиннику. Склоподібні розчини і тверді розчини є переважними фізичними системами. Дані системи не містять суттєвих кількостей активних компонентів в їх кристалічному або мікрокристалічному стані, як підтверджується термічним аналізом (ДСК) або рентгеноструктурним аналізом (WAXS). Дозовані форми згідно з винаходом відрізняються чудовою стабільністю і, зокрема, демонструють високу стійкість до рекристалізації або розкладання активного компонента (компонентів). Дозовані форми за даним винаходом демонструють характеристики вивільнення і абсорбції, які відрізняються високим значенням AUC, що досягається (площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу з 0 до 48 годин або в інших вказаних часових інтервалах), високим значенням Cmax, що досягається (максимальна концентрація в плазмі), і низьким T max (час досягнення максимальної концентрації в плазмі). Термін "AUC" означає "площу під кривою" (від англ. Area Under the Curve) і використовується в своєму стандартному значенні, тобто як площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу. "AUC0-48" і "AUC0-24" стосуються площі під кривою залежності концентрації в плазмі від часу в інтервалі 0-48 годин або 0-24 години, відповідно. Дисперсія, сформована після контакту з водною рідиною, також може застосовуватися, як є, наприклад, у вигляді рідкої дозованої форми для перорального введення або розчинів для парентеральної ін'єкції. Як правило, продукт у вигляді твердої дисперсії включає: - від приблизно 0,5 до 40 % по масі, переважно від приблизно 1 до 25 % по масі, ABT-263, - від приблизно 40 до 97,5 % по масі, переважно приблизно від 50 до 94 % по масі, вказаного щонайменше одного фармацевтично прийнятного полімеру, - від приблизно 2 до 20 % по масі, переважно приблизно від 5 до 20 % по масі, вказаного щонайменше одного солюбілізатора, і - від приблизно 0 до 15 % по масі, переважно від приблизно 0 до 10 % по масі, добавок. У зв'язку з тим, що дозована форма винаходу може складатися повністю з продукту у вигляді твердої дисперсії, при включенні продукту у вигляді твердої дисперсії в дозовані форми звичайно використовуються добавки і ад'юванти. Як правило, дозована форма включає щонайменше 10 % по масі, переважно щонайменше 40 % по масі і найбільш переважно щонайменше 45 % по масі, продукту у вигляді твердої дисперсії, основаного на повній вазі твердої дозованої форми. Як правило, одинична дозована форма винаходу містить еквівалент від приблизно 50 мг до приблизно 1000 мг, переважно від приблизно 75 мг до приблизно 600 мг, особливо від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг, ABT-263. Дозована форма згідно з винаходом включає ABT-263 або комбінацію ABT-263 з одним або більше іншими інгібіторами сімейства Bcl-2. Дозована форма може включати комбінацію ABT263 і щонайменше одного іншого активного компонента. ABT-263 може існувати у вигляді солей приєднання кислоти, солей приєднання основи або цвітер-іонів. Солі ABT-263 одержують в процесі їх виділення або після їх очищення. Солі приєднання кислот є солями, одержаними в результаті реакції ABT-263 з кислотою. Відповідно, передбачається, що солі, які включають ацетат, адипат, альгінат, бікарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, форміат, фумарат, гліцерофосфат, глутамат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, лактобіонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пікрат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, трихлорацетат, трифторацетат, паратолуолсульфонат і ундеканоат ABT-263, охоплені даним винаходом. Солі приєднання основ сполук є солями, одержаними в результаті реакції ABT-263 з бікарбонатом, карбонатом, 3 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 гідроксидом або фосфатом таких катіонів, як літій, натрій, калій, кальцій і магній. У придатних варіантах здійснення фармацевтично активний компонент вибраний з групи, яка складається з вільної основи, натрієвої солі і дигідрохлориду ABT-263 або комбінацій перерахованого. У переважному варіанті здійснення фармацевтично активний компонент є вільною основою ABT-263. Термін "фармацевтично прийнятний солюбілізатор", використовуваний в даній заявці, стосується фармацевтично прийнятної неіонної поверхнево-активної речовини. Солюбілізатор може викликати миттєве емульгування активного компонента, вивільнюваного з дозованої форми, і/або запобігати осадженню активного компонента у водних рідинах шлунковокишкового тракту. Може використовуватися один солюбілізатор, а також комбінації солюбілізаторів. Солюбілізатор може бути вибраний з групи, яка складається з неіонних солюбілізаторів, аніонних солюбілізаторів і їх комбінацій. Згідно з варіантом здійснення винаходу продукт у вигляді твердої дисперсії включає комбінацію двох або більше фармацевтично прийнятних солюбілізаторів. Згідно з одним варіантом здійснення винаходу фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор вибраний з групи, яка складається зі складних ефірів поліолів і жирних кислот, поліалкоксилованих складних ефірів поліолів і жирних кислот, поліалкоксилованих ефірів жирних спиртів, похідних токоферолів або сумішей двох або більше з перерахованого, а фармацевтично прийнятний аніонний солюбілізатор вибраний з групи, яка складається з алкілсульфатів, алкілкарбоксилатів, алкілбензолсульфатів і вторинних алкансульфонатів. Переважні неіонні солюбілізатори вибрані з сорбітанових ефірів жирних кислот, поліалкоксилованих складних ефірів жирних кислот, таких як, наприклад, поліалкоксиловані гліцериди, поліалкоксилованих сорбітанових ефірів жирних кислот або ефірів жирних кислот і поліалкіленгліколів, поліалкоксилованих ефірів жирних спиртів, похідних токоферолів або сумішей двох або більше з перерахованого. Ланцюг жирної кислоти у вказаних сполуках звичайно включає від 8 до 22 атомів вуглецю. Поліалкіленоксидні блоки включають в середньому від 4 до 50 алкіленоксидних ланок, переважно етиленоксидних ланок, в молекулі. Придатними сорбітановими ефірами жирних кислот є сорбітану монолаурат, сорбітану ® ® монопальмітат, сорбітану моностеарат (Span 60), сорбітану моноолеат (Span 80), сорбітану тристеарат, сорбітану триолеат, сорбітану моностеарат, сорбітану монолаурат або сорбітану моноолеат. Прикладами придатних поліалкоксилованих сорбітанових ефірів жирних кислот є поліоксіетилен (20) сорбітану монолаурат, поліоксіетилен (20) сорбітану монопальмітат, ® поліоксіетилен (20) сорбітану моностеарат, поліоксіетилен (20) сорбітану моноолеат (Tween ® 80), поліоксіетилен (20) сорбітану тристеарат (Tween 65), поліоксіетилен (20) сорбітану ® триолеат (Tween 85), поліоксіетилен (4) сорбітану моностеарат, поліоксіетилен (4) сорбітану монолаурат або поліоксіетилен (4) сорбітану моноолеат. Придатні поліалкоксиловані гліцериди одержують, наприклад, шляхом алкоксилування природних або гідрогенізованих гліцеридів або переетерифікації природних або гідрогенізованих гліцеридів з поліалкіленгліколями. Комерційними прикладами є поліоксіетилену ® гліцеринрицинолеат 35, поліоксіетилену гліцеринтригідроксистеарат 40 (Cremophor RH40, BASF AG) і поліалкоксиловані гліцериди, як, наприклад, доступні під патентованими ® ® ® найменуваннями Gelucire і Labrafil (Gattefosse), наприклад Gelucire 44/14 (лауроїл макрогол32 гліцериди, одержувані шляхом переетерифікації гідрогенізованої пальмової олії з ПЕГ 1500), ® Gelucire 50/13 (стеароїл макрогол-32 гліцериди, одержувані шляхом переетерифікації гідрогенізованої пальмової олії з ПЕГ 1500) або Labrafil M1944 CS (олеоїл макрогол-6 гліцериди, одержувані шляхом переетерифікації кісточкової абрикосової олії з ПЕГ 300). Придатним складним ефіром жирної кислоти і поліалкіленгліколів є, наприклад, ПЕГ 660 гідроксистеаринова кислота (полігліколевий складний ефір 12-гідроксистеаринової кислоти (70 мол. %) з 30 мол. % етиленгліколю). Придатними поліалкоксилованими ефірами жирних спиртів є, наприклад, ПЕГ (2) ® стеариловий ефір (Brij 72), макрогол-6 цетилстеариловий ефір або макрогол-25 цетилстеариловий ефір. Як правило, похідне токоферолу відповідає формулі, представленій нижче: 55 4 UA 104471 C2 , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 в якій Z є зв'язуючою групою, R і R , незалежно один від одного, є воднем або C1-C4алкілом, і n є цілим числом від 5 до 100, переважно 10-50. Як правило, Z є залишком аліфатичної двоосновної кислоти, такої як глутарова, янтарна або адипінова кислоти. 1 2 Переважно, R і R є воднем. Переважним похідним токоферолу є альфа-токоферилу сукцинат поліетиленгліколю, який звичайно скорочено називають як вітамін E-TPGS. Вітамін E-TPGS є водорозчинною формою природного вітаміну Е, яку одержують за допомогою етерифікації d-альфа-токоферилсукцинату з поліетиленгліколем 1000. Вітамін E-TPGS постачається компанією Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA або Cognis (Dϋsseldorf, Germany) і включений в Фармакопею США і Національний Формуляр (NF). Згідно з одним переважним варіантом здійснення винаходу фармацевтично прийнятний солюбілізатор вибраний з групи, яка складається з похідних токоферолу, що містять поліалкіленгліколеву групу (таких як α-токоферилу сукцинат поліетиленгліколю), сорбітанових ефірів жирних кислот (таких як сорбітану монолаурат) і поліоксіетиленсорбітанових ефірів жирних кислот (таких як поліоксіетилен сорбітану монолаурат), і комбінацій двох або більше з перерахованого. Даний варіант здійснення особливо переважний в тому випадку, коли активним компонентом є ABT-263 у формі вільної основи. У іншому переважному варіанті здійснення дозована форма включає щонайменше один фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор і щонайменше один фармацевтично прийнятний аніонний солюбілізатор. Переважно, фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор вибраний з групи, що складається з сорбітанових ефірів жирних кислот, поліоксіетиленсорбітанових ефірів жирних кислот і α-токоферилу сукцинат поліетиленгліколю (що також іменується в даній заявці як вітамін E-TPGS або Vit. E-TPGS); і фармацевтично прийнятним аніонним солюбілізатором є лаурилсульфат натрію (що також іменується в даній заявці як ДСН). Даний варіант здійснення особливо переважний в тому випадку, коли активним компонентом є ABT-263 у формі солі приєднання кислоти, наприклад дигідрохлорид ABT-263. Формуванню твердих розчинів ABT-263 може сприяти включення нелеткого розчинника для фармацевтично активного компонента в продукт у вигляді твердої дисперсії. Нелеткий розчинник переважно вибирають з розчинників з високою розчинювальною здатністю відносно ABT-263, які є рідиною при температурі і тиску навколишнього середовища. Необмежувальні приклади придатних розчинників включають рідкі поліетиленгліколі, наприклад поліетиленгліколь 400 (ПЕГ 400); N-метилпіролідон; 1,3-біс(піролідон-1-іл)-бутан і пропіленгліколь. Переважним розчинником є пропіленгліколь. Кількість використовуваного нелеткого розчинника не повинна бути настільки високою, щоб несприятливо впливати на механічні властивості продукту у вигляді твердої дисперсії, і звичайно складає від 2 до 10 % по масі, з розрахунку на вагу продукту у вигляді твердої дисперсії, наприклад 3-5 % по масі. Фармацевтично прийнятний полімер може бути вибраний з водорозчинних полімерів, вододиспергованих полімерів або набухаючих у воді полімерів або будь-яких сумішей перерахованого. Полімери вважаються водорозчинними, якщо вони утворюють прозорий гомогенний розчин у воді. При розчиненні при 20 °C у водному розчині при концентрації 2 % (мас./об.), водорозчинний полімер переважно має уявну в'язкість 1-5000 мПа·с, більш переважно 1-700 мПа·с і найбільш переважно 5-100 мПа·с. Вододисперговані полімери є такими полімерами, які при контакті з водою формують колоїдну дисперсію, а не прозорий розчин. Після контакту з водою або водними розчинами набухаючі у воді полімери звичайно формують еластичний гель. Переважно, фармацевтично прийнятний полімер, застосовуваний у винаході, має Тс щонайменше 40 °C, переважно щонайменше 50 °C, найбільш переважно від 80 до 180 °C. "Тс" 5 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означає температуру склування. Методи визначення значення Тс органічних полімерів описані в довіднику "Introduction to Physical Polymer Science", 2-е видання, L.H. Sperling, опублікованому John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значення Тс може бути обчислене як зважена сума значень Тс для гомополімерів, які одержані з кожного з індивідуальних мономерів i складають полімер: Тс=Σ W i Xi, де W є ваговим процентом мономера i в органічному полімері, а X є значенням Тс для гомополімеру, одержаного з мономера i. Значення Тс для гомополімерів можна знайти в довіднику "Polymer Handbook", 2-е видання, під редакцією J. Brandrup і E.H. Immergut, опублікованому John Wiley & Sons, Inc., 1975. Різні добавки, що містяться в продукті у вигляді твердої дисперсії, або навіть сам активний компонент(и), можуть виявляти пластифікуючий ефект відносно полімеру і, таким чином, знижувати Тс полімеру так, що кінцевий продукт у вигляді твердої дисперсії буде мати трохи більш низьку Тс, ніж вихідний полімер, використовуваний для його одержання. У більшості випадків, кінцевий продукт у вигляді твердої дисперсії має Тс 20 °C або вище, переважно 25 °C або вище, більш переважно 30 °C або вище і найбільш переважно 40 °C або вище, наприклад Тс від приблизно 45 °C до приблизно 60 °C. Наприклад, переважні фармацевтично прийнятні полімери можуть бути вибрані з групи, яка включає гомополімери і співполімери N-вініллактамів, особливо гомополімери і співполімери Nвінілпіролідону, наприклад полівінілпіролідон (PVP), співполімери N-вінілпіролідону і вінілацетату або вінілпропіонату, складні ефіри целюлози і прості ефіри целюлози, зокрема метилцелюлозу і етилцелюлозу, гідроксіалкілцелюлози, зокрема гідроксипропілцелюлозу, гідроксіалкілалкілцелюлози, зокрема гідроксипропілметилцелюлозу, фталати або сукцинати целюлози, зокрема фталатацетат целюлози і фталат гідроксипропілметилцелюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози; високомолекулярні поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид і поліпропіленоксид і співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду, графт-співполімери полівінілового спирту і ® поліетиленгліколю (що випускаються під торговим найменуванням Kollicoat IR (BASF AG, Ludwigshafen, Germany)); поліакрилати і поліметакрилати, такі як співполімери метакрилової кислоти/етилакрилату, співполімери метакрилової кислоти/метилметакрилату, співполімери бутилметакрилату/2-диметиламіноетилметакрилату, полі(гідроксіалкілакрилати), полі(гідроксіалкілметакрилати), поліакриламіди, полімери вінілацетату, такі як співполімери вінілацетату і кротонової кислоти, частково гідролізований полівінілацетат (також званий частково омиленим "полівініловим спиртом"), полівініловий спирт, оліго- і полісахариди, такі як карагінани, галактоманани і ксантанова камедь або суміші одного або декількох з перерахованого. З перерахованого переважними є гомополімери або співполімери N-вінілпіролідону, особливо співполімер N-вінілпіролідону і вінілацетату. Найбільш переважним полімером є співполімер N-вінілпіролідону (60 % від маси співполімеру) і вінілацетату (40 % від маси співполімеру). ® Іншим полімером, який переважно може використовуватися, є Kollidon SR (виробництва BASF AG, Ludwigshafen, Germany), який включає суміш ПВП і полівінілацетату. Продукт у вигляді твердої дисперсії фармацевтично активного компонента може бути одержаний різними способами. Переважно, продукт у вигляді твердої дисперсії одержують екструзією з розплаву. Відповідно, продукт у вигляді твердої дисперсії являє собою формовану з розплаву затверділу суміш. Процес екструзії з розплаву включає етапи одержання гомогенного розплаву з активного компонента або комбінації активних компонентів, фармацевтично прийнятного полімеру і солюбілізаторів і охолоджування розплаву до його затвердіння. "Плавлення" означає перехід в рідкий або високоеластичний стан, в якому один компонент може бути гомогенно включений в іншій. Як правило, один компонент плавиться, а інші компоненти розчиняються в розплаві, формуючи, таким чином, розчин. Плавлення звичайно включає нагрівання вище температури розм'якшення фармацевтично прийнятного полімеру. Одержання розплаву може відбуватися різними шляхами. Змішування компонентів може відбуватися до, під час або після формування розплаву. Наприклад, спочатку компоненти можуть бути змішані, а потім розплавлені, або змішані і розплавлені одночасно. Звичайно розплав гомогенізують, щоб ефективно диспергувати активні компоненти. Крім того, може бути зручним спочатку розплавити фармацевтично прийнятний полімер, а потім внести і гомогенізувати активні компоненти. Звичайно температура плавлення знаходиться в межах від 70 до 250 °C, переважно від 80 до 180 °C, найбільш переважно від 100 до 140 °C. Активні компоненти можуть застосовуватися також у вигляді розчину або дисперсії у придатному розчиннику, такому як спирти, аліфатичні вуглеводні або складні ефіри. Іншим 6 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинником, який може використовуватися, є рідка вуглекислота. Розчинник видаляють, наприклад випарюють, після одержання розплаву. Альтернативно тверда дисперсія фармацевтично активного компонента також може бути одержана з нелетким розчинником для фармацевтично активного компонента, як вказано вище. У розплав можуть бути включені різні добавки, наприклад регулятори текучості, такі як колоїдний діоксид кремнію; мастильні речовини, утворюючі об'єм речовини (наповнювачі), розпушувачі, пластифікатори, стабілізатори, такі як антиоксиданти, світлостабілізатори, поглиначі радикалів або стабілізатори проти мікробіологічної активності. Плавлення і/або змішування проходять в апараті, спеціально призначеному для цієї мети. Найбільш придатними є екструдери або змішувачі. Придатні екструдери включають одношнекові екструдери, екструдери зі шнеками, що знаходяться в зачепленні, або інші багатошнекові екструдери, переважно двошнекові екструдери, шнеки яких можуть обертатися в одному напрямі або в протилежних напрямах, і, необов'язково, обладнані змішувальними дисками або іншими шнековими елементами для змішування або диспергування розплаву. Потрібно розуміти, що робочі температури також будуть визначатися залежно від типу екструдера або внутрішньої конфігурації використовуваного екструдера. Частину енергії, необхідної для плавлення, змішування і розчинення компонентів в екструдері, можна забезпечувати шляхом нагрівання елементів. Однак тертя і зсувна деформація матеріалу в екструдері також можуть забезпечувати прикладання суттєвої кількості енергії до суміші і сприяти формуванню гомогенного розплаву компонентів. Консистенція екструдату, що виходить з екструдера, змінюється від пастоподібної до в'язкої. Перед тим як екструдат затвердіє, екструдат може бути безпосередньо відформований фактично в будь-яку необхідну форму. Формування екструдату може бути зручно виконане за допомогою каландра з двома протиобертовими роликами з взаємно співпадаючими поглибленнями на їх поверхні. Цілий ряд форм таблеток може бути одержаний при використанні роликів з різними формами поглиблень. Якщо ролики не мають поглиблень на своїй поверхні, можуть бути одержані плівки. Альтернативно екструдат відформований в необхідній формі за допомогою литтєвого пресування. Альтернативно екструдат піддають профільованій екструзії і нарізають шматками до (гаряче різання) або після (холодне різання) затвердіння. Додатково можуть бути сформовані піни, якщо екструдат містить пропелент, такий як газ, наприклад вуглекислий газ, або летку сполуку, наприклад низькомолекулярний вуглеводень, або сполуку, яка при нагріванні розкладається з виділенням газу. Пропелент розчиняють в екструдаті при умовах відносно високого тиску в екструдері і, коли екструдат виходить з головки екструдера, тиск відразу скидається. Таким чином, розчинність пропеленту зменшується і/або пропелент випаровується, що приводить до формування піни. Необов'язково, одержуваний в результаті продукт у вигляді твердого розчину перемелюють або подрібнюють з одержанням гранул. Потім гранули можуть бути поміщені в капсули або можуть бути спресовані. Пресування означає процес, за допомогою якого порошкова маса, що включає гранули, ущільнюється під дією високого тиску з одержанням пресованого виробу з низькою пористістю, наприклад таблетки. Пресування порошкової маси звичайно проводять в таблетковому пресі, більш конкретно в стальній формі, поміщеній між двома рухомими штампами. Переважно тверда дозована форма містить щонайменше одну добавку, вибрану з регуляторів текучості, розпушувачів, утворюючих об'єм і мастильних речовин. Щонайменше одна добавка, вибрана з регуляторів текучості, розпушувачів, утворюючих об'єм речовин (наповнювачів) і мастильних речовин, переважно використовується при пресуванні гранул. Розпушувачі сприяють швидкому розпаду пресованого виробу в шлунку і утримують вивільнені гранули окремо одну від одної. Придатними розпушувачами є зшиті полімери, такі як зшитий полівінілпіролідон і натрієва сіль зшитої карбоксиметилцелюлози. Придатні утворюючі об'єм речовини (також звані "наповнювачами") вибрані з маніту, лактози, ® гідрофосфату кальцію, мікрокристалічної целюлози (Avicel ), оксиду магнію, картопляного або кукурудзяного крохмалю, ізомальту, полівінілового спирту. ® Придатні регулятори текучості вибрані з високодисперсного силікагелю (Aerosil ) (що також іменується в даній заявці як колоїдний діоксид кремнію), а також тваринних або рослинних жирів або восків. Мастильна речовина переважно використовується при пресуванні гранул. Придатні мастильні речовини вибрані з поліетиленгліколю (наприклад, з молекулярною масою від 1000 до 6000), стеаратів магнію і кальцію, стеарилфумарату натрію, тальку і т. п. Можуть використовуватися інші різноманітні добавки, наприклад барвники, такі як 7 UA 104471 C2 5 10 азобарвники, органічні або неорганічні пігменти, такі як оксид алюмінію або діоксид титану, або барвники природного походження; стабілізатори, такі як антиоксиданти, світлостабілізатори, поглиначі радикалів або стабілізатори проти мікробіологічної активності. Такі добавки відомі кваліфікованим фахівцям в даній галузі, при цьому необмежувальні приклади, наприклад, антиоксидантів, включають вітамін Е або його похідні (наприклад, вітамін E-TPGS), бутилгідрокситолуол (BHT), цистеїн і аскорбінову кислоту або їх похідні. Як указано раніше, молекули ABT-263 чутливі до термічного і/або окислювального розкладання, яке приводить до утворення різних продуктів розкладання, точна структура яких не була повністю встановлена. Передбачається, що основними продуктами розкладання є сульфоксиди, утворювані при окисленні сульфанільної групи ABT-263. Передбачувана формула сульфоксидного продукту розкладання представлена нижче. Кваліфікованому фахівцю буде очевидно, що атом сірки являє собою центр асиметрії, що приводить до появи різних діастереомерних форм, які повинні бути включені в термін "сульфоксидні продукти розкладання". 15 20 25 30 35 40 45 Згідно з одним варіантом здійснення дозована форма включає менше 1,5 % по масі сульфоксидних продуктів розкладання активного компонента, більш переважно менше 1,2 % і найбільш переважно менше 0,9 % по масі сульфоксидних продуктів розкладання активного компонента, з розрахунку на загальну вагу активного компонента. Таким чином, наступний аспект винаходу стосується способу приготування твердої дозованої форми згідно з винаходом, в якому: a) одержують гомогенний розплав фармацевтично активного компонента, його солі, гідрату або сольвату, щонайменше одного фармацевтично прийнятного полімеру і щонайменше одного солюбілізатора, і b) розплаву дозволяють затвердіти, з одержанням продукту у вигляді твердої дисперсії. Згідно з одним варіантом здійснення спосіб додатково включає розмелювання вказаного продукту у вигляді твердої дисперсії і пресування вказаного продукту у вигляді твердої дисперсії з одержанням таблетки. Дозовані форми згідно з винаходом можуть бути надані у вигляді дозованих форм, що складаються з декількох шарів, наприклад шаруватих або багатошарових таблеток. Вони можуть бути у відкритій або закритій формі. "Закриті дозовані форми" є такими лікарськими формами, в яких один шар повністю оточений щонайменше одним іншим шаром. Багатошарові форми мають перевагу, яка полягає в тому, що можуть бути оброблені два активних компоненти, несумісних один з одним, або що можна регулювати параметри вивільнення активного компонента (компонентів). Наприклад, можна надати початкову дозу, включивши активний компонент в один із зовнішніх шарів, а підтримуючі дози - за допомогою включення активного компонента у внутрішній шар (шари). Таблетки багатошарового типу можуть бути виготовлені шляхом пресування двох або більше шарів гранул. Альтернативно, багатошарові дозовані форми можуть бути виготовлені за допомогою способу, відомого як "спільна екструзія". По суті, даний спосіб включає одержання щонайменше двох різних композицій розплавів, як описано вище, і пропускання вказаних розплавлених композицій в сполучену головку для спільної екструзії. Форма головки для спільної екструзії залежить від необхідної форми лікарського засобу. Наприклад, придатними є екструзійні головки з плоским отвором, звані щілинними екструзійними головками, і екструзійні головки з кільцевим отвором. 8 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для полегшення прийому такої дозованої форми ссавцем дозованій формі бажано надавати придатну форму. Тому великі таблетки, які можна було б зручно ковтати, переважно мають подовжену, а не круглу форму. Плівкова оболонка на таблетці додатково надає свій внесок в легкість її проковтування. Плівкова оболонка також поліпшує смак і надає елегантний зовнішній вигляд. При необхідності плівкова оболонка може бути ентеросолюбільною оболонкою. Плівкова оболонка звичайно включає полімерний плівкоутворювальний матеріал, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і акрилатні або метакрилатні співполімери. Крім плівкоутворювального полімеру плівкова оболонка може додатково включати пластифікатор, наприклад ® поліетиленгліколь, поверхнево-активну речовину, наприклад серії Tween , а також, необов'язково, пігмент, наприклад діоксид титану або оксид заліза. Плівкове покриття також може включати тальк як антиадгезивну речовину. Плівкова оболонка звичайно складає менше ніж приблизно 5 % від маси дозованої форми. Згідно з іншим варіантом здійснення способу одержання твердої дозованої форми, спосіб додатково включає розмелювання вказаного продукту у вигляді твердої дисперсії і поміщення вказаного продукту у вигляді твердої дисперсії в капсульну оболонку. Придатні матеріали для капсульних оболонок відомі в рівні техніки і включають, наприклад, желатин, камеді, такі як карагінан або геланова камедь, а також целюлози або похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза. Згідно з одним аспектом винаходу дозована форма застосовується для лікування захворювання, при якому надекспресується один або більше антиапоптотичних білків Bcl-2, антиапоптотичних білків Bcl-хL і антиапоптотичних білків Bcl-w. Згідно з іншим аспектом винаходу дозована форма застосовується в способі лікування захворювань, пов'язаних з порушенням росту клітин і/або дисрегуляцією апоптозу, особливо проліферативних порушень, який включає введення дозованої форми суб'єкту, що потребує цього, і/або застосовується для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювань, пов'язаних з порушенням росту клітин і/або дисрегуляцією апоптозу, особливо проліферативних порушень, де лікування включає введення дозованої форми суб'єкту, що потребує цього. Таким чином, дозовані форми винаходу можуть застосовуватися для лікування проліферативних порушень, особливо пухлин або ракових пухлин. Проліферативне порушення може бути вибране з групи, що складається з мезотеліоми, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку яєчників, раку молочної залози, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку кістки, цервікального раку, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, шлунково-кишкового (шлунка, колоректального і дванадцятипалої кишки) раку, хронічного лімфолейкозу, гострого лімфолейкозу, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркових залоз, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, раку яєчка, печінковоклітинного раку (печінки і жовчних проток), первинної або вторинної пухлини центральної нервової системи, первинної або вторинної пухлини головного мозку, хвороби Ходжкіна, хронічного або гострого лейкозу, хронічного мієлолейкозу, лімфоцитарної лімфоми, лімфобластного лейкозу, фолікулярного лейкозу, лімфонеоплазій Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, множинної мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені, раку нирки і сечоводу, нирковоклітинної карциноми, карциноми ниркової миски, неоплазій центральної нервової системи, первинної лімфоми центральної нервової системи, неходжкінської лімфоми, пухлин хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофіза, адренокортикального раку, раку жовчного міхура, раку селезінки, холангіокарциноми, фібросаркоми, нейробластоми, ретинобластоми і їх комбінацій. Точна доза і частота введення залежать від конкретного стану, що піддається лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншого лікування, яке індивід може проходити, як відомо кваліфікованим фахівцям у даній галузі. Фармацевтична дозована форма за даним винаходом може бути введена разом з додатковими фармацевтично активними компонентами або може включати додаткові фармацевтично активні компоненти. Зазначені додаткові фармацевтично активні компоненти можуть бути сполуками, які, як відомо, можуть застосовуватися для лікування проліферативних порушень, окремо або в комбінації з іншими сполуками. Комбіновані терапії ілюстративно включають введення композиції за даним винаходом одночасно з одним або більше з бортезомібу, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, 9 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дакарбазину, дексаметазону, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, флударабіну, іринотекану, паклітакселу, рапаміцину, ритуксимабу, вінкристину і т. п., наприклад, з політерапією, такою як CHOP (циклофосфамід+доксорубіцин+вінкристин+преднізон), RCVP (ритуксимаб+циклофосфамід+вінкристин+преднізон), R-CHOP (ритуксимаб+CHOP) або DAEPOCH-R (етопозид, преднізон, вінкристин, циклофосфамід, доксорубіцин і ритуксимаб з індивідуальною корекцією дози). Композиція винаходу може бути введена в комбінованій терапії з одним або більше терапевтичними засобами, що включають, крім іншого, алкілувальні засоби, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні засоби, антипроліферативні засоби, противірусні засоби, інгібітори кінази Aurora, інші активатори апоптозу (наприклад, Bcl-x, Bcl-w і інгібітори Bfl-1), активатори шляху рецепторів смерті, інгібітори Bcr-Abl кінази, антитіла BiTE (біспецифічні антитіла, що активують T-клітини), кон'югати антитіл-лікарських засобів, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори циклінзалежної кінази (CDK), інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2 (COX-2), дводоменні зв'язувальні білки (DVD), інгібітори рецепторів епідермального фактора росту-2 людини (ErbВ2 або HER/2neu), інгібітори фактора росту, інгібітори білка теплового шоку (HSP)-90, інгібітори гістондеацетилази (HDAC), гормональні терапевтичні засоби, імунологічні засоби, інгібітори білків апоптозу (IAPs), інтеркалюючі антибіотики, інгібітори кінази, інгібітори кінезину, інгібітори JAK2, інгібітори мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR), мікроРНК, інгібітори мітогенактивованої регульованої позаклітинними сигналами кінази (MEK), мультивалентні зв'язувальні білки, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), інгібітори полі-(аденозиндифосфат)рибозополімерази (PARP), платиновмісні хіміотерапевтичні засоби, інгібітори polo-подібної кінази (Plk), інгібітори фосфоінозитид-3-кінази (PI3K), інгібітори протеасом, аналоги пуринів, аналоги піримідинів, інгібітори рецепторів тирозинкінази, ретиноїди, дельтоїди, рослинні алкалоїди, малі інгібіторні рибонуклеїнові кислоти (міРНК), інгібітори топоізомерази, інгібітори убіквітин-лігази і т. п. Антитіла BiTE являють собою біспецифічні антитіла, що активують T-клітини проти ракових клітин, одночасно зв'язуючи дві клітини. Потім T-клітина атакує ракову клітину-мішень. Приклади антитіл BiTE включають, крім іншого, адекатумумаб (Micromet MT201), блінатумомаб (Micromet MT103) і т. п. Не обмежуючись конкретною теорією, одним з механізмів, за яким Tклітини викликають апоптоз ракової клітини-мішені, є екзоцитоз компонентів цитолітичної гранули, що включають перфорин і гранзим B. У цьому відношенні було показано, що Bcl-2 ослабляє індукцію апоптозу, опосередковувану перфорином і гранзимом B. Наведені дані вказують, що інгібування Bcl-2 може підсилювати цитотоксичні ефекти, вироблені T-клітинами при впливі на ракові клітини (Sutton et al. (1997), J. Immunol. 158:5783-5790). МіРНК є молекулами, що містять ендогенні основи РНК або хімічно модифіковані нуклеотиди. Модифікації не приводять до усунення клітинної активності, а надають підвищену стабільність і/або збільшену клітинну активність. Приклади хімічних модифікацій включають фосфоротіоатні групи, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-вмісні рибонуклеотиди, 2'-Fрибонуклеотиди, 2'-метоксіетилрибонуклеотиди, їх комбінації і т. п. МіРНК можуть мати різну довжину (наприклад, 10-200 п.н.) і структуру (наприклад, шпильки, одиночні/подвійні нитки, петлі, ніки/розриви, помилкове спарювання), і процесуються в клітинах, забезпечуючи сайленсинг активних генів. Двониткова міРНК (днРНК) може мати однакову кількість нуклеотидів на кожній нитці (тупі кінці), або асиметричні (виступаючі) кінці. Виступаючі 1-2 нуклеотиди можуть бути присутніми на смисловій і/або антисмисловій нитці, як і бути присутніми на 5'- і/або 3'-кінцях даної нитки. Наприклад, було показано, що міРНК, специфічні до Mcl-1, підвищують активність ABT-263 або ABT-737 у різних лініях пухлинних клітин (див. Tse et al. (2008), Cancer Res. 68:3421-3428, а також посилання, наведені там). Мультивалентні зв'язувальні білки являють собою зв'язувальні білки, що включають два або більше антигензв'язувальних сайтів. Мультивалентні зв'язувальні білки сконструйовані так, що вони містять три або більше антигензв'язувальних сайтів і звичайно не є природними антитілами. Термін "мультиспецифічний зв'язувальний білок" означає зв'язувальний білок, здатний зв'язувати дві або більше споріднених або неспоріднених мішеней. Дводоменні (DVD) зв'язувальні білки являють собою тетравалентні або мультивалентні зв'язувальні білки, які являють собою зв'язувальні білки, що включають два або більше антигензв'язувальних сайтів. Такі DVD можуть бути моноспецифічними (тобто здатними зв'язувати один антиген) або мультиспецифічними (тобто здатними зв'язувати два або більше антигенів). Зв'язувальні білки DVD, що включають два DVD-поліпептиди важкого ланцюга і два DVD- поліпептиди легкого ланцюга, називаються DVD-Ig. Кожна половина DVD-Ig включає поліпептид DVD важкого ланцюга, поліпептид DVD легкого ланцюга і два антигензв'язувальні сайти. Кожен зв'язувальний сайт включає варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга, у 10 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цілому з 6 CDR, що беруть участь у зв'язуванні антигену в кожному антигензв'язувальному сайті. Алкілувальні засоби включають алтретамін, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Клоретазин™ (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамід, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, глуфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, N-оксид іприту, ранімустин, темозоломід, тіотепу, треосульфан, трофосфамід і т. п. Інгібітори ангіогенезу включають інгібітори рецепторівепідермального фактора росту (EGFR), інгібітори рецепторів ендотелійспецифічної тирозинкінази (Tie-2), інгібітори рецепторів інсуліноподібного фактора росту 2 (IGFR-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-2 (MMP-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-9 (MMP-9), інгібітори рецепторів тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), аналоги тромбоспондину, інгібітори тирозинкінази рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR) і т. п. Антиметаболіти включають Алімту™ (Пеметрексед у вигляді динатрієвої солі, LY231514, MTA), 5-азацитидин, Кселоду™ (капецитабін), кармофур, Леустат™ (кладрибін), клофарабін, цитарабін, цитарабіну окфосфат, цитозину арабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин, EICAR (5-етиніл-1-β-D-рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід), еноцитабін, етенілцитидин, флударабін, 5-фтороурацил (5-FU) окремо або в комбінації з лейковорином, Гемзар™ (гемцитабін), гідроксисечовину, Алкеран™ (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурину рибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, S-1, триапін, триметрексат, TS-1, тіазофурин, тегафур, відарабін, UFT і т. п. Противірусні засоби включають ритонавір, гідроксихлорохін і т. п. Інгібітори кінази Aurora включають ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфічні інгібітори кінази Aurora-A, специфічні інгібітори кінази Aurora-B, універсальні інгібітори кіназ Aurora і т. п. Інгібітори білків сімейства Bcl-2, крім ABT-263, включають AT-101 ((-)госипол), Генасенс™ Bcl-2-специфічний антисмисловий олігонуклеотид (G3139 або облімерсен), IPI-194, IPI-565, N(4-(4-((4'-хлор(1,1'-біфеніл)-2-іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(диметиламіно)-1((фенілсульфаніл)-метил)пропіл)аміно)-3-нітробензолсульфонамід (ABT-737), GX-070 (обатоклакс) і т. п. Інгібітори кінази Bcr-Abl включають дазатиніб (BMS-354825), Глівек™ (іматиніб) і т. п. Інгібітори CDK включають AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, флавопіридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селіцикліб (CYC-202 або R-росковітин), ZK304709 і т. п. Інгібітори COX-2 включають ABT-963, Аркоксію™ (еторикоксиб), Бекстру™ (валдекоксиб), BMS-347070, Целебрекс™ (целекоксиб), COX-189 (луміракоксиб), CT-3, Дерамакс™ (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл)-1H-пірол, MK-663 (еторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Віокс™ (рофекоксиб) і т. п. Інгібітори EGFR включають ABX-EGF, імуноліпосоми проти EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, Ербітукс™ (цетуксимаб), HR3, антитіла IgA, Іресу™ (гефітиніб), Тарцеву™ (ерлотиніб або OSI774), TP-38, злитий білок EGFR, Тикерб™ (лапатиніб) і т. п. Інгібітори рецептора ErbВ2 включають CP-724714, CI-1033 (канертиніб), Герцептин™ (трастузумаб), Тикерб™ (лапатиніб), Омнітерг™ (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (іонафаміб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина проти HER2), APC-8024 (вакцина проти HER2), біспецифічне антитіло до HER/2neu, B7.her2IgG3, трифункціональні біспецифічні антитіла AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 і т. п. Інгібітори гістондеацетилази включає депсипептид, LAQ-824, MS 275, трапоксин, субероїланілід гідроксамової кислоти (SAHA), TSA, вальпроєву кислоту і т. п. Інгібітори HSP-90 включають 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданаміцин, IPI-504, KOS-953, Мікограб™ (рекомбінантне антитіло людини до HSP-90), nab17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 і т. п. Інгібітори білків апоптозу включають HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 і т. п. Кон'югати антитіл-лікарських засобів включають анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MCMMAE, анти-CD22-MCC-DML, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN75 і т. п. Активатори шляху рецептора смерті включають TRAIL і антитіла або інші засоби, що 11 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 специфічні до TRAIL або рецепторів смерті (наприклад, DR4 і DR5), такі як апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, трастузумаб і т. п. Інгібітори кінезину включають інгібітори Eg5, такі як AZD-4877 і ARRY-520, інгібітори CENPE, такі як GSK-923295A, і т. п. Інгібітори JAK2 включають CEP-701 (лестауртиніб), XL019, INCB-018424 і т. п. Інгібітори MEK включають ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 і т. п. Інгібітори mTOR включають AP 23573, CCI-779, еверолімус, RAD-001, рапаміцин, темсиролімус, АТФ-конкурентні інгібітори TORC1/TORC2, що включають PI-103, PP242, PP30 і Торин 1, і т. п. Нестероїдні протизапальні засоби включають Амігесик™ (сальсалат), Долобід™ (дифлунісал), Мотрин™ (ібупрофен), Орудис™ (кетопрофен), Релафен™ (набуметон), Фелден™ (піроксикам), ібупрофен крем, Алів™ і Напросин™ (напроксен), Вольтарен™ (диклофенак), Індоцин™ (метиндол), Клінорил™ (суліндак), Толектин™ (толмектин), Лодин™ (етодолак), Торадол™ (кеторолак), Дейпро™ (оксапрозин) і т. п. Інгібітори PDGFR включають CP-673451, CP-868596 і т. п. Платиновмісні хіміотерапевтичні засоби включають цисплатин, Елоксатин™ (оксаліплатин), ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, Параплатин™ (карбоплатин), пікоплатин, сатраплатин і т. п.Інгібітори polo-подібної кінази включають BI-2536 і т. п. Інгібітори фосфоінозитид-3-кінази включають вортманін, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 і т. п. Аналоги тромбоспондину включають ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-I і т. п. Інгібітори VEGFR включають Авастин™ (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, Ангіозим™ (рибозим, що інгібує ангіогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO)), і Хірон (Emeryville, CA)), акситиніб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Макуген™ (пегаптаніб), Нексавар™ (сорафеніб, BAY43-9006), пазопаніб (GW-786034), ваталаніб (PTK-787 або ZK-222584), Сутент™ (сунітиніб або SU-11248), VEGF Trap, Зактиму™ (вандетаніб або ZD-6474) і т. п. Антибіотики включають інтеркалюючі антибіотики, такі як акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, анаміцин, Адріаміцин™ (доксорубіцин), Бленоксан™ (блеоміцин), даунорубіцин, Келікс™ і Міоцет™ (ліпосомальний доксорубіцин), елсамітруцин, епірубіцин, гларубіцин, ідарубіцин, мітоміцин C, неморубіцин, неокарциностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, стималамер, стрептозоцин, Вальстар™ (валрубіцин), зиностатин і т. п. Інгібітори топоізомерази включають акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, Камптозар™ (іринотекану гідрохлорид), камптотецин, Кардіоксан™ (дексразоксан), дифломотекан, едотекарин, Еленс™ і Фарморубіцин™ (епірубіцин), етопозид, ексатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарбуцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан і т. п. Антитіла включають Авастин™ (бевацизумаб), CD40-специфічні антитіла, chTNT-1/B, денозумаб, Ербітукс™ (цетуксимаб), Humax-CD4™ (занолімумаб), IGF1R-специфічні антитіла, лінтузумаб, Панорекс™ (едреколомаб), Ренкарекс™ (WX G250), Ритуксан™ (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузумаб, антитіла до CD20 типів I і II і т. п. Гормональні терапевтичні засоби включають Аримідекс™ (анастрозол), Аромазин™ (екземестан), арзоксифен, Касодекс™ (бікалутамід), Цетротид™ (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, Дезопан™ (трилостан), дексаметазон, Дрогеніл™ (флутамід), Евісту™ (ралоксифен), Афему™ (фадрозол), Фарестон™ (тореміфен), Фазлодекс™ (фулвестрант), Фемару™ (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, Гекторол™ (доксеркальциферол), Ренагель™ (севеламеру карбонат), лазофоксифен, лейпроліду ацетат, Мегейс™ (мегестрол), Міфепрекс™ (міфепристон), Ніландрон™ (нілутамід), тамоксифен, включаючи Нолвадекс™ (тамоксифену цитрат), Пленаксис™ (абарелікс), преднізон, Propecia™ (фінастерид), рилостан, Супрефакт™ (бусерелін), рилізинг-фактор лютеїнізуючоего гормону (LHRH), включаючи Трелстар™ (трипторелін), гістрелін, включаючи Вантас™ (імплант із гістреліном), Модрастант™ (трилостан), Золадекс™ (госерелін) і т. п. Дельтоїди і ретиноїди включають сеокальцитол (EB1089 або CB1093), лексакальцитол (KH1060), фенретинід, Панретин™ (алітретинол), третиноїн, включаючи Атраген™ (ліпосомальний третиноїн), Таргретин™ (бексаротен), LGD-1550 і т. п. Інгібітори PARP включають ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 і т. п. Рослинні алкалоїди включають вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін і т. п. Інгібітори протеасом включають Велкейд™ (бортезоміб), MG132, NPI-0052, PR-171 і т. п. 12 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади імунологічних засобів включають інтерферони й інші імуномодулюючі засоби. Інтерферони включають інтерферон-альфа, інтерферон-альфа-2a, інтерферон-альфа-2b, інтерферон-бета, інтерферон-гамма-1a, Актимун™ (інтерферон-гамма-1b), інтерферон-гаммаn1, їх комбінації і т. п. Інші засоби включають Альфаферон (IFN-α), BAM-002 (окислений глутатіон), Беромун™ (тазонермін), Бексар™ (тозитумомаб), Кампат™ (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитарний антиген 4), дакарбазин, денілейкін, епартузумаб, Граноцит™ (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний інтерферон-альфа, іміквімод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину проти меланоми, мітумомаб, молграмостим, Мілотарг™ (гемтузумаб озогаміцин), Нейпоген™ (філграстим), OncoVAC-CL, Оварекс™ (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), Провендж™ (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофіран, тецелейкін, Терацис™ (БЦЖ або Бацила Кальметта-Герена), убенімекс, Вірулізин™ (імунотерапевтичний засіб, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфічна речовина Маруяма або SSM), WF-10 (тетрахлордекаоксид або TCDO), Пролейкін™ (алдеслейкін), Задаксин™ (тималфазин), Зенапакс™ (даклізумаб), Зевалін™ (90Y-ібритумомаб тіуксетан) і т. п. Модифікатори біологічної відповіді являють собою засоби, що змінюють захисні механізми живих організмів або біологічні відповіді, такі як виживання, ріст або диференціювання клітин тканини, направляючи їх таким чином, щоб вони виявляли протипухлинну активність, і включають крестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл, PF-3512676 (CpG-8954), убенімекс і т. п. Аналоги піримідинів включають цитарабін (цитозину арабінозид, ara C або арабінозид C), доксифлуридин, Флудару™ (флударабін), 5-FU (5-фтороурацил), флоксуридин, Гемзар™ (гемцитабін), Томудекс™ (ралтитрексед), триацетилуридин, Троксатил™ (троксацитабін) і т. п. Аналоги пуринів включають Ланвіс™ (тіогуанідин), Пуринетол™ (меркаптопурин) і т. п. Антимітотичні засоби включають батабулін, епотилон D (KOS-862), N-(2-((4гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепілон (BMS-247550), паклітаксел, Таксотер™ (доцетаксел), ларотаксел (PNU-100940, RPR-109881 або XRP-9881), патупілон, вінфлунін, ZK-EPO (синтетичний епотилон) і т. п. Інгібітори убіквітин-лігази включають інгібітори MDM2, такі як нутліни, інгібітори NEDD8, такі як MLN4924, і т. п. Композиції за даним винаходом також можуть застосовуватися як радіосенсибілізатори, що підвищують ефективність променевої терапії. Приклади променевої терапії включають, крім іншого, зовнішню променеву терапії (XBRT), телетерапію, брахітерапію, променеву терапію з ізольованим джерелом випромінювання, променеву терапію з неізольованим джерелом і т. п. Додатково або як альтернатива, композицію за даним винаходом можна вводити в комбінованій терапії з одним або більше протипухлинними або хіміотерапевтичними засобами, вибраними з Абраксану™ (ABI-007), ABT-100 (інгібітору фарнезилтрансферази), Адвексину™ (вакцини Ad5CMV-p53 або контусуген ладеновеку), Альтокору™ або Мевакору™ (ловастатину), Амплігену™ (полі(I) - полі(C12U), синтетичної РНК), Аптосину™ (екзисулінду), Аредії™ (памідронової кислоти), арглабіну, L-аспарагінази, атаместану (1-метил-3,17-діонандроста-1,4дієну), Авейдж™ (тазаротену), AVE-8062 (похідного комбретастатину), BEC2 (мутумомабу), кахектину або кахексину (фактора некрозу пухлини), Канваксину™ (вакцини проти меланоми), CeaVac™ (вакцини проти раку), Celeuk™ (целмолейкіну), гістаміну, включаючи Цеплен™ (гістаміну дигідрохлориду), Цервариксу™ (вакцини проти вірусу папіломи людини (HPV), адсорбована на ад'юванті AS04), CHOP (Цитоксан™ (циклофосфамід) + Адріаміцин™ (доксорубіцин) + Онковін™ (вінкристин) + преднізон), комбретастатину A4P, Ципату™ (ципротерону), DAB(389)EGF (каталітичний і транслокаційний домени токсину дифтерії, злиті через лінкер His-Ala з епідермальним фактором росту людини), дакарбазину, дактиноміцину, Димерицину™ (T4N5 ліпосомний лосьйон), 5,6-диметилксантерон-4-оцтової кислоти (DMXAA), дискодермоліду, DX-8951f (екзатекану мезилату), енілурацилу (етинілурацилу), скваламіну, включаючи Евізон™ (скваламіну лактату), ензастаурину, EPO-906 (епотилону B), Гардасилу™ (квадривалентної рекомбінантної вакцини проти вірусу папіломи людини (типів 6, 11, 16, 18)), Гастримуну™, Генасенсу™ (облімерсену), GMK (гангліозид-кон'югованої вакцини), GV AX™ (вакцини проти раку передміхурової залози), галофугінону, гістереліну, гідроксикарбаміду, ібандронової кислоти, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекіну бесудотоксу), IL-13екзотоксину pseudomonas, інтерферону-α, інтерферону-γ, Junovan™ і Mepact™ (міфамуртид), лонафарнібу, 5,10-метилентетрагідрофолату, мілтефосину (гексадецилфосфохоліну), Неовастату™ (AE-941), Нейтрексину™ (триметрексату глюкуронату), Ніпенту™ (пентостатину), Онконази™ (ранпірнази, фермент рибонуклеазу), Онкофагу™ (вітеспену, вакцини для лікування меланоми), OncoVAX™ (вакцини до IL-2), Оратецину™ (рубітекану), Осидему™ (клітинний препарат на основі антитіл), Оварексу™ MAb (мишачого моноклонального антитіла), альбумінстабілізованої наночастинки паклітакселу, паклітакселу, Пандимексу™ (агліконів сапонінів з 13 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 женьшеню, що включають 20(S)-протопанаксадіол (aPPD) і 20(S)-протопанаксатріол (призначений)), панітумумабу, Panvac™-VF (експериментальної вакцини проти раку), пегаспаргази, пегінтерферону-альфа (ПЕГ-інтерферону-A), феноксодіолу, прокарбазину, ребімастату, Ремовабу™ (катумаксомабу), Ревліміду™ (леналідоміду), RSR13 (ефапроксиралу), Соматуліну™ LA (лантреотиду), Соріатану™ (ацитретину), стауроспорину (Streptomyces staurospores), талабостату (PT100), Таргретину™ (бексаротену), Таксопрексину™ (докозагексаєнова кислота (DHA) + паклітаксел), Telcyta™ (канфосфаміду, TLK-286), Темодару™ (темозоломіду), тесміліфену, тетрандрину, талідоміду, Theratope™ (вакцини STnKLH), Тимітаку™ (нолатрекседу дигідрохлориду), TNFerade™ (аденовектора: ДНК-носія, що містить ген фактора некрозу пухлини α), Tracleer™ або Zavesca™ (бозентану), TransMID-107R™ (KSB-311, токсинів дифтерії), третиноїну (ретин-А), Трисеноксу™ (триоксиду миш'яку), Ukrain™ (похідного алкалоїдів з чистотілу великого), Вірулізину™, Вітаксину™ (антитіла до αvβ3), Xcytrin™ (мотексафіну гадолінію), Ксинлею™ (атразентану), Ксіотаксу™ (паклітакселу поліглюмексу), Йонделісу™ (трабектедину), ZD-6126 (N-ацетилколхінол-O-фосфату), Зинекарду™ (декстразоксану), золедронової кислоти, зорубіцину і т. п. ПРИКЛАДИ Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації винаходу, не обмежуючи його. Приклад 1: Одержання і дослідження продуктів у вигляді твердої дисперсії Лікарські форми з різних композицій приготовляли, як показано в Таблиці 1 нижче. ABT-263 змішували в гомогенізаторі з попередньо гранульованою сумішшю коповідону (співполімеру Nвінілпіролідону і вінілацетату) і солюбілізатором (солюбілізаторами). Де зазначено, додавали 1 % колоїдного діоксиду кремнію для поліпшення властивостей плинності. Порошкову суміш піддавали екструзії в екструдері Leistritz micro 18 стандарту GMP при температурі екструзії, як показано в Таблиці 1. Абсолютна біодоступність порівнює біодоступність (оцінювану по площі під кривою або AUC) активної лікарської речовини в системному кровотоці після перорального введення з біодоступністю тієї ж лікарської речовини після внутрішньовенного введення. У Таблиці 1 біодоступність F визначали після введення ABT-263 у дозі 50 мг собакам після годування. Таблиця 1 Лікарська форма ABT-263 1 2 3 4 10 % 10,7 % 10,7 % 10,7 % 2HCl 2HCl 2HCl 2HCl 80 72,3 72,3 72,3 10 10 5 Коповідон (%) PS-20 (%) Span 20 (%) Вітамін E-TPGS (%) ДСН (%) ПГ (%) Кол. діоксид кремнію (%) Темп. екструзії (°C) 140 Вміст продуктів розкладання (%) 1,83 Вміст сульфоксидів (%) н/в F (%) 27,5 F (%) для порівняльного ліпідного 22,4 розчину в тому ж дослідженні * відносна F (%) ** 122,8 6 1 140 1,11 0,77 32,6 1 140 1,22 0,71 25,9 2 6 3 1 140 1,05 0,69 27,0 31,5 29,2 103,5 88,7 30 14 6 10 % 2HCl 79 5 10 6 5 10 % 2HCl 80 5 8 10 % 2HCl 79 5 5 7 10 % 2HCl 80 5 5 140 2,78 н/в 31,7 5 1 140 1,07 н/в н/в 130 1,68 н/в 26,7 5 1 130 0,93 н/в н/в 29,2 22,4 н/в 22,4 н/в 92,5 141,5 119,2 UA 104471 C2 Продовження таблиці 1 Лікарська форма ABT-263 Коповідон (%) PS-20 (%) Span 20 (%) Вітамін E-TPGS (%) ДСН (%) ПГ (%) Кол. діоксид кремнію (%) Темп. екструзії (°C) Вміст продуктів розкладання (%) Вміст сульфоксидів (%) F (%) F (%) для порівняльного ліпідного розчину в тому ж дослідженні * відносна F (%) ** 5 10 15 20 25 30 35 9 10 11 10,7 % 2HCl 10,7 % 2HCl 10,7 % 2HCl 78,3 78,3 72,3 5 5 5 1 130 0,66 0,37 н/в 5 1 135 0,83 0,42 29,6 5 5 5 1 140 1,23 0,72 н/в н/в н/в н/в 12 13 14 15 10 % 10 % 10 % 10,7 % вільн.осн Na вільн.осн. 2HCl . 79 79 79 72,3 10 10 10 10 6 1 130 0,73 0,29 32,1 1 125 0,80 0,43 33,7 1 130 0,41 0,30 н/в 1 130 1,27 0,62 н/в 31,5 н/в н/в н/в 101,9 Використовувані скорочення: "2HCl" - дигідрохлорид ABT-263; "Na" - натрієва сіль ABT-263; "вільн. осн." - вільна основа ABT-263; "PS-2" - полісорбат 20; "ДСН" - лаурилсульфат натрію; "Вітамін E-TPGS" - альфа-токоферилу сукцинат поліетиленгліколю; "ПГ" - пропіленгліколь; н/в не визначено. * 25 мг ABT-263/мл у Phosal 53 NCC/етанолі (90:10), ** обчислювали, прийнявши біодоступність F для порівняльного ліпідного розчину за 100 %. Приклад 2: Оцінка біодоступності a) Методика досліджень біодоступності при пероральному введенні Для оцінки біодоступності екструдати, як описано в Прикладі 1, подрібнювали і поміщали в капсули. Кожна капсула містила 50 мг ABT-263. Ефект дози й ефект прийому їжі для двох лікарських форм оцінювали на собаках породи бігль (обох статей, приблизна вага: 10 кг). У групах по 5 собак у кожній тварини одержували 50 мг (1 капсула/собака), 100 мг (2 капсули/собака) або 200 мг (4 капсули/собака) пероральної дози ABT-263 в умовах до годування і після годування. Прийом дози супроводжувався приблизно 10 мілілітрами води. В усіх дослідженнях собак породи бігль тримали протягом ночі без корму перед прийомом дози, але давали воду без обмеження. Корм знову давали собакам за 30 хвилин до введення доз (умови з годуванням) або через 4 години після введення доз (умови без годування). Період вимивання/виведення тривалістю один тиждень розділяв два періоди дозування. Проби крові забирали у кожної тварини перед введенням доз і в зручні моменти часу, вибрані з 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24, 36 і 48 годин після введення лікарського засобу. Плазму відділяли від еритроцитів за допомогою центрифугування і заморожували (-30 °C) до аналізу. Концентрації ABT-263 визначали за допомогою оберненофазової ВЕРХ-МС/МС після рідинної екстракції проб плазми. Площу під кривою (AUC) обчислювали методом трапецій протягом дослідження. Кожну дозовану форму оцінювали в групі, що включає 5 собак; наведені значення являють собою середні значення для кожної групи собак. b) Вплив дозування і прийому собаками до або після годування Лікарські форми ABT-263 6 або 8, як визначено в Таблиці 1, вводили собакам до або після годування, у дозуваннях, що відповідають кількостям ABT-263, зазначеним на Фіг. 1 і Фіг. 2. Потім визначали концентрації ABT-263 у плазмі в пробах крові, узятих у зазначені моменти часу. На Фіг. 1 і Фіг. 2 незафарбовані і зафарбовані символи відповідаю собакам, що одержували або не одержували корм, відповідно. Квадрати, трикутники і кола позначають дозу 50 мг, 100 мг або 200 мг ABT-263, відповідно. Для обох лікарських форм ABT-263 концентрації в плазмі були вище при введенні собакам після годування. Даний ефект був найбільш помітний при більш високих дозуваннях 100 мг і 200 мг. У собак після годування можна було спостерігати лінійність дози. Значення AUC лікарської форми 6 у собак до годування були на 40-60 % нижче, ніж у собак після годування. 15 UA 104471 C2 5 10 При введенні лікарської форми 8, значення AUC були приблизно на 30 % нижче у собак до годування. c) Порівняння лікарської форми на основі вільної основи і лікарської форми на основі HClсолі Собаки після годування перорально одержували одну з наступних двох лікарських форм у вигляді однієї капсули, що містить лікарську форму 13 або лікарську форму 10, як зазначено в Таблиці 1, що еквівалентно кількості 50 мг ABT-263. Концентрації ABT-263 у плазмі визначали в пробах крові, узятих у моменти часу, зазначені на Фіг. 3, на якій наведена середня концентрація в плазмі у п'яти собак, що одержували лікарську форму 13 або лікарську форму 10, відповідно. Дані по біодоступності, одержані в цьому експерименті, наведені в Таблиці 2 нижче (показані як середнє значення для 6 тварин; стандартне відхилення зазначене в дужках). Таблиця 2 Лікарська форма 13 10 Cmax 10,4 (2,1) 8,6 (0,7) Cmax/D 2,03 1,74 Tmax 3,2 (0,5) 3,6 (0,6) AUC 78,7 (15,7) 67,6 (7,9) AUC/D 15,3 13,4 F 33,7 (5,5) 29,6 (3,4) Cmax: максимальна концентрація ABT-263 у плазмі (одиниці: мкг/мл), Cmax/D: максимальна концентрація на дозу (одиниці: мкг/мл на мкг/кг), Tmax: час досягнення максимальної концентрації в плазмі (одиниці: год.), AUC: площа під кривою концентрації в плазмі (одиниці: мкг·год./мл), AUC/D: площа під кривою на дозу (одиниці: мкг·год./мл на мг/кг), F: середня біодоступність (одиниці: %). 15 20 Приклад 3: Стійкість при зберіганні Для вибраних лікарських форм (6 і 8 відповідно до Таблиці 1) визначали стійкість при зберіганні. Лікарські форми зберігали в закритих контейнерах при умовах навколишнього середовища (приблизно від 19 до 25 °C при відносній вологості 60 % або менше). Вміст ABT263 і вміст продуктів розкладання активного компонента, включаючи сульфоксиди, визначали на початку періоду зберігання (початкове значення) і через 4 місяці, використовуючи розділення за допомогою ВЕРХ (або високоефективної рідинної хроматографії) і виявлення за допомогою UV/VIS детектора (УФ/видиме світло). Результати наведені в Таблиці 3 нижче. Таблиця 3 Лікарська форма Вміст (вихідний) Продукти розкладання (вихідний рівень) Вміст (через 4 місяці) Продукти розкладання (через 4 місяці) 25 30 35 40 6 97,8 % 1,07 % 96,7 % 1,16 % 8 97,0 % 0,93 % 98,9 % 0,96 % Лікарські форми були хімічно стійкі, оскільки вміст і рівні домішок залишалися незмінними після зберігання. Приклад 4: Визначення утворення сульфоксидів Лікарські форми 2, 3, 12, 4, 9, 11, 10, 13 і 14, як визначено в Таблиці 1, оцінювали на предмет утворення сульфоксидів у прискореному тесті стабільності, використовуючи витримування у відкритій кюветі при відносній вологості 40 °C/75 %. Вміст сульфоксидів визначали на початку експерименту (менше 0,8 % у всіх випадках), через 1 тиждень, 3 тижні і 6 тижнів для лікарських форм, зазначених на Фіг. 4, і в моменти часу, вибрані з 4 тижнів, 5 тижнів і 7 тижнів для лікарських форм, зазначених на Фіг. 5. Дані, представлені на Фіг. 4, вказують, що більш низькі температури екструзії приводять до більш низького вмісту сульфоксидів. Порівняно низькі рівні сульфоксидів також спостерігали в лікарських формах, зазначених на Фіг. 5, екструзію яких проводили при температурах 135 °C або нижче. Вміст сульфоксидів найбільш значно збільшувався у випадку лікарських форм 2 і 4, що містили полісорбат 20. Таким чином, включення полісорбату 20, очевидно, сприяє утворенню сульфоксидів. В другому експерименті утворення сульфоксидів визначали в зразках, що зберігали в закритих флаконах з ПЕНТ на 1,5 унції (~45 мл) при відносній вологості 40 °C/75 %. Результати 16 UA 104471 C2 5 наведені на Фіг. 6 і Фіг. 7. Приклад 5: Кристалічність екструдатів ABT-263 Лікарські форми 9, 2, 13 і 14, як визначено в Таблиці 1, приготовляли, використовуючи технологічні параметри, зазначені в Таблиці 4 нижче. Екструдати оцінювали на присутність кристалічного активного компонента за допомогою поляризаційної мікроскопії. Таблиця 4 Лікарська форма Технологічні параметри: Швидкість подачі Температура Дані процесу: Кристалічність 10 10 13 14 15 0,5 кг/год. 135 °C 1,0 кг/год. 125 °C 1,0 кг/год. 130 °C 0,5 кг/год. 130 °C виявлена не виявлена не виявлена не виявлена Приклад 6: Кристалічність екструдатів ABT-263 після тривалого зберігання Різні екструдати, як зазначено в Таблиці 5, зберігали в умовах прискореного старіння у відкритих кюветах або закритих флаконах. У зазначені моменти часу присутність кристалічного активного компонента оцінювали за допомогою поляризаційної мікроскопії. Таблиця 5 Фізична стабільність (кристалічність) Час 0 тижнів Умови зберігання 2 3 12 4 9 11 10 13 14 1 тиждень 3 тижні 6 тижнів Відкрита кювета 40 °C/75 % відн. волог. виявлена (++) виявлена (++) не виявлена не виявлена виявлена (+) виявлена (+) виявлена (+) не виявлена не виявлена виявлена (++) виявлена (++) не виявлена виявлена (+) не виявлена виявлена (++) виявлена (+) не виявлена не виявлена виявлена (++) виявлена (++) не виявлена виявлена (++) не виявлена виявлена (++) виявлена (+) не виявлена не виявлена виявлена (++) виявлена (++) не виявлена виявлена (++) виявлена (+) виявлена (++) виявлена (+) не виявлена не виявлена 1 місяць Закриті флакони з ПЕНТ на 45 мл, 40 °C/75 % відн. волог. виявлена (++) виявлена (++) не виявлена виявлена (++) виявлена (+) виявлена (++) виявлена (+) не виявлена не виявлена (+) виявлено мало кристалів, (++) виявлено багато кристалів. 15 Приклад 7: Виготовлення таблеток Відповідно до методики Прикладу 1 екструдат одержували з компонентів продукту у вигляді твердої дисперсії, перерахованих у Таблиці 6 нижче. Екструдати з Прикладу 1 подрібнювали і змішували одержаний порошок з допоміжними речовинами для виготовлення таблеток, перерахованими в Таблиці 6. Для виготовлення таблеток, що містять 50 мг ABT-263, використовували таблетковий прес з одним штампом. 20 17 UA 104471 C2 Таблиця 6 Склад таблеток Лікарська форма Екструдат (ABT-263 у вигляді основи:Коповідон:Вітамін E-TPGS:Кол. кремнію 10:79:10:1) Натрієва сіль кроскармелози Маніт Кол. діоксид кремнію Стеарилфумарат натрію Загальна маса таблетки 5 16 17 18 98 % 83 % 83 % 1,0 % 1,0 % 510,2 мг вільної діоксид 15 % 1,0 % 1,0 % 602,4 мг 15 % 1,0 % 1,0 % 602,4 мг Таблетки занурювали в 0,1н HCl при температурі 37 °C (для імітації умов у шлунку) і перемішували лопатевою мішалкою зі швидкістю 75 обертів на хвилину (об./хв.). Кількість ABT263, що вивільняється, визначали в різні моменти часу за допомогою ВЕРХ-UV/VIS. Результати представлені на Фіг. 8. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Фармацевтична дозована форма, яка містить продукт у вигляді твердої дисперсії, що включає фармацевтично активний компонент, щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер і щонайменше один фармацевтично прийнятний солюбілізатор, де зазначений фармацевтично активний компонент є N-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(морфолін-4-іл)-1((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3-((трифторметил)сульфоніл)бензолсульфонамідом, його сіллю, гідратом або сольватом. 2. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний солюбілізатор вибраний із групи, що складається з неіонних солюбілізаторів, аніонних солюбілізаторів і їх комбінацій. 3. Дозована форма за п. 2, де фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор вибраний із групи, що складається зі складних ефірів поліолів і жирних кислот, поліалкоксилованих складних ефірів поліолів і жирних кислот, поліалкоксилованих ефірів жирних спиртів, похідних токоферолу і сумішей двох або більше з перерахованого, і де фармацевтично прийнятний аніонний солюбілізатор вибраний із групи, що складається з алкілсульфатів, алкілкарбоксилатів, алкілбензолсульфатів і вторинних алкансульфонатів. 4. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний солюбілізатор вибраний із групи, що складається з похідних токоферолу, що містять поліалкіленгліколеву групу, сорбітанових ефірів жирних кислот і поліоксіетиленсорбітанових ефірів жирних кислот. 5. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний солюбілізатор включає щонайменше одне з альфа-токоферилу сукцинату поліетиленгліколю, сорбітану монолаурату і поліоксіетиленсорбітану монолаурату. 6. Дозована форма за п. 2, яка включає щонайменше один фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор і щонайменше один фармацевтично прийнятний аніонний солюбілізатор. 7. Дозована форма за п. 6, де фармацевтично прийнятний неіонний солюбілізатор вибраний із групи, що складається із сорбітанових ефірів жирних кислот, поліоксіетиленсорбітанових ефірів жирних кислот і альфа-токоферилу сукцинату поліетиленгліколю; а фармацевтично прийнятним аніонним солюбілізатором є лаурилсульфат натрію. 8. Дозована форма за п. 1, яка містить нелеткий розчинник для фармацевтично активного компонента, де зазначений розчинник є рідиною при температурі навколишнього середовища. 9. Дозована форма за п. 8, де зазначеним нелетким розчинником є пропіленгліколь. 10. Дозована форма за п. 1, де зазначений фармацевтично прийнятний полімер є гомополімером або співполімером N-вінілпіролідону. 11. Дозована форма за п. 1, де зазначений фармацевтично прийнятний полімер є співполімером N-вінілпіролідону і вінілацетату. 12. Дозована форма за п. 1, де зазначений фармацевтично активний компонент вибраний із групи, що складається з вільної основи, натрієвої солі і дигідрохлориду Ν-(4-(4-((2-(4хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-іл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3 18 UA 104471 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (морфолін-4-іл)-1-((фенілсульфаніл)-метил)пропіл)аміно)-3((трифторметил)сульфоніл)бензолсульфонаміду і їх комбінацій. 13. Дозована форма за п. 1, яка містить щонайменше одну добавку, вибрану з регуляторів плинності, розпушувачів, утворюючих об'єм і мастильних речовин. 14. Дозована форма за п. 1, де продукт у вигляді твердої дисперсії включає від приблизно 0,5 до 40 % по масі фармацевтично активного компонента, 40-97,5 % по масі зазначеного щонайменше одного фармацевтично прийнятного полімеру, 2-20 % по масі зазначеного щонайменше одного солюбілізатора і 0-15 % по масі добавок. 15. Дозована форма за п. 1, яка включає менше 1,5 % по масі сульфоксидних продуктів розкладання активного компонента, відносно маси активного компонента. 16. Дозована форма за п. 1, яка включає менше 1,2 % по масі сульфоксидних продуктів розкладання активного компонента, відносно маси активного компонента. 17. Дозована форма за п. 1, яка включає менше 0,9 % по масі сульфоксидних продуктів розкладання активного компонента, відносно маси активного компонента. 18. Дозована форма за п. 1, де продукт у вигляді твердої дисперсії є формованою з розплаву затверділою сумішшю. 19. Спосіб лікування проліферативного порушення, який включає введення дозованої форми за п. 1 суб'єкту, що цього потребує. 20. Спосіб за п. 19, де проліферативне порушення вибране з пухлин і ракових пухлин. 21. Спосіб за п. 20, де проліферативне порушення вибране з групи, що складається з мезотеліоми, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку яєчників, раку молочної залози, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку кістки, цервікального раку, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, шлунково-кишкового (шлунка, колоректального і дванадцятипалої кишки) раку, хронічного лімфолейкозу, гострого лімфолейкозу, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркових залоз, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, раку яєчка, печінковоклітинного раку (печінки і жовчних проток), первинної або вторинної пухлини центральної нервової системи, первинної або вторинної пухлини головного мозку, хвороби Ходжкіна, хронічного або гострого лейкозу, хронічного мієлолейкозу, лімфоцитарної лімфоми, лімфобластного лейкозу, фолікулярного лейкозу, лімфонеоплазій Тклітинного або В-клітинного походження, меланоми, множинної мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені, раку нирки і сечоводу, нирковоклітинної карциноми, карциноми ниркової миски, неоплазій центральної нервової системи, первинної лімфоми центральної нервової системи, неходжкінської лімфоми, пухлин хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофіза, адренокортикального раку, раку жовчного міхура, раку селезінки, холангіокарциноми, фібросаркоми, нейробластоми, ретинобластоми і їх комбінацій. 22. Спосіб приготування твердої дозованої форми за п. 1, який включає: (a) одержання гомогенного розплаву фармацевтично активного компонента його або солі, гідрату або сольвату, щонайменше одного фармацевтично прийнятного полімеру і щонайменше одного солюбілізатора, і (b) охолодження розплаву до затвердіння, з одержанням продукту у вигляді твердої дисперсії. 23. Спосіб за п. 22, який додатково включає подрібнювання зазначеного твердого продукту у вигляді дисперсії і пресування зазначеного твердого продукту у вигляді дисперсії з одержанням таблетки. 24. Спосіб за п. 22, який додатково включає подрібнювання зазначеного твердого продукту у вигляді дисперсії і поміщення зазначеного твердого продукту у вигляді дисперсії в капсульну оболонку. 19 UA 104471 C2 20 UA 104471 C2 21 UA 104471 C2 22 UA 104471 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”,вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23