Разова дозована тверда форма рапаміцину для перорального введення (варіанти) та спосіб її отримання

1 Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття МІСТИТЬ а) рапаміцин, б) один або більше засобів, що модифікують поверхню, та в) один або більше цукрів 2 Разова дозована форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що додатково містить одну або більше зв'язувальних речовин 3 Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття містить а) рапаміцин в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,05 - 20 мг, б) Pluromc F68 в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,008 - 10 мг, та в) сахарозу в КІЛЬКОСТІ ДО 99 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового зовнішнього покриття 4 Дозована форма згідно з п 3, яка відрізняється тим, що сахароза міститься в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 40 - 99 % за вагою від ваги цукрового зовнішнього покриття 5 Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття містить а) рапаміцин в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,05 - 20 мг, б) Pluromc F68 в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,008 - 10 мг, в) повідон в інтервалі, приблизно, 0,2 - 1,0 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового зовнішнього покриття, РАПАМІЦИНУ ДЛЯ ПЕРОРАЛЫНОГО ВВЕДЕННЯ г) мікрокристалічну целюлозу в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,1 - 3% за вагою в розрахунку на вагу цукрового зовнішнього покриття, д) сахарозу в інтервалі, приблизно, 35 - 99 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 6 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ, при близно, 0,25 -10 мг 7 Дозована форма згідно з п 6, яка відрізняється тим, що повідон міститься в КІЛЬКОСТІ 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового покриття 8 Дозована форма згідно з п 7, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза складає біля 1 % за вагою від ваги цукрового покриття 9 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 мг, в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, д) сахароза міститься в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 95 99 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 10 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,25 мг, в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, д) вміст сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 96 - 99 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 11 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 3 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1,5 мг, О C O (О ю в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, та д) КІЛЬКІСТЬ сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 90 - 96 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 12 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 5 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 2,5 мг, в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, та д) КІЛЬКІСТЬ сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 80 - 96 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 13 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 7,5 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 3,75 мг, в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, та д) сахароза міститься в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 75 90 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 14 Дозована форма згідно з п 5, яка відрізняється тим, що а) рапаміцин міститься в КІЛЬКОСТІ біля 10 мг, б) Pluromc F68 міститься в КІЛЬКОСТІ біля 5 мг, в) повідон міститься в КІЛЬКОСТІ біля 0,5 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, г) мікрокристалічна целюлоза міститься в КІЛЬКОСТІ біля 1 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття, та 56143 4 д) сахароза міститься в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 65 90 % за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття 15 Спосіб отримання оральної дозованої таблетки рапаміцину, що полягає в приготуванні цукрового захисного покриття з використанням таких стадій а) приготування рапаміцинової дисперсії в одному або більше засобах, що модифікують поверхню, б) додавання одного або більше цукрів до дисперсії та її перемішування до розчинення, в) введення до суміші води та перемішування суміші до розчинення, та напилення захисного покриття на серцевину з подальшим висушуванням до розпилення на серцевині бажаної КІЛЬКОСТІ рапаміцину 16 Спосіб згідно з п 15, який відрізняється тим, що додатково включає додавання однієї або більше зв'язувальних речовин до дисперсії до або після додавання в дисперсію цукру 17 Спосіб згідно з п 16, який відрізняється тим, що засіб, який модифікує поверхню, є Plutonic F68 18 Спосіб згідно з п 17, який відрізняється тим, що співвідношення між рапаміцином та Pluromc F68 становить від, приблизно, 2 1 до, приблизно, 6 1 за вагою 19 Спосіб згідно з п 18, який відрізняється тим, що співвідношення між рапаміцином та Pluromc F68 становить близько 2 1 за вагою 20 Спосіб згідно з п 19, який відрізняється тим, що цукор є сахарозою 21 Спосіб згідно з п 20, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина є повідоном та мікрокристалічною целюлозою 22 Спосіб згідно з п 21, який відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ сахарози становить, приблизно, 35 99 % за вагою в розрахунку на вагу висушеного захисного покриття 23 Спосіб згідно з п 22, який відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ повідону становить, приблизно, 0,2 1 % за вагою в розрахунку на вагу висушеного захисного покриття 24 Спосіб згідно з п 23, який відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ мікрокристалічної целюлози становить, приблизно, 0,1 - 3 % за вагою в розрахунку на вагу сухого захисного покриття Даний винахід стосується композицій, які містять рапаміцин або фармацевтичне придатні солі рапаміцину, призначених для перорального застосування з метою індукування імуносупресм та лікування відторгнення трансплантата, гомологічної хвороби (реакції "хазяїн проти трансплантата"), автоімунної хвороби, захворювань, що пов'язані із запаленням, солідних пухлин, грибкових інфекцій, Т-клітинного лейкозу/лімфом дорослих особин та пперпроліферативних судинних порушень Попередній рівень техніки Рапаміцин являє собою макролідний антибіо тик який виробляється Streptomyces hygroscopicus, що спочатку був відкритий як протигрибковий засіб Ця речовина негативно впливає на ріст таких грибків як Candida albicans та Microsporum gypseum рапаміцин його одержання й антибіотична активність розкриті в патенті США № 3929992, виданому ЗО грудня 1975 на ім'я Surendra Sehgal та ін У 1977, Martel R R та ш у Canadian Journal of Physiological Pharmacology 55, 48-51 (1977) повідомляли про ІмуносупресивнІ властивості рапаміцину по відношенню до експериментальному алергічному енцефаліту та ад ювантному артриту У 1989 p Calne R V з співробітниками у журналі Lancet, 1989, № 2, С 227 та Morris R Е і Meiser В M у Medicinal Science Research, 1989, № 17, С 609-10, незалежно один від одного повідомили про ефективність рапаміцину в інгібуванні відторгнення in vivo алогенної трансплантації З'явилися численні статті, що описували імуносупресивні властивості та властивості рапаміцину інгібувати відторгнення, і були розпочаті КЛІНІЧНІ дослідження із застосуванням рапаміцину в інгібуванні відторгнення трансплантата у людей Було показано, що рапаміцин як такий (патент США 4835171), або в комбінації з піцибанілом (патент США 4401653) має протипухлинну активність R Mattel із співр (Can J Physiol Pharmacol 55, 48 (1977)) показав, що рапаміцин має ефективність в експериментальній моделі алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу, у моделі ад'ювантного артриту, моделі ревматоїдного артриту, а також ефективно інгібує утворення ІдЕподібних антитіл Імуносупресивні ефекти рапаміцину були описані в FASEB 3, 3411 (1989) Було також показано, що циклоспорин А та FK-506, ІНШІ макроциклічні молекули, також є ефективними імуносупресивними засобами, та, в зв'язку з цим, можуть застосовуватися для профілактики відторгнення трансплантата (FASEB 3, 3411 (1989), FASEB 3, 5250 (1989) R V Саіе із співр, Lancet 1183(1978)) Було показано, що рапаміцин інгібує відторгнення трансплантата у ссавців (патент США 5100899) Було також встановлено що рапаміцин його ПОХІДНІ та проліки є цінними засобами при лікуванні легеневих запалень (патент США 5080899), системного червоного вовчака (патент США 5078899), таких алергічних шкірних ушкоджень як псоріаз (патент США 5286730), алергічних порушень кишечнику (патент США 5286731), запалення очей (патент США 5387589), пперпроліферативних судинних порушень таких як рестеноз (патент США 5512781 та 5288711), карцином (патент США 5206018 і 4885171), а також кардіологічних запальних захворювань (патент США 5496832), а також у профілактиці початку Інсулінзалежного цукрового діабету (патент США 5321009) Крім того, було також показано, що рапаміцин є цінним засобом в лікуванні Т-клітинної лейкемм/лімфоми (заявка на Європейський патент 525960 АІ) і в лікуванні запалення очей (патент США 5387589) У зв'язку з поганою розчинністю в маслі та воді, лише декілька рецептур рапаміцину виявилися задовільними У патентах США 5516770 і 5530006 розкриваються рецептури для внутрішньовенного застосування, а в патентах США 5536729 і 5559121 описуються рідкі оральні рапамщинові рецептури Було встановлено, що моно- і діацильовані ПОХІДНІ рапаміцину (етерифіковані в положеннях 28 і 45) є корисними речовинами в якості протигрибкових засобів (патент США 4316885), і вони використовуються для одержання водорозчинних проліків рапаміцину (патент США 4650803) Нещодавно правило нумерації для рапаміцину було змінено, у ВІДПОВІДНОСТІ до цього, згідно з номенклатурою Chemical Abstracts, позиціями складное 56143 фірної етерифікації тепер є положення 31 і 42 В патенті США 5118678 описуються карбамати рапаміцину, що знаходять застосування як імуносупресивні, протизапальні, протигрибкові і протипухлинні засоби В патенті США 5100883 описуються фторовані складні ефіри рапаміцину У патенті США 5118677 розкриваються амідні складні ефіри рапаміцину У патенті США 5130307 розкриваються аміноефіри рапаміцину У патенті США 5117203 описуються сульфонати і сульфамати рапаміцину У патенті США 5194447 розкриваються сульфонілкарбамати рапамшину Основним імуносупресивним засобом що використовується зараз для шігбування відторгнення алотрансплантата органа є SANDIMMUNE циклоспорин) Циклоспорин представляє собою циклічний поліпептид що складається з 11 амінокислот Рецептура SANDIMMUNE (IV) для внутрішньовенної Ін'єкції являє собою у розрахунку на мл 50мг циклоспорину 650мг Cremophor® EL і спирт Ph Heiv (32,9%об), що містяться в стерильній ампулі (в атмосфері азоту) Для застосування такої суміші и розбавляють перед використанням 0,9% хлористим натрієм для Ін'єкцій або 5% декстрозою для Ін'єкцій (Physicians' Desk Reference, 45-е вид , 1991, С 1962-64, Medical Economics Company, Inc) Макролідна молекула, означена як FK506, що має деяку структурну подібність до рапаміцину також проходить у даний час КЛІНІЧНІ дослідження на інгібування відторгнення алотрансплантата у людей FK506 виділено з Streptomyces tsuskubaensis і описано у патенті США № 4894366, виданому 16 січня 1990 р на ім'я Okuhara із співр R Venkataramanan із співр у Transplanation Proceed ,22, № 1, Suppl 1, С 52-56 (лютий 1990) повідомив що рецептуру FK506 для внутрішньовенних Ін'єкцій готують у вигляді 10мг/мл розчину FK506 у полюксіетильованому касторовому маслі (НСО-60, поверхнево-активний засіб) і спирті Такий внутрішньовенний препарат слід розбавляти фізіологічним розчином або декстрозою і застосовувати шляхом вливання протягом 1-2 годин У Physicians' Desk Reference (45-е вид , 1991, С 2119, Medical Economics Company, Inc) вказується, що SANDIMMUNE (циклоспорин) випускається в капсулах з концентрацією 25мг і 100мг, а також у вигляді розчину для перорального застосування в 50мл флаконах 25мг капсули містять 25мг циклоспорину USP і спирт, причому USP депдратується максимум на 12,7% за об'ємом ЮОмг капсули містять циклоспорин, USP у КІЛЬКОСТІ ЮОмг і спирт, причому USP дєпдратується максимум на 12,7% за об'ємом Неактивними інгредієнтами в капсулах для перорального застосування можуть слугувати кукурудзяна олія, желатина, гліцерин, Labrafil М 2125 CS (полюксіетильовані глікозильовані гліцериди), червоний оксид заліза, дюксид титану та ІНШІ інгредієнти Розчин для перорального застосування випускається в 50мг флаконах що містять циклоспорин USP ЮОмг та Ph Helv спирт у КІЛЬКОСТІ ДО 125%об, розчинений в оливковій олії, Ph Heiv/Labrafil M 1944 CS (полюксіетильовані олеїнові гліцериди) зв'язувальне, що слід додатково розбавляти молоком, шоколадним молоком або апельсиновим соком перед оральним застосуван 56143 8 цином, та цукрове покриття, що містить один або ням більше засобів, які модифікують поверхню, і один IMURAN (азатюприн, що випускається або більше цукрів Переважно, щоб цукрове поBurroughs Wellcome Co , Research Triangle Park, N криття містило також одну або більше зв'язувальС) являє собою інший імуносупресивний засіб них речовин Переважно, коли такі дозовані таблеорального застосування, який можна застосовуватки містять 0,05-20мг рапаміцину, і ще більш ти як такий або разом з іншими імуносупресивнипереважно, коли така таблетка містить 0,5-1 Омг ми засобами Азатюприн внесено до списку Physiрапаміцину ciansi Desk Reference (45-е вид , 1991, С 785-787, Medical Economics Company, Inc) як 6-[1-метил-4Для приготування рапаміцинових оральних нітроімідазол-5-іл)тю]пурин, який призначається дозованих таблеток згідно даного винаходу, може для перорального застосування в таблетках із використовуватися ряд засобів, що модифікують борозенками, що містять 50мг азатюприну і такі поверхню з метою утворення дисперсії з рапамінеактивні інгредієнти, як лактоза, стеарат магнію, цином, який використовується в ЗОВНІШНІЙ захисній картопляний крохмаль, повідон та стеаринова киоболонці Такі речовини можуть вибиратися з віслота домих фармацевтичних наповнювачів що включають різні полімери, олігомери низької молекулярКороткий виклад сутності винаходу ної ваги, природні продукти і засоби, що Розробляються способи доставки лікарського модифікують поверхню Кращі модифікатори позасобу, призначені для доставки ВІДПОВІДНОГО доверхні включають нейонні й аніонні засоби, що зування медикаменту в організм пацієнта У випамодифікують поверхню Прикладами засобів, що дку рецептур для орального застосування, надмодифікують поверхню без обмеження ними мозвичайно бажаною є розробка такої дозованої жуть служити Pluromc F68, хлористий бензалькоформи, що задовольняла б такому критерію і могній, стеарат кальцію, цетостеариловый спирт, цела б ефективно застосовуватися, переважно, без томакроголь емульгуючий віск, складні ефіри контролю лікаря, як у КЛІНІЧНИХ, так і в неклінічних сорбіту, колоїдний дюксид кремнію, фосфати, доумовах децилсульфат натрію, магній-алюміній силікат та Даний винахід стосується композицій, признатриетаноламш Більш переважно, в якості засобу, чених для орального застосування рапаміцину що модифікує поверхню, використовувати Pluromc Було показано, що рапаміцин має імуносупресивF68 ( що випускається BASF Corp ) ну, протигрибкову, протизапальну активність і активність проти відторгнення трансплантату in vivo, Цукор, що використовується для одержання а також інгібує проліферацію тимоцитів in vivo У цукрового захисного покриття, описаного в даному зв'язку з цим, такі рецептури можуть застосовувавинаході, являє собою такий цукристий продукт, як тися для лікування або інгібування відторгнення сахароза, що виробляється з буряків або очерету таких трансплантатів, як нирки, серце, печінка, або з крохмаль- сахарид- або полісахаридлегеня, кістковий мозок, підшлункова залоза (інсуконвертованих джерел, що розглядаються, як прилоцити), рогівка, тонка кишка і шкірні алотрансдатні для одержання цукрового верхнього покритплантати, а також ксенотрансплантати серцевого тя При використанні для одержання твердої дозоклапана, для лікування або інгібування гомологічваної форми даного винаходу, переважно ної (вторинної) хвороби для лікування або інгібузастосовують в якості цукру сахарозу вання таких автоімунних захворювань як вовчак Зв'язувальні речовини, що використовуються ревматоїдний артрит, цукровий діабет важка мюсдля отримання рапаміцинових оральних таблеток, тенія та розсіяний склероз, і таких захворювань можуть включати аравійську камідь, холестерин, запального характеру як псоріаз, дерматит екзема, трагант, стеаринову кислоту желатину, казеїн, лесеборея, запальне захворювання кишечнику, лецитин (фосфатиди), кальцій, карбоксиметилцелюгеневе запалення (включаючи астму, хронічне облозу, натрій карбоксиметил целюлозу, метил целструкційне легеневе захворювання, емфізему, люлозу, пдроксіетил целюлозу, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіт і гід роксипропіл целюлозу, гід роксипропіл метил цет п ), а також очний увеїт люлозу, фталат, мікрокристалічну целюлозу, некристалічну целюлозу, полівшілпіролідон (повідон, Було встановлено що рапаміцин також має PVP), цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, протипухлинну протигрибкову та антипроліферавіск на основі складних цетилових ефірів, дективну активності У зв'язку з цим композиції згідно стрин, лактозу, декстрозу, гліцерил моноолеат, даного винаходу також можуть застосовуватися гліцерил моностеарат, гліцерил пальмітостеарат, для лікування солідних пухлин, включаючи саркополюксіетилен алкілові ефіри , поліетиленгліколі, ми і карциноми, наприклад, астроцитоми, рак підПОХІДНІ полюксіетилен касторового масла, полюшлункової залози, рак молочної залози, дрібнокліксіетилен стеарати та ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт тинний рак легенів а також рак яєчника, Тклітинної лейкемм/лімфоми дорослих, грибкових Описані у винаході дозовані таблетки містять інфекцій, і таких пперпроліферативних судинних рапаміцин в цукровій оболонці, що нанесена на захворювань, як рестеноз і атеросклероз серцевину таблетки Така серцевина може бути фармацевтично інертною або може містити фарДаний винахід також передбачає композиції, мацевтичне активний засіб Термін "цукрове захипризначені для використання в індукуванні імуносне покриття", що використовується в тексті опису супресм у ссавців, що потребують такого лікуванвинаходу, стосується рапаміцину, засобу, що моня дифікує поверхню, і цукру, які нанесені на серцеЗагалом рецептури даного винаходу передбавину Якщо рецептура включає одну або більше чають оральну таблетовану дозовану форму разв'язувальних речовин вони також вважаються паміцину, що містить серцевину, покриту рапамі 56143 10 кожної порції до формування таблетки бажаної частиною цукрового верхнього покриття концентрації В ході операції приготування основНижче наведено кращий склад цукрового зана частина води видаляється, внаслідок чого в хисного покриття твердої дозованої таблетки що кожній таблетці запишається, приблизно, менше містить 0,05-20мг рапаміцину 5% води Звичайно в кожній таблетці міститься а) рапаміцин у КІЛЬКОСТІ 0,05-20МГ, менше 2% залишкової води Рапаміциновмісні б) Pluromc F68 у КІЛЬКОСТІ 0,008-Юмг, дозовані таблетки для орального застосування в) сахароза у КІЛЬКОСТІ біля 40-99% від ваги цуможуть бути необов'язково покриті кольоровою крової оболонки оболонкою і потім, якщо бажано, поліруючим поВ рецептурах, описаних в даному винаході КІкриттям Кольорове покриття звичайно містить ЛЬКОСТІ інгредієнтів, вказані у відсотках, будуть такий цукор, як сахарозу, і такий пігмент, як дюкзмінюватися в залежності від ваги цукрового посид титану, а поліруюче покриття містить карнаубкриття Звичайно, цукрове захисне покриття, описький віск, що може застосовуватися у вигляді сане у винаході, важить 40-200мг Тому, у зазнадисперсії в такому розчиннику, як мінеральний ченій вище рецептурі, КІЛЬКІСТЬ сахарози буде спирт складати біля 20мг (біля 40% від ваги цукрового шару) для 50мг цукрового захисного покриття, що У тому випадку, коли серцевина є фармацевмістить 20мг рапаміцину та Юмг Pluromc F68 тично інертною, вона звичайно являє собою серАналогічним чином, ваговий відсоток сахарози в цевину - плацебо, що може містити лактозу, мікцукровому захисному покритті може складати бірокристалічну целюлозу, PEG/6000 та ІНШІ льше 99% цукрової захисної оболонки в тому визв'язувальні речовини та наповнювачі Така серпадку, коли 200мг верхнє цукрове покриття містить цевина може бути ізольована шелаком для запобі0,05мг рапаміцину і 0,008мг Pluromc F68 гання руйнування в ході процесу нанесення зовнішньої оболонки Сахарозне покриття може бути Нижче наведено кращий склад цукрової захитакож створене зверху покриття із шелаку до насної оболонки твердої дозованої таблетки, що міснесення захисного покриття тить 0,05-20мг рапаміцину, в якій цукровий шар містить повідон та мікрокристалічну целюлозу Цукрове захисне покриття описане в даному винаході може бути створене до типової ваги в 50а) рапаміцин у КІЛЬКОСТІ ВІД, приблизно, 0,05200мг При використанні описаного способу цукро20мг, ве покриття вагою в ЮОмг що містить 0,05-20мг б) Pluromc F68 у КІЛЬКОСТІ ВІД, приблизно, рапаміцину може бути приготоване з таких інгреді0,008-Юмг, єнтів згідно з описаною вище методикою в) сахароза в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 35-99% від ваги кінцевого верхнього покриття, а) рапаміцин у КІЛЬКОСТІ приблизно, 0,05-20мг, г) повідон в інтервалі 0,2-1,0% за вагою в розб) Pluromc F68 в КІЛЬКОСТІ приблизно, 0,008рахунку на остаточну вагу зовнішньої оболонки, Юмг, д) мікрокристалічна целюлоза в інтервалі 0,1в) сахароза в КІЛЬКОСТІ приблизно, 35-99мг, 5,0% за вагою в розрахунку на остаточну вагу зовг) повідон у КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,2-1,0мг, нішньої оболонки д) мікрокристалічна целюлоза в КІЛЬКОСТІ, приблизно, 0,1-3,0мг, Рапаміциновмісна оральна дозована таблетка, що включає зазначені вище складові, може бути є) вода у КІЛЬКОСТІ 2-55мг (яка в основному виотримана згідно з наступною методикою Спочатку даляється під час обробки) готують дисперсію рапаміцину в такому модифікаПередбачається, що при використанні рецепторі поверхні, як Pluromc F68, згідно з методом, тур даного винаходу як імуносупресивного або розкритим у патент США 5145684 на який посилапротизапального засобу вони можуть застосовуваються в даному описі Така дисперсія звичайно тися разом з одним або декількома іншими імуномає ефективний середній розмір часток менше регулятотрними засобами Такі хемотерапевтичні приблизно 400нм Звичайно бажано щоб співвідагенти з активністю проти відторгнення, включаношення рапаміцин Pluromc F68 мало значення в ють але не обмежуються ними, такі речовини азаінтервалі 61-21 причому співвідношення 2 1 є кратюприн, кортикостероїди, наприклад, преднізолон щим При використанні такого співвідношення 2 1 та метилпреднізолон, циклофосфамід, циклоспозвичайно одержують дисперсію з концентрацією рин A, FK-506, ОКТ-3 та ATG В результаті комбі150мг/мл і и використовують для приготування нації однієї або більше рецептур даного винаходу 0,05-20мг рапаміцинових оральних твердих дозоз такими іншими ліками або засобами для індукуваних таблеток У випадку більш концентрованих вання імуносупресм або лікування запальних статаблеток (тобто 15-20мг рапамщину) бажано піднів, можуть знадобитися менші КІЛЬКОСТІ КОЖНОГО З вищити концентрацію дисперсії наприклад, до засобів для досягнення бажаного ефекту ПриклаЗООмг/мол До дисперсії рапаміцин/Pluromc F68 ди такої комбінаційної терапії були використані додають сахарозу і суміш перемішують до повного Stepkowski, чиї результати показали, що викорисрозчинення Додають повідон та суміш перемішутання комбінації рапаміцину та циклоспорину А ють до гарного змочування Отриману суміш інтепри субтерапевтичних дозуваннях значно пролоннсивно перемішують до розчинення Додають мікгує час виживання серцевого алотрансплантату рокристалічну целюлозу і продовжують (Transplantation Proc 23 507 (1991)) перемішування до гарного змочування Додають Вимоги до дозувань можуть змінюватися в заводу (біля 2-55мг), систему ретельно перемішують лежності від важкості симптомів захворювання і і отриману суміш наносять розпиленням на фарприроди конкретного суб'єкта, якого лікують Проемацевтично інертну серцевину невеликими порціктовані щоденні оральні дозування рапаміцину ями, проводячи сушіння повітрям після нанесення можуть складати 0,05-25мг, при кращих проекта 12 11 56143 ваних щоденних значеннях дозувань 0,5-Юмг в Рапаміцин 1мг тому випадку, коли рапаміцин використовується в Pluromc F68 0,5мг комбінаційній терапії та 1-25мг в тому випадку коСахароза 98,940мг ли рапаміцин використовується при монотерапи Повідон 0,510мг Більш кращі передбачувані добові дози складають Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг 2-5мг при використанні рапаміцину в комбінаційній Вода 49 653мг терапії та 5-15мг при застосуванні рапаміцину в *До вказаних кількостей включено 2% припусмонотерапи тимий надлишок що враховує втрати при виробЗвичайно лікування починають із невеликих ництві Спосіб одержання дозувань, менших за оптимальну дозу сполуки 1 Дисперсію з розміром часток рапаміцину Потім дозування підвищують до досягнення оптименше 400нм, що містить Pluromc F68, готували у мального ефекту за даних обставин Точні дозузгідно зі способом, описаним у патенті США вання встановлює терапевт, що лікує, на основі 5L45684 із використанням співвідношення рапамідосвіду лікування конкретного суб'єкта Як правицин Piuromc F68 2 1 Застосовували дисперсію з ло, рецептури даного винаходу найбільш бажано концентрацією рапаміцину 150мг/мл застосовувати при такій концентрації, що звичайно 2 Вводили сахарозу і здійснювали перемішузабезпечує ефективні результати, не викликаючи вання до розчинення сахарози при цьому шкідливих або несприятливих побічних 3 Додавали повідон і суміш перемішували до ефектів гарного змочування Дозована таблетована рецептура для ораль4 Вводили мікрокристалічну целюлозу і сисного застосування даного винаходу також може тему перемішували до стану гарного змочування використовуватися для одержання оральних дозо5 Додавали воду і систему добре перемішуваних таблеток що містять ПОХІДНІ рапаміцину, вали включаючи, але без обмеження ними, складні ефі6 Отриманий в результаті розчин порціями ри рапаміцину, карбамати, сульфати, прості ефіри, наносили розпиленням на фармацевтичне Інертоксими, карбонати і т п , що досить повно описані ну серцевину, проводячи висушування повітрям в патентній літературі між нанесенням порцій розчину Нижче наведені методи одержання й оцінки Оцінка репрезентативних прикладів рапаміцинових тверНа шести мавпах різновиду Cynomoigus, передих дозованих таблеток рахованих нижче індексами A-F, застосовували ПРИКЛАД 1 приготовану вище рецептуру з дозуванням Змг Далі описано приготування та оцінка 1мг рарапаміцину на мавпу та у зазначений в таблиці час паміцинової оральної дозованої таблетки, що міспісля застосування дозування визначали такі контить ЮОмг цукрового захисного покриття Формула центрації рапаміцину в сироватці крові Інгредієнти* КІЛЬКІСТЬ Час Огод 0,25год 0,5год 1,Огод 2год 4год 8год 12год 16год 24год А 0,00 0,00 0,31 0,41 1,31 9,04 11,24 11,20 9,74 7,92 В 0,00 0,27 0,28 3,39 5 26 4 08 8,40 7,83 6,59 5,62 Концентрація рапаміцину (нанограм/мл)/Номер мавпи С D Е F 0 00 000 0,00 0,00 і 0,00 026 0,00 0,00 | 0,00 0,00 0,54 О 00 І І 4,08 3,43 1,68 0,39 11,51 9,86 3,31 2,96 20,23 31 37 3,12 2,36 26,57 40,01 16,58 8,90 22,95 42 64 11,33 8,27 19,50 30,58 10,10 8,15 14,37 1 1834 6,48 7,17 Отримані результати демонструють той факт, що концентрації рапаміцину спостерігаються в сироватці після застосування типового орального дозування таблетки даного винаходу ПРИКЛАД 2 0,5мг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 100мг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1 Дисперсія містила рапаміцин та Pluromc F68 у співвідношенні 2 1, та и застосовували з концентрацією рапаміцину 150мг/мл Нижче наведені КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, що використовуються Формула Інгредієнти* Рапаміцин КІЛЬКІСТЬ 0,5мг Pluromc F68 Сахароза Повідон 0,25мг 99,705мг 0,510МГ Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг Вода 52,288мг *До вказаних кількостей включено 2% припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві ПРИКЛАД З 3,0мг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить ЮОмг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1 Дисперсія містила рапаміцин та Pluromc F68 у співвідношенні 2 1, та и застосовували з концентрацією рапаміцину 150мг/мл Нижче наведено КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, що використовуються 56143 14 13 Формула рапамщину 150мг/мл Нижче наведено КІЛЬКОСТІ Інгредієнти* КІЛЬКІСТЬ Інгредієнтів що використовуються Формула Рапаміцин 3,0мг Інгредієнти* КІЛЬКІСТЬ Pluromc F68 1,5мг Сахароза 95,880мг Рапаміцин 7,5мг Повідон 0,510мг Pluromc F68 3,75мг Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг Сахароза 88,995мг Вода 39,113мг Повідон 0,510МГ *До вказаних кількостей включено 2% припусМікрокристалічна целюлотимий надлишок, що враховує втрати при виробза 1,020мг ництві Вода 15,398мг *До вказаних кількостей включено 2% припусПРИКЛАД 4 тимий надлишок, що враховує втрати при вироб5,0мг рапаміцинову оральну дозовану таблетництві ку, що містить ЮОмг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1 ДисПРИКЛАД 6 персія містила рапаміцин та Pluromc F68 у співвідЮмг рапаміцинову оральну дозовану таблетношенні 2 1, та и застосовували з концентрацією ку, що містить ЮОмг цукрову оболонку, готували рапаміцину 150мг/мл Нижче наведено КІЛЬКОСТІ згідно з методикою, описаною в Прикладі 1 Дисінгредієнтів, що використовуються персія містила рапаміцин та Pluromc F68 у співвідФормула ношенні 2 1, та и застосовували з концентрацією Інгредієнти* КІЛЬКІСТЬ рапаміцину 150мг/мл Нижче наведено КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, що використовуються Рапаміцин 5,0мг Pluromc F68 2,5мг Формула КІЛЬКІСТЬ Інгредієнти* Сахароза 98,820мг Повідон 0,510мг Рапаміцин Юмг Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг Pluromc F68 5мг Вода 28,573мг Сахароза 85,170мг *До вказаних кількостей включено 2% припусПовідон 0,510мг тимий надлишок, що враховує втрати при виробМікрокристалічна целюлоза 1,020мг НИЦТВІ Вода 2,223мг ПРИКЛАД 5 *До вказаних кількостей включено 2% припус7,5мг рапаміцинову оральну дозовану таблеттимий надлишок, що враховує втрати при виробку, що містить ЮОмг цукрову оболонку, готували ництві зпдно з методикою, описаною в Прикладі 1 Дисперсія містила рапаміцин та Pluromc F68 у співвідношенні 2 1, та и застосовували з концентрацією Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24