Співкристали трамадолу і коксибів

Реферат: Даний винахід стосується співкристалів трамадолу і сполук, які утворюють співкристали, вибраних з NSAID/коксибів, способів їх отримання і видів їх застосування як лікарських засобів або в фармацевтичних препаративних формах, конкретніше, для лікування болю. У переважному варіанті здійснення співкристал являє собою (рац)-трамадол•НСl-целекоксиб (1:1). UA 109534 C2 (12) UA 109534 C2 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід стосується співкристалів трамадолу і NSAID (нестероїдних протизапальних лікарських засобів), подібних до коксибів, способів їх отримання і видів їх застосування як лікарських засобів або в фармацевтичних препаративних форм, конкретніше, для лікування болю. Біль являє собою комплексну реакцію, яка функціонально класифікувалася на сенсорні, вегетативні, рухомі і афективні компоненти. Сенсорний аспект включає інформацію про локалізацію і інтенсивність стимулу, в той час як адаптивний компонент може розглядатися як активація ендогенної модуляції болю і рухоме планування для реакцій уникнення. Представляється, що афективний компонент включає оцінку неприємного больового відчуття і загрози стимулу, а також негативних емоцій, що запускаються пам'яттю і контекстом больового подразника. Загалом, больові стани можуть бути розділені на хронічні і гострі. Хронічний біль включає нейропатичний біль і хронічний запальний біль, наприклад, при артриті, або біль невідомого походження, як при фіброміалгії. Гострий біль звичайно викликається пошкодженням не нервової тканини, наприклад, пошкодженням тканини внаслідок хірургічного втручання або запалення, або пов'язаний з мігренню. Існує багато лікарських засобів, які, як відомо, застосовуються при лікуванні або усуненні болю. При болі часто як анальгетиків використовуються опіоїди. Похідні морфіну показані для лікування від помірного до гострого болю у людей. Аналгетичний ефект виходить за допомогою їх дії на морфінові рецептори, переважно, μ-рецептори. Серед цих похідних морфіну можуть бути вказані морфін, кодеїн, петидин, декстропропоксифенметадон, ленефопан і інші. Один з препаратів з класу морфінових похідних, який показав дуже хороші результати при пероральному введенні і який широко представлений на ринку, являє собою трамадол, що також є у вигляді фізіологічно прийнятної солі, зокрема, у вигляді хлоргідрату. Трамадол, хімічною назвою якого є 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифеніл)циклогексанол, має наступну формулу: Трамадол Дана структура виявляє наявність двох різних хіральних центрів, і, таким чином, вона може існувати в різних діастереоізомерах, серед яких трамадол являє собою цис-діастереоізомер: (1R, 2R), або (1S, 2S), які обидва також відомі як (+)-трамадол і (-)-трамадол, і які обидва різними шляхами сприяють його активності. З рівня техніки представляється, що дана сполука не є ні повністю подібною до опіоїдів, ні не відмінною від опіоїдів. Деякі дослідження продемонстрували, що трамадол являє собою опіоїдний агоніст, тоді як клінічний досвід вказує на те, що він не викликає багатьох типових побічних ефектів опіоїдних агоністів, наприклад, придушення дихання, закрепу або звикання. Опіоїди, внаслідок їх недоліків, не завжди можуть вводитися повторно або в більш високих дозах як анальгетики для лікування болю. Побічні ефекти опіоїдів відомі в даній галузі, включаючи, наприклад, публікацію "J. Jaffe in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis th of Therapeutics", 8 edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, р. 522-573. Тому, було запропоновано комбінувати опіоїди з іншими лікарськими засобами, які не є опіоїдними аналгетичними засобами, для зниження кількості опіоїдів, необхідної для отримання еквівалентного ступеня аналгезії. Повідомлялося, що серед цих комбінацій, особливий інтерес представляє асоціація трамадолу з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (NSAID) (EP-0546676). Таким чином, метою даного винаходу було забезпечення нового засобу поліпшення властивостей трамадолу, зокрема, відносно лікування болю, шляхом надання нових лікарських форм трамадолу. Особливо бажані удосконалення/переваги нової лікарської форми включали б: 1 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - поліпшення фізико-хімічних властивостей нової лікарської форми для сприяння складанню препаративних форм, виготовленню або для посилення всмоктування і/або біодоступності: таким чином, забезпечуючи - підвищену активність, в порівнянні з основою або гідрохлоридом трамадолу; або - надання форми трамадолу з ще одним активним засобом, що самостійно надає сприятливий фармакологічний ефект,таким чином, забезпечуючи можливість отримання високоефективного співвідношення дози/маси кінцевого активного діючого начала, або навіть - забезпечення можливості застосування більш низької терапевтичної дози і трамадолу, і ще одного активного засобу, NSAID-коксиб, або обох; - наявність синергічного ефекту за допомогою комбінації трамадолу і ще одного активного засобу, NSAID-коксибу, в одній і тій же новій лікарській формі; або крім того, - видалення або зменшення гіркого смаку трамадолу; - забезпечення легкого отримання, легкого виготовлення, або - забезпечення більшої гнучкості при отриманні складу або сприяння отриманню його препаративної форми, - наявність високої розчинності, таким чином, забезпечення більш високих швидкостей розчинення, зокрема, при розчиненні у водному фізіологічному середовищі, або - підвищення стійкості співкристалу, в порівнянні з фізичною сумішшю трамадолу/активного засобу (NSAID-коксибу) в такому ж співвідношенні; - забезпечення можливості використання нових шляхів введення; а також - при необхідності, забезпечення можливості комбінування трамадолу з хімічно звичайно несумісним активним засобом в одній і тій же лікарській формі або навіть в безпосередньому контакті без необхідності відділення трамадолу; або, нарешті - мінімізацію/зниження побічних ефектів, зокрема, тяжких побічних ефектів, пов'язаних з трамадолом. Інші бажані удосконалення/переваги нової лікарської форми включали б активність при захворюваннях або симптомах, що являють собою або пов'язані з болем і його підтипами, зокрема, тих, при яких сучасне лікування неефективне, таких як ішіас або плечелопатковий періартрит, або біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією (центральний больовий синдром). Найбільш бажано, нові лікарські форми повинні комбінувати більше ніж одну, а краще більшість, з цих переваг. Дана мета була досягнута наданням нових співкристалів трамадолу. Було виявлено, що трамадол був здатний утворювати співкристали з NSAID, подібних коксибу, зокрема, з целекоксибом. Дані співкристали виявляють поліпшені властивості в порівнянні з одним трамадолом, а також високу аналгетичну активність. Отримані таким чином співкристали мають специфічну стехіометрію. У відповідних обставинах, ще однією перевагою даних нових твердих лікарських форм є можливе досягнення деякої модуляції фармакологічних ефектів. Хоч загалом протягом ряду років признавалося, що API (Активні Фармацевтичні Інгредієнти), подібні до трамадолу, утворюють кристалічні поліморфи, сольвати, гідрати і аморфні форми, мало відомо про те, які API утворюють співкристали. Співкристали являють собою специфічний тип кристалічної форми, які надають новий шлях модуляції форми API і, таким чином, модуляції властивостей API. Співкристали містять API і щонайменше один інший компонент, які кристалізуються разом. Вибір іншого компонента допомагає визначити, чи утворюється співкристал, і які властивості буде мати співкристал. Точно так само як поліморф, сольват, гідрат або аморфна форма API може модулювати стійкість, розчинність і гігроскопічність, співкристал може модулювати ті ж властивості. Таким чином, основною метою даного винаходу є співкристал, що містить трамадол або у вигляді вільної основи, або у вигляді фізіологічно прийнятної солі, і щонайменше один NSAID/коксиб. Коксиби є NSAID, що представляють великий інтерес, для утворення співкристалу з трамадолом. Вони являють собою селективні інгібітори COX-2. Найбільш важливим з них є целекоксиб, який є в продажу. Його хімічною назвою є 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)піразол-1-іл]бензолсульфонамід. Він має емпіричну формулу C17H14F3N3O2S. 2 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Целекоксиб NSAID, подібні до коксибів, мають аналгетичну активність при ряді больових синдромів. Основою їх активності є інгібування циклооксигенази (COX), одним з двох видів активності простагландин-ендопероксид синтази (PGHS). Вона є ключовим ферментом в шляху метаболізму простагландинів. Використовуваний в даному описі термін "лікарська форма (трамадолу)" визначається як будь-яка форма (сіль, аморфний кристал, розчин, дисперсія, суміш і т. д.), яку може приймати трамадол, і яка може бути включена до складу фармацевтичної препаративної форми, що використовується як лікарський засіб для лікування захворювання або симптому, зокрема, болю. Використовуваний в даному описі термін "співкристал" визначається як кристалічний матеріал, що містить дві або більше сполук при температурі навколишнього середовища (від 20 до 25 °C, переважно, 20 °C), з яких щонайменше дві утримуються разом слабкою взаємодією, де щонайменше одна зі сполук являє собою речовину, яка утворює співкристал. Слабка взаємодія визначається як взаємодія, яка не є ні іонною, ні ковалентною, і включає, наприклад: водневі зв'язки, сили ванн дер Ваальса і π-π взаємодії. Сольвати трамадолу, які додатково не містять сполуку, яка утворює співкристал, не являють собою співкристали за даним винаходом. Однак співкристали можуть включати одну або більше молекул сольватів в кристалічних гратах. Саме в інтересах ясності, тут потрібно підкреслити відмінність між кристалічною сіллю і співкристалом. API, пов'язаний з іншою сполукою, яка утворює сіль за допомогою іонної взаємодії, може вважатися однією "сполукою" відповідно до винаходу, але вона сама не може вважатися двома сполуками. У науковій літературі в цей час проводиться деяка дискусія по належному застосуванню слова "співкристал" (див., наприклад, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 і Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). У нещодавно опублікованій статті Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9) дане визначення співкристалу, яке співпадає з визначенням, приведеним вище, і, таким чином, є визначенням "співкристалу" відповідно до даного винаходу. Відповідно до цієї статті, "співкристал являє собою багатокомпонентний кристал, в якому всі компоненти є твердими в умовах навколишнього середовища, коли вони представлені в їх чистій формі. Дані компоненти складаються з молекули-мішені або іона і молекули (молекул), що утворює молекулярний співкристал; при знаходженні в співкристалі, вони співіснують на молекулярному рівні всередині одного кристала". Використовуваний в даному описі термін "молекула, що утворює співкристал" визначається як молекула, що є активним агентом, вибраним з NSAID/коксибів, і з якої трамадол здатний утворювати співкристали. "Активні засоби" являють собою API, які виявляють фармацевтичний ефект і, таким чином, можуть бути ідентифіковані як такі, що є фармацевтично активними. У більш вузькому значенні, дане визначення охоплює всі API, що є в продажу або що проходять клінічне випробування як засоби для лікування захворювань. "Активні засоби з аналгезивною активністю" являють собою API (активні фармацевтичні інгредієнти), які виявляють ефективність на добре відомих експериментальних моделях болю у тварин і, таким чином, можуть бути ідентифіковані як такі, що є анальгетиками. У більш вузькому значенні, дане визначення охоплює всі API, що є в продажу або що проходять клінічне випробування як засоби для мічення, включаючи індикацію, що підпадає під визначення болю, включаючи також мігрень. Дані індикатори можуть включати гострий біль, хронічний біль, нейропатичний біль, гіпералгезію, алодинію або раковий біль, включаючи діабетичну нейропатію або діабетичну периферичну нейропатію, остеоартрит або фіброміалгію, і всі їх субформи. Приклади "активних засобів з аналгезивною активністю" 3 UA 109534 C2 5 10 15 20 включають NSAID, подібний до целекоксибу або трамадолу і до його N-десметилового метаболіту. "Біль" визначається Міжнародною Асоціацією по Дослідженню Болю (IASP) як "неприємне сенсорне і емоційне відчуття, пов'язане з дійсним або можливим пошкодженням тканини, або описане з точки зору такого пошкодження" (IASP, Classification of chronic pain (Класифікація nd хронічного болю), 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Навіть хоч біль завжди суб'єктивний, його причини або синдроми можуть бути класифіковані. Одна класифікація для позначення підтипів болю могла б розділити загальний больовий синдром на підтипи гострого і хронічного болю або - відповідно до інтенсивності болю - на слабкий, помірний і сильний біль. У інших визначеннях загальний больовий синдром також ділиться на "ноцицептивний" (викликаний активацією ноцицепторів), "нейропатичний" (викликаний пошкодженням або порушенням функції нервової системи) і біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією (синдром центрального болю). Відповідно до IASP, "алодинія" визначається як "біль внаслідок стимулу, який звичайно не провокує біль" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Навіть хоч симптоми алодинії найбільш ймовірно асоційовані як симптоми нейропатичного болю, це необов'язково відбувається насправді, так що є симптоми алодинії, не пов'язані з нейропатичним болем, в той же час викликаючи в деяких ділянках алодинію ширше, ніж нейропатичний біль. IASP, крім того, виводить наступні відмінності між "алодинією", "гіпералгезією" і "гіперпатією" nd (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212): Алодинія Гіпералгезія Гіперпатія 25 30 35 40 45 50 55 Знижений поріг Збільшена реакція Підвищений поріг: збільшена реакція Стимул і тип реакції розрізнюються Стимул і швидкість реакції однакові Стимул і швидкість реакції можуть бути однаковими або різними Відповідно до IASP, "нейропатія" визначається як "первинне ураження або дисфункція nd нервової системи" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 21 1). Нейропатичний біль може мати центральне або периферичне походження. "Ішіас" або "сідничний неврит" визначається в даному описі як набір симптомів, що включають біль, які відбуваються в результаті подразнення сідничного нерва або його корінців. "Плечелопатковий періартрит" або "адгезивний капсуліт" визначається в даному описі як симптом, при якому сполучна тканина, яка оточує плечовий суглоб або саму капсулу плечового суглоба, викликає хронічний біль, і при цьому суглоб стає запаленим і тугорухливим. "Анкілозуючий спондиліт" або "хвороба Бехтерева" являє собою хронічний, запальний артрит і аутоімунне захворювання. Він головним чином вражає суглоби хребта і крижовоклубове зчленування таза, викликаючи зрештою консолідацію хребців. "Біль, пов'язаний з центральною сенсибілізацією"/"центральний больовий синдром" визначається в даній заявці як неврологічний стан, викликаний пошкодженням або дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС), яка включає мозок, мозковий стовбур і спинний мозок. Даний синдром, нарівні з іншими причинами, може бути викликаний інсультом, розсіяним склерозом, пухлинами, епілепсією, травмою мозку або спинного мозку або хворобою Паркінсона. "Ноцицептивний біль" визначається як тип болю, викликаного активацією ноцицепторів. Він може бути розділений на соматичний і вісцеральний біль. "Вісцеральний біль" являє собою біль, що загалом виходить з органів, тоді як "глибокий соматичний біль" виходить зі зв'язок, сухожиль, кісток, кровоносних судин, фасцій і м'язів. У одному варіанті здійснення співкристалу відповідно до винаходу, NSAID/коксиб(и) вибирають таким чином, щоб при порівнянні або з одним трамадолом, або із сумішшю трамадолу і відповідного активного засобу (засобів)/коксибу: - збільшилася розчинність співкристалу; і/або - збільшилася реакція на дозу співкристалу; і/або - збільшилася ефективність співкристалу; і/або - збільшилося розчинення співкристалу; і/або - збільшилася біодоступність співкристалу; і/або - збільшилася стійкість співкриталу; і/або - зменшилася гігроскопічність співкристалу; і/або - зменшилася різноманітність форми співкристалу; і/або - модулювалася морфологія співкристалу. 4 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Суміш трамадолу і відповідного активного засобу (засобів)" визначається як суміш активного засобу, що розглядається, або засобів (NSAID/коксибу) з трамадолом, яка являє собою лише фізичну суміш без яких-небудь з'єднуючих сил між сполуками і, таким чином, не включає ні солі, ні іншого співкристалу. У ще одному варіанті здійснення NSAID, що являє собою коксиб, вибраний з целекоксибу, еторикоксибу, луміракоксибу, парекоксибу, рофекоксибу, вальдекоксибу і цимікоксибу. У ще одному варіанті здійснення співкристалу відповідно до винаходу, NSAID, що являє собою коксиб, вибраний з: - Целекоксибу, - Еторикоксибу, - Луміракоксибу, - Парекоксибу, - Рофекоксибу, - Вальдекоксибу або - Цимікоксибу. Інший особливо переважний аспект винаходу стосується співкристалу відповідно до винаходу, де NSAID, що являє собою коксиб, являє собою целекоксиб або його солі. Інший варіант здійснення стосується співкристалу відповідно до винаходу, де трамадол являє собою (-)-трамадол або (+)-трамадол або його сіль. Інший варіант здійснення стосується співкристалу відповідно до винаходу, де трамадол являє собою (рац)-трамадол або його сіль. Особливо переважна фармацевтична сполука, що містить трамадол і целекоксиб, переважна фармацевтична сполука, що містить (рац)-трамадол•HCl і целекоксиб. Як більш детально ілюструється нижче, трамадол, і зокрема, рацемат, утворює співкристали з целекоксибом. Загалом, отримані співкристали мають специфічну стехіометрію, яка залежить від структури кожного утворюючого співкристал NSAID. У даному специфічному разі співкристалу між (пац)-трамадолом і целекоксибом, що є молекулою, яка утворює співкристал, молекулярне співвідношення між трамадолом і целекоксибом становить 1 до 1. Термін "сіль" потрібно розуміти як позначаючий будь-яку форму трамадолу або NSAID/коксибу відповідно до винаходу, в якому це передбачає іонну форму або те, що вона заряджена і з'єднана з протиіоном (катіоном або аніоном) або знаходиться в розчині. Під цим потрібно також розуміти комплекси трамадолу або NSAID/коксибу з іншими молекулами і іонами, зокрема, комплекси, які утворені через іонні взаємодії. Це також включає фізіологічно прийнятну сіль. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу потрібно розуміти як позначаючий будь-яку форму трамадолу або NSAID/коксибу, в якій сполука прикріпилася до нього за допомогою не ковалентного зв'язування іншої молекули (найбільш ймовірно, полярного розчинника), зокрема, включаючи гідрати і спиртові сольвати, наприклад, сольват з метанолом. У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу, співкристал відповідно до винаходу вибраний з: - співкристалу, що містить (рац)-трамадол або у вигляді вільної основи, або у вигляді фізіологічно прийнятної солі і целекоксиб; - співкристалу, що містить (+)-трамадол або у вигляді вільної основи, або у вигляді фізіологічно прийнятної солі і целекоксиб; - співкристалу, що містить (-)-трамадол або у вигляді вільної основи або у вигляді фізіологічно прийнятної солі і целекоксиб; або переважно - співкристалу, що містить (рац)-трамадол•HCl (гідрохлорид трамадолу) і целекоксиб. У особливо переважному варіанті здійснення співкристалів відповідно до винаходу, співкристал утворений з (рац)-трамадолу або у вигляді вільної основи, або у вигляді фізіологічно прийнятної солі і целекоксибу, переважно з (рац)-трамадолу•HCl і целекоксибу. У особливо переважному варіанті здійснення цих вибраних співкристалів, співвідношення між (рац)-трамадолом•HCl і целекоксибом становить 1:1. У переважному варіанті здійснення співкристалу з молекулярним співвідношенням між (рац)-трамадолом•HCl і целекоксибом 1:1, відповідно до винаходу, співкристал виявляє тип порошкової рентгенівської дифракції з піками [2θ] на 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 і 37,2 [°]. Величини 2θ були отримані з використанням опромінення міді (CuKα1 1,54060 Å). 5 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У переважному варіанті здійснення співкристалу з молекулярним співвідношенням між (рац)-трамадолом•HCl і целекоксибом 1:1 відповідно до винаходу, співкристал виявляє тип трансформації Фур'є інфрачервоних спектрів з смугами поглинання при 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 -1 (м) 625,9 (м) см . У переважному варіанті здійснення співкристалу з молекулярним співвідношенням між (рац)-трамадолом•HCl і целекоксибом 1:1 відповідно до винаходу, співкристал має орторомбоподібну елементарну комірку з наступними розмірами: a=11,0323(7) Ǻ b=18,1095(12) Ǻ c=17,3206(12) Ǻ У переважному варіанті здійснення співкристалу з молекулярним співвідношенням між (рац)-трамадолом•HCl і целекосибом 1:1, відповідно до винаходу, ендотермічний гострий пік співкристалу, який відповідає точці плавлення, має початок при 164 °C. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу отримання співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, що включає стадії: (a) розчинення або суспендування NSAID, подібного до коксибу, в розчиннику; необов'язково нагрівання розчину або дисперсії до температури вищої, ніж температура навколишнього середовища і нижчої, ніж точка кипіння розчину або дисперсії; (b) розчинення в розчиннику разом з трамадолом або у вигляді вільної основи, або солі або після, або перед стадією (a); (с) додавання розчину, отриманого на стадії (b), до розчину, отриманого на стадії (a), і змішування їх; (d) охолоджування до температури навколишнього середовища суміші розчину/дисперсії, отриманої на стадії (с); (е) можливого випарювання частини або всього розчинника; і (f) відділення фільтрацією отриманих співкристалів. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу отримання співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, що включає стадії: (a) розчинення або суспендування NSAID, подібного до коксибу, в розчиннику; необов'язково нагрівання розчину або дисперсії до температури вищої, ніж температура навколишнього середовища і нижчої, ніж точка кипіння розчину або дисперсії; (b) розчинення в розчиннику разом з трамадолом або у вигляді вільної основи, або солі або після, або перед стадією (a), необов'язково в комбінації зі стадією (a), розчиненням трамадолу вже разом з NSAID, подібним коксибу, на стадії (a); (с) необов'язково додавання розчину, отриманого на стадії (b), до розчину, отриманого на стадії (a), і змішування їх; (d) необов'язково додавання розчинника до розчину, отриманого на стадії (a), (b) або (с), і змішування їх; (е) охолоджування до температури навколишнього середовища або нижчої за неї суміші розчину/дисперсії, отриманої на стадії (a), (b), (с) або (d); (f) можливого випарювання частини або всього розчинника; і (g) відділення фільтрацією отриманих співкристалів. "Температура навколишнього середовища" визначається в даному описі як температура від 20 до 25°, що переважно складає 20 °C. Розчинники, які можуть використовуватися в даних способах, включають воду або органічні розчинники, переважно розчинники, вибрані з ацетону, ізобутилацетату, ацетонітрилу, етилацетату, 2-бутанолу, диметилкарбонату, хлорбензолу, бутилефіру, діізопропілефіру, диметилформаміду, етанолу, води, гексану (також циклогексану), ізопропанолу, метилетилкетону (також метилізобутилкетону), метанолу, простого метил-трет-бутилового ефіру, 3-пентанону, толуолу і 1,1,1-трихлоретану, найбільш переважно, включаючи спирти, подібні до етанолу. Переважно, але не обов'язково, щоб розчинники на стадіях (a) і (с) були ідентичними. Молекулярне співвідношення між трамадолом і NSAID, подібний до коксибу, знаходиться в діапазоні від 4:1 до 1:4, переважно від 3:1 до 1:3, і більш переважно від 1:1 до 1:2. Переважно, розчин трамадолу на стадії (b) має концентрацію від 3 M до 0,01 M. Частини співкристалу відповідно до винаходу являють собою добре відомі лікарські засоби з аналгетичними властивостями, що іноді застосовуються протягом тривалого часу у всьому світі. 6 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Внаслідок цього, ще однією метою даного винаходу є лікарський засіб, що містить співкристал відповідно до винаходу. Таким чином, винахід також стосується лікарського засобу, що містить щонайменше один співкристал відповідно до винаходу, як описано вище, і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість співкристалу відповідно до винаходу в фізіологічно прийнятному середовищі. Асоціація двох активних діючих начал в одному і тому ж кристалі виявляє декілька переваг. Будучи зв'язаними, вони часто поводяться як одна хімічна структурна одиниця, таким чином сприяючи лікуванню, складанню препаративних форм, дозуванню і т. д. В доповнення до цього, при тому, що і трамадол, і NSAID, подібний до коксибу, є активними анальгетиками, вказані співкристали дуже корисні при лікуванні болю, зокрема, також не втрачаючи якої-небудь активності/маси при додаванні фармакологічно некорисних протиіонів, як в солях без API. Крім того, два активних діючих начала доповнюють один одного при лікуванні, зокрема, болю, але можливо також і різних інших захворювань або симптомів. Таким чином, співкристали відповідно до винаходу комбінують велике число переваг відносно попереднього рівня техніки. Інша перевага полягає в тому, що, як представляється, асоціація двох активних діючих начал в один незвичайний вигляд забезпечує можливість забезпечення кращої фармакокінетики/фармакодинаміки (PKPD), включаючи також краще проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, що сприяє лікуванню болю. Загалом, в більшості варіантів здійснення, в яких застосовуються співкристали трамадолу (наприклад, для лікування болю і т. д.), дані співкристали були б включені в зручну фармацевтичну препаративну форму або лікарський засіб. Відповідно, бажаною перевагою співкристалу трамадолу був би вияв поліпшених фармацевтичних властивостей і ознак, особливо в порівнянні з вільною основою або трамадолом гідрохлоридом. Таким чином, співкристал трамадолу відповідно до винаходу повинен бажано виявляти щонайменше одну, переважно декілька, з наступних ознак: - мати дуже маленький розмір частинок, наприклад, від 300 мкм або менше; або - бути і/або залишатися по суті позбавленим агломератів; або - бути менш або не дуже гігроскопічним; або - сприяти складанню препаративних форм контрольованого вивільнення або негайного вивільнення; або - мати високу хімічну стійкість; або при введенні пацієнту - зменшувати варіабельність вмісту в крові між індивідами і у одного індивіда; або - виявляти високу швидкість всмоктування (наприклад, збільшувати вміст в плазмі або AUC (площа під кривою концентрації в крові); або - виявляти високу максимальну концентрацію в плазмі (тобто, Cmax); або - виявляти укорочений час до піка концентрації лікарського засобу в плазмі (t max); або - виявляти зміни періоду напіввиведення сполуки (t1/2), залежно від того, в який бік дана зміна переважно спрямована. Лікарський засіб або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути представлені в будь-якій формі, прийнятній для застосування у людей і/або тварин, переважно у людей, включаючи маленьких дітей, дітей більш старшого віку і дорослих, і можуть бути отримані стандартними процедурами, відомими фахівцям в даній галузі. Лікарський засіб за даним винаходом може, наприклад, вводитися парентерально, включаючи внутрішньом'язову, внутрішньоочеревинну або внутрішньовенну ін'єкцію, черезслизове або сублінгвальне застосування; або перорально, включаючи введення у вигляді таблеток, пілюль, гранул, капсул, пастилок, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, аерозолів або у вигляді порошкової форми з відновленим вологовмістом рідким середовищем. Звичайно, лікарські засоби відповідно до даного винаходу можуть містити 1-60 % мас. одного або більше співкристалів, визначених в даному описі, і 40-99 % мас. однієї або більше допоміжних речовин (добавок/ексципієнтів). Композиції за даним винаходом можуть також вводитися місцево або за допомогою супозиторіїв. Добове дозування для людей і тварин може варіюватися залежно від чинників, які основані на відповідних видах або інших факторах, таких як вік, стать, маса тіла або ступінь захворювання і т. д. Добове дозування для людей переважно знаходиться в діапазоні від 5 до 500 міліграм трамадолу, що підлягають введенню протягом одного або декількох прийомів на день. 7 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ще один аспект винаходу стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит або фіброміалгію. Таким чином, винахід також стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, при отриманні лікарського засобу для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит або фіброміалгію. Ще один аспект винаходу стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, болю від сильного до помірного, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Таким чином, винахід також стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, при отриманні лікарського засобу для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, болю від сильного до помірного, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Ще один аспект винаходу стосується співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для (застосування при) лікуванні болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит або фіброміалгію. Ще один аспект винаходу стосується співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для (застосування при) лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, болю від сильного до помірного, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Переважно, ці види застосування забезпечуються в формі лікарського засобу або фармацевтичній композиції відповідно до винаходу, як описано вище. Ще один аспект винаходу стосується співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для (застосування при) лікування болю або переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), нейропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), незначного і від сильного до помірного болю, гіпералгезії, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або діабетичну периферичну нейропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Ще один аспект винаходу стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, для лікування болю, переважно гострого болю або переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), нейропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), незначного і від сильного до помірного болю, гіпералгезії, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або діабетичну периферичну нейропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Таким чином, винахід також стосується застосування співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище, при отриманні лікарського засобу для лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), нейропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), незначного і від сильного до помірного болю, гіпералгезії, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або діабетичну периферичну нейропатію і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу. Переважно, дані види застосування забезпечуються в формі лікарського засобу або фармацевтичній композиції відповідно до винаходу, як описано вище. Види застосування співкристалу відповідно до винаходу (описаного вище) або відповідний спосіб лікування (описаний нижче) переважно пов'язані з болем, включаючи ноцицептивний біль (який включає соматичний і вісцеральний біль). Дані переважні варіанти здійснення винаходу можуть бути також пов'язані з нейропатичним болем і/або з болем, пов'язаним з центральною сенсибілізацією (так званим "центральним больовим синдромом"). Види застосування співкристалу відповідно до винаходу (описаного вище) або відповідний спосіб лікування (описаний нижче) можуть бути переважно також пов'язані з гострим і хронічним болем. 8 UA 109534 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Види застосування співкристалу відповідно до винаходу (описаного вище) або відповідний спосіб лікування (описаний нижче) можуть бути переважно також пов'язані з болем від незначного до помірного і до сильного болю. Іншою метою даного винаходу є спосіб лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, гіпералгезії, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або остеоартрит або фіброміалгію, шляхом надання потребуючому цього пацієнту достатньої кількості співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище. Іншою метою даного винаходу є спосіб лікування болю, переважно гострого болю, хронічного болю (гострого і хронічного болю), нейропатичного болю, ноцицептивного болю (вісцерального і/або соматичного болю), незначного і від сильного до помірного болю, гіпералгезії, болю, пов'язаного з центральною сенсибілізацією, алодинії або ракового болю, включаючи діабетичну нейропатію або діабетичну периферичну нейропатію, і остеоартрит, фіброміалгію; ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, плечелопаткового періартриту або ішіасу, шляхом надання потребуючому цього пацієнту достатньої кількості співкристалу відповідно до винаходу, як описано вище. Переважно, співкристал відповідно до винаходу надається в фізіологічно відповідній формі, як, наприклад, в формі лікарського засобу або фармацевтичній композиції відповідно до винаходу, як описано вище. Даний винахід ілюструється нижче за допомогою наступних креслень і прикладів. Дані ілюстрації представлені виключно як приклад і не обмежують винахід. Короткий опис креслень Фіг. 1: Тип порошкової рентгенівської дифракції співкристалу (рац)-трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1). Фіг. 2: Аналіз DSC (диференціальною скануючою калориметрією) співкристалу (рац)трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1). Фіг. 3: TG (термогравіметричний) аналіз співкристалу (рац)-трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1). Фіг. 4: Структура елементарної комірки співкристалу (рац)-трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1), отримана аналізом SCXRD (дифракція розсіяного рентгенівського випромінювання), що показує дві молекули целекоксибу і дві молекули трамадолу. Фіг. 5: Показує біодоступність співкристалу (рац)-трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1) у собак, в порівнянні з одним целекоксибом і з комбінацією обох API (суміші трамадолу і целекоксибу). Фіг. 6: Порівняння ефектів співкристалу (рац)-трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1), трамадолу і целекоксибу на усунення алодинії, викликаної розрізом в задній лапі щура, після введення однієї дози (8-10 на групу). Всі дані представлені у вигляді середніх величин ± SEM. Фіг.7: Ізоболограма, що показує антиалодинічну взаємодію целекоксибу (ED50=3,01 мг/кг) і трамадолу (ED50=5,28 мг/кг) на механічну алодинію на моделі пов'язаного з розрізом післяопераційного болю у щурів. Коса лінія між х- і у віссю являє собою теоретичну додаткову лінію. Точка в середині даної лінії являє собою теоретичну додаткову точку, розраховану по окремої ED50. Червона: експериментальна точка (співкристал (рац)-(трамадолу•HCl-целекоксибу (1:1)) ED50, співвідношення молекулярної маси 1:1,27) знаходиться набагато нижче теоретичної ED50 (синя), що вказує на статистично вагому (Р