Спосіб розділення рацемату трамадолу та спосіб розділення рацемічної солі трамадолу на (-) і (+)-енантіомери

1 Способ разделения рацемата трамадола на (-) и (+)-энантиомеры, согласно которому соединение рацемата трамадола переводят в раствор и выделяют один из энантиомеров путем выборочного осаждения реагентом, отличающийся тем, что а) рацемическую соль трамадола переводят в раствор, содержащий свободное основание рацемата трамадола, б) выделяют (-)-энантиомер трамадола путем выборочного осаждения раствора L(+)-винной кислотой, в) оставляют (+)-энантиомер трамадола в маточном растворе, выделяют свободное основание (+)-энантиомера трамадола из маточного раствора, г) преобразуют свободное основание (+)-энантиомера трамадола в соль, отличную оттартрата 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве рацемической соли трамадола используют рацемический гидрохлорид трамадола 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют І_-(+)-винную кислоту в присутствии органического растворителя 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют алифатический Сі 5 спирт 5 Способ по п 1 , отличающийся тем, что (-)энантиомер трамадола выделяют посредством кристаллизации 6 Способ по п 1, отличающийся тем, что упомянутую соль, отличную от тартрата, получают в виде гидрохлоридной соли 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что маточный раствор, из которого был выделен (+)энантиомер трамадола, перерабатывают с целью дальнейшего использования в процессе рацематного разделения 8 Способ разделения рацемической соли трамадола на (-) и (+)-энантиомеры, согласно которому рацемическую соль трамадола переводят в раствор и выделяют один из энантиомеров путем выборочного осаждения реагентом, отличающийся тем, что включает следующие этапы а) щелочную гидроокись добавляют в раствор рацемической соли трамадола, преобразуя ее в свободное основание рацемата трамадола, б) в раствор, полученный в результате этапа а), добавляют І_-(+)-винную кислоту, выборочно осаждают (-)-энантиомер трамадола в виде !_-(+)тартрата (-)-трамадола и выделяют осажденный І_-(+)-тартрат (-)-трамадола из оставшегося маточного раствора, который содержит (+)-энантиомер трамадола, в) дополнительно обрабатывают щелочной гидроокисью полученный в результате этапа б) осадок, выделяя (-)-энантиомер трамадола в форме свободного основания, г) преобразуют выделенный в результате этапа в) (-)-энантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата, д) маточный раствор, полученный в результате этапа б), дополнительно обрабатывают щелочной гидроокисью, преобразуя тартратные соли (+)энантиомера трамадола в свободное основание, и выделяют свободное основание (+)-энантиомера трамадола из маточного раствора, и е) преобразуют выделенный в результате этапа д) (+)-энантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата 9 Способ по п 7, отличающийся тем, что упомянутые соли, отличные от тартрата, получают в виде гидрохлоридных солей, а этапы г) и е) выполняют в присутствии органического растворителя, соответственно, энантиомера трамадола с триметилхлорсиланом и водой О го ^ го ю 45343 Изобретение относится к способам разделения рацемата трамадола и рацемической соли трамадола на (-) и (+)-энантиомеры Гидрохлорид трамадола - (1RS, 2RS)-2диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)- циклогексанол-гидрохлорид - занимает особое место среди анальгетиков центрального действия, т к этот активный компонент действует как сильный ингибитор боли без побочных действий, характерных для опиатов (J Pharmacol Exp Ther 267 331 (1993)) Трамадол является рацематом и состоит из равных количеств (+) - и (-) - энантиомеров Известно, что энантиомеры трамадола имеют интересный фармацевтический профиль, который отличается от профиля трамадола Энантиомер (+) характеризуется опиатоподобным болеутоляющим действием, которое значительно увеличено по сравнению с действием трамадола, в то время как для (-) - энантиомера наблюдается существенное подавление переассимиляции норадреналина Способ разделения рацемата трамадола и рацемической соли трамадола на (-) и (+)энантиомеры, согласно которому соединение рацемата трамадола переводят в раствор, и выделяют один из энантиомеров путем выборочного осаждения реагентом, в качестве которого используют дибензоилвинную кислоту, описан в Arzneim -Forsch /Drug Res 28 (I), 114 (1978) Недостатком этого способа является использование очень дорогого хирального вспомогательного реактива дибензоил-винной кислоты Этот состав может быть повторно использован для разделения рацематов только со значительными трудностями, так как в при щелочной обработке диастереоизомерических солей дибензоильные группы частично расщепляются Кроме того, для выделения энантиомеров трамадола требуются оптические антиподы дибензоилвинной кислоты для того, чтобы получить (+) энантиомер трамадола, осаждение должно быть произведено с (-) -О,О'-дибензоил-І_-винной кислотой, чтобы получить (-) -энантиомер трамадола, осаждение должно быть произведено с (+) -0,0'дибензоил-О-винной кислотой В основу настоящего изобретения поставлена задача разработать способ разделения рацемата трамадола и рацемической соли трамадола на (-) и (+)-энантиомеры трамадола, с помощью которого энантиомеры трамадола могут быть получены при стабильно большой производительности и с высокой степенью чистоты энантиомеров, исключая при этом известные недостатки, которые связаны с использованием дибензоиливинной кислоты Поставленная задача решается тем, что рацемическую соль трамадола переводят в раствор, содержащий свободное основание рацемата трамадола, выделяют (-)-энантиомер трамадола путем выборочного осаждения раствора !_-(+)винной кислотой, оставляют (+)-энантиомер трамадола в маточном растворе, выделяют свободное основание (+)-энантиомер трамадола из маточного раствора, преобразуют свободное основание (+)-энантиомер трамадола в соль от личную оттартрата Предпочтительно в качестве рацемической соли трамадола используют рацемический гидрохлорид трамадола Целесообразно использовать Ь-(+)-винную кислоту в присутствии органического растворителя Причем в качестве органического растворителя, предпочтительно используют алифатический Сі 5 спирт Однако, в предпочтительном варианте, (-)энантиомер трамадола выделяют посредством кристаллизации Причем упомянутая соль, отличная оттартрата, может быть получена в виде гидрохлоридной соли При этом маточный раствор, из которого был выделен (+)-энантиомер трамадола, перерабатывают с целью дальнейшего использования в процессе рацематного разделения Кроме того, поставленная задача решается тем, что способ разделения рацемической соли трамадола на (-) и (+)-энантиомеры включает следующие этапы щелочную гидроокись добавляют в раствор рацемической соли трамадола, преобразуя ее в свободное основание рацемата трамадола, в раствор, полученный в результате этапа а), добавляют І_-(+)-винную кислоту, выборочно осаждают (-) -энантиомер трамадола в виде !_-(+)тартрата (-)-трамадола и выделяют осажденный І_-(+)-тартрат (-)-трамадола из оставшегося маточного раствора, который содержит (+)-энантиомер трамадола, дополнительно обрабатывают щелочной гидроокисью полученный в результате этапа б) осадок, выделяя (-)-энантиомер трамадола в форме свободного основания, преобразуют выделенный в результате этапа в) (-)-энантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата, маточный раствор, полученный в результате этапа б), дополнительно обрабатывают щелочной гидроокисью, преобразуя тартратные соли (+)энантиомера трамадола в свободное основание, и выделяют свободное основание (+)-энантиомер трамадола из маточного раствора, преобразуют выделенный в результате этапа д) (+)-энантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата Целесообразно упомянутые соли, отличные от тартрата, получать в виде гидрохлоридных солей, а этапы г) и е) выполнять в присутствии органического растворителя, соответственно, энантиомера трамадола стриметилхлорсиланом и водой Рацемический гидрохлорид трамадола особенно подходит в качестве исходного материала для этого способа согласно изобретению Его водный раствор преобразуют в рацемический трамадол путем добавления щелочной гидроокиси, предпочтительно гидроокиси натрия, и экстрагируют с помощью органического растворителя, например, дихлорметана и/или диэтилового эфира Полученное основание затем обрабатывают посредством І_-(+)-винной кислоты, предпочтительно в присутствии органического растворителя, 45343 наиболее предпочтительно в присутствии алифателя посредством дистилляции было получено тического спирта Сі 5- Образовавшийся тартрат (2630г (теоретически 99%) (1RS, 2RSJ-2)-энантиомера трамадола, отделяют от образодиметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)вавшегося тартрата (+) - энантиомера трамадола, циклогексанола в виде сиропа в частности кристаллизацией, и затем, если необЭтап 2 осаждение с помощью І_-(+)-винной ходимо, изолируют путем высвобождения основакислоты 2630г (ЮМоль) основания (этап 1) расния трамадола при вышеупомянутых условиях и творили в 2400мл этанола и обработали раствопреобразования в соль трамадола, которая отлиром, состоящим из 1500г (ЮМоль) І_-(+)-винной чается от тартрата, предпочтительно в гидрохлокислоты и 11200мл этанола Смесь размешивали рид в течение двух часов при комнатной температуре и оставили на 24 часа при 4°С для кристаллиза(+)-энантиомер трамадола, который раствоции Осажденные кристаллы отфильтровали отсарим в маточном растворе в форме соли тартрата, сыванием и промыли 6400мл этанола при 4°С изолируют посредством высвобождения основаПосле высушивания кристаллического материала ния трамадола при вышеупомянутых условиях и при комнатной температуре в вакууме (бОмбар) последующего преобразования в соль, которая не было получено 2050г (1S, 2S)-2является тартратом, в частности, в гидрохлорид диметиламинометил-1-(3-метоксигфенил)трамадола циклогексанол-І_-(+)-тартрата (49% относительно Преобразование основания трамадола в гидобщего количества использованного рацемическорохлорид может быть осуществлено с помощью го основания) с точкой плавления 173 - 175°С концентрированной соляной кислоты или газообразного хлористого водорода в органическом растворителе, например ацетоне, диоксане, диэтиловом эфире и/или диизопропиловом эфире, или с триметилхлорсиланом/водой в растворителе, например 2-бутаноне Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен экономично и экологически благоприятным путем По сравнению с разделением рацемата с помощью дибензоил-винной кислоты способ согласно изобретению отличается только энантиомерной формой винной кислоты, а именно недорогая І_-(+)-винная кислота необходима для разделения рацемата С помощью !_-(+)винной кислоты в продукте может быть получено более чем 85% энантиомеров относительно используемого рацемата, и с чистотой энантиомеров более чем 98% Кроме того, молекулярный вес L(+)-винной кислоту в 2,4 раза меньше, чем молекулярный вес дибензоил-винной кислоты, в результате чего существенно уменьшается осаждение полученных продуктов Кроме того, маточный раствор может быть повторно использован для разделения рацемата после освобождения от основания трамадола Пример 1 (-)-(1S, 23)-2-диметиламинометил-1-(3метоксихфенил)-циклогексанол-гидрохлорид (-1) О Н 3 С —N H-CI Этап 1 выделение рацематного основания Зкг (1 ОМоль) (1RS, 2РЗ)-2-диметиламинометил-1 -(3метоксихфенил)-циклогексанол-гидрохлорида (1) были суспендированы в 4800мл воды и обработаны измельченным льдом массой 1,6кг При перемешивании по каплям было добавлено 1300мл 36 - 38%-ного (технического) едкого натра Затем смесь была экстрагирована с помощью 7000мл дихлорметана, и была экстрагирована с помощью добавочных 2000мл дихлорметана после разделения фаз Смесь органических фаз высушили сернокислым натрием После удаления раствори RT (удельное вращение [a] D - -12,2° (с = 1,01, метанол)) Этап 3 выделение основания из соли !_-(+)винной кислоты 2050г (4,95Моль) (1S, 2S)-2диметиламинометил-1-(3-метоксихфенил)циклогексанол 1_-(+)-тартрата, полученного на этапе 2, растворили в 4000мл воды и обработали 900г измельченного льда При перемешивании добавили по каплям 1000мл 36-38%-ного (технического) едкого натра Смесь затем экстрагировали с помощью 2500мл дихлорометана, и экстрагировали с помощью добавочных 500мл дихлорометана после разделения фаз Смесь органических фаз высушили сернокислым натрием После удаления растворителя дистилляцией было получено 1280г (теоретически 99%) (1S, 2S)2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола в виде сиропа Этап 4 преобразование (1S, 2S)-2диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)циклогексанола в гидрохлорид (-1) 1280г (4,86Моль) основания, полученного на этапе 3, растворили в 16л 2-бутанона и обработали с помощью 88мл (4,9Моль) воды и 621 мл (532г, 4,9Моль) триметилхлорсилана при перемешивании Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и оставили отстаиваться на 24 часа при 4 С для кристаллизации Осадок отфильтровали отсасыванием, промыли 5000мл 2-бутанона при 4°С и высушили до постоянного веса при 90°С в вакууме (бОмбар) Было получено 1390г гидрохлорида (-1) в виде бесцветных кристаллов (теоретически 95% относительно основания из этапа 3, которое было использовано, и 92% относительно содержания энантиомеров рацемата из этапа 1, которое было использовано) Точка плавления Удельное вращение 172 - 173°С [a] RT o = - 29,6° (с = 1,00, метанол) Пример 2 (+)-(1 R, 2Р)-2-диметиламинометил-1 -(3метокснифенил)-циклогексанолигидрохлорида(+1) 45343 8 99%) в виде сиропа Этап 2 преобразование (1R, 2RJ-2диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)циклогексанол в гидрохлорид (+1) 1340г (5,09Моль) основания, полученного на этапе 1, растворили в 17,5л 2-бутанона и обработали с помощью 105мл (5,8Моль) воды и 670мл (573г, СІ 5,ЗМоль) триметилхлорсилана при перемешивании Смесь перемешивали в течение 3 часов при Этап 1 выделение основания из маточного комнатной температуре и отстояли в течение 24 раствора из осадка І_-(+)-винной кислоты часов при этой же температурой для кристаллизаЭтаноловый маточный раствор и фаза проции Осажденные твердые частицы отфильтровамывки осадка І_-(+)-винной кислоты (пример 1, ли отсасыванием, промыли 5000мл 2-бутанона и этап 2) были объединены После удаления расвысушили до постоянного веса при 90°С в вакууме творителя посредством дистилляции, остаток (бОмбар) Было получено 1350г гидрохлорида (+1) (2080г) растворили в 2500мл воды и обработали в виде бесцветных кристаллов (теоретически 88% 900г измельченного льда При перемешивании по относительно использованного основания из этакаплям добавили 1000мл 36 - 38%-ного (техничепа 1, и 89% относительно содержания энантиомеского) едкого натра Затем смесь экстрагировали с ров в рацемате из примера 1, которое было испомощью 2700мл дихлорметана, и экстрагировали пользовано) с помощью добавочных 600мл дихлорметана после разделения фаз Смесь органических фаз Точка плавления 171 - 172°С высушили посредством сернокислого натрия ПоУдельное вращение [a] RT o = + 29,6° сле удаления растворителя дистилляцией было (с = 1,00, метанол) получено 1340г (1R, 2Р)-2-диметиламинометил-1(З-метокси-фенил)-циклогексанола (теоретически ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71