Системи утилізації пристроїв трансдермального вивільнення для запобігання передозуванню активних агентів, що містяться в них

1. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення, що містить: принаймні перший субстрат, що має клейове 3 82194 4 перший субстрат, або другий субстрат визначає утилізації пристрою трансдермального конфігурацію і розміри прийнятного для нього вивільнення, яка включає: пристрою трансдермального вивільнення. 10. Система утилізації пристрою (і) принаймні перший субстрат, що має клейове трансдермального вивільнення згідно з пунктом 1, покриття на одній з своїх лицьових де перший субстрат має одну або більшу кількість поверхонь; і наступних властивостей: (іі) (а) по суті, непроникний для розчинника; компонентів, присутніх принаймні в або на (б) по суті, не розбухає від розчинника; клейовому покритті або в, або на першому (в) стійкий до розриву; і субстраті, або будь-яку їх комбінацію: (г) стійкий до розрізання. (а) мономер і, необов'язково, принаймні один 11. Система утилізації пристрою один або більшу кількість наступних співмономер; трансдермального вивільнення згідно з пунктом 1, (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні один де присутнім компонентом(ами) є мономер. співініціатор; 12. (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом (г) принаймні один агент, що дезактивує активний 11, де присутнім компонентом(ами) є принаймні агент. один співмономер. 19. Набір згідно з пунктом 18, що також містить 13. Система утилізації пристрою коробку, в якій розташований трансдермального вивільнення згідно з пунктом трансдермального 11, де присутні компоненти також включають утилізації ініціатор. вивільнення вільно прикріплена до зовнішньої 14. Система утилізації пристрою вивільнення; пристрою і пристрій система трансдермального частини коробки. трансдермального вивільнення згідно з пунктом 20. Набір згідно з пунктом 19, де один з країв 11, де присутні компоненти також включають першого субстрату і один з країв другого субстрату принаймні один поперечнозшиваючий агент. зв'язані разом, утворюючи буклет. 15. 21. Набір згідно з пунктом 20, де і перший Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом субстрат, 14, де присутні компоненти також включають непласкими. принаймні один агент, що дезактивує активний 22. Набір згідно з пунктом 21, де принаймні або агент. перший субстрат, або другий субстрат визначає 16. Система утилізації пристрою і другий субстрат є жорсткими і прийнятний для нього пристрій трансдермального трансдермального вивільнення згідно з пунктом вивільнення. 15, де агентом, що дезактивує активний агент, є 23. Набір згідно з пунктом 20, де в пристрої антагоніст μ-опіоїду. трансдермального вивільнення перший субстрат і 17. Система пристрою другий субстрат мають лицьову поверхню, яка є трансдермального вивільнення згідно з пунктом 1, приблизно того ж самого розміру, як і лицьова що поверхня іншого. також містить утилізації принаймні одну клейову підкладинку, що видаляється, розташовану на 24. Набір, що містить: клейовому покритті першого субстрату так, що пристрій клейова підкладинка може легко видалятись з містить принаймні один активний агент; і клейового покриття. систему утилізації пристрою трансдермального 18. Набір, що містить: пристрій трансдермального вивільнення, який включає принаймні один активний агент; і систему трансдермального вивільнення, який вивільнення, яка складається з принаймні першого жорсткого неплаского субстрату, який має клейове покриття на принаймні одній лицьовій поверхні. 5 82194 6 25. Набір згідно з пунктом 24, що також містить принаймні перший субстрат системи утилізації, що другий жорсткий неплаский субстрат, який має має клейове покриття на одній з своїх лицьових клейове поверхонь. покриття на принаймні одній його лицьовій поверхні. 31. Система утилізації 26. Набір згідно з пунктом 24, де перший субстрат і трансдермального вивільнення, другий субстрат містить і принаймні перший субстрат, що має клейове покриття на одній з своїх лицьових поверхонь, де трансдермального клеєм є клей на основі силікону. вивільнення; першому і і де клейові Система утилізації розташовані принаймні на частинах першого і трансдермального вивільнення, другого субстратів, які визначають заглиблення. принаймні перший субстрат, що має клейове 27. Набір згідно з пунктом 24, що також містить покриття на одній з своїх лицьових поверхонь, де один або більшу кількість наступних компонентів, клеєм є клей на основі акрилату. присутніх принаймні в або на першому субстраті, 33. Спосіб утилізації пристрою трансдермального другому вивільнення, що включає: принаймні на конфігурацію яка розміри заглиблення для прийняття пристрою покриття визначають пристрою субстраті, одній другому субстратах клейовому лицьовій покритті поверхні на першого 32. приклеювання пристрою пристрою яка містить трансдермального субстрату, клейовому покритті на принаймні одній вивільнення до клейового покриття на першому лицьовій поверхні другого субстрату, або будь-яку субстраті їх комбінацію: трансдермального вивільнення згідно з пунктом 1. (а) мономер і, необов'язково, принаймні один 34. Спосіб утилізації пристрою трансдермального співмономер; вивільнення (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні один утилізації співініціатор; вивільнення, де спосіб включає: (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і приклеювання (г) принаймні один агент, що дезактивує активний вивільнення до клейового покриття на одній з агент. лицьових поверхонь першого субстрату, що має 28. Набір, що містить: один або більшу кількість наступних компонентів, пристрій трансдермального вивільнення, який системи утилізації шляхом пристрою використання пристрою системи трансдермального пристрою трансдермального присутніх принаймні в або на клейовому покритті містить бупренорфін або будь-яку фармацевтично першого прийнятну форму, або похідне бупренорфіну; і субстраті, або будь-яку їх комбінацію: принаймні перший жорсткий субстрат системи (а) мономер і, необов'язково, принаймні один утилізації, що має клейове покриття на одній з співмономер; своїх лицьових поверхонь. (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні один 29. Набір, що містить: співініціатор; пристрій трансдермального вивільнення, який субстрату або в, або на першому (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і містить фентаніл або будь-яку фармацевтично (г) принаймні один агент, що дезактивує активний прийнятну агент; форму, або похідне фентанілу; і принаймні перший жорсткий неплаский субстрат приклеювання системи утилізації, що має клейове покриття на вивільнення до клейового покриття на одній з одній з своїх лицьових поверхонь. лицьових поверхонь другого субстрату, де др угий 30. Набір, що містить: субстрат здатен, по пристрій трансдермального вивільнення, пристрою трансдермального суті, приклеюватись до який клейового покриття на першому субстраті, де містить оксикодон або будь-яку фармацевтично система утилізації пристрою трансдермального прийнятну форму, або похідне оксикодону; і вивільнення містить один або більшу кількість 7 82194 8 наступних компонентів, присутніх принаймні в або (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні один на клейовому покритті співініціатор; другого субстрату або в, або на другому субстраті, (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і або будь-яку їх комбінацію: (г) принаймні один не-μ-опіоїд дезактивуючий (а) мономер і, необов'язково, принаймні один агент. співмономер; 37. (б) ініціатор, необов'язково, принаймні один Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом співініціатор; 36, що також містить другий субстрат, який здатен, (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і по суті, приклеюватись до клейового покриття на (г) принаймні один агент, що дезактивує активний першому субстраті. агент. 38. 35. Спосіб утилізації пристрою трансдермального трансдермального вивільнення згідно з пунктом вивільнення, що включає: 37, де клейове покриття розташовано на лицьовій підготовку першого жорсткого неплаского Система утилізації пристрою стороні другого субстрату. субстрату, що має клейове покриття на принаймні 39. одній лицьовій поверхні; трансдермального вивільнення згідно з пунктом підготовку друго го жорсткого Система утилізації пристрою неплаского 38, що також містить один або більшу кількість субстрату, що має клейове покриття на принаймні наступних компонентів, присутніх принаймні в або одній лицьовій поверхні; на клейовому покритті другого субстрату або в, де перший субстрат і др угий субстрат визначають або конфігурацію і розміри заглиблення для прийняття комбінацію: пристрою (а) мономер і, необов'язково, принаймні один трансдермального вивільнення, де на другому субстраті, клейові покриття на першому і другому субстратах (б) субстратів, будь-яку їх співмономер; нанесені принаймні на частини першого і другого або співініціатор; які розташування визначають пристрою заглиблення, трансдермального вивільнення, по суті, в заглиблення першого субстрату, і накладання другого субстрату на перший субстрат і, по суті, вирівнювання другого субстрату над пристроєм трансдермального вивільнення; і приклеювання першого субстрату до другого субстрату для герметизації, фіксування і/або ізоляції пристрою трансдермального вивільнення. 36. Система ініціатор, необов'язково, принаймні один (в) принаймні один поперечнозшиваючий агент; і (г) принаймні один не-μ-опіоїд дезактивуючий агент. 40. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом 38, де принаймні або перший субстрат, або другий субстрат є жорстким. 41. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом 40, де і перший субстрат, і другий субстрат є утилізації пристрою трансдермального вивільнення, що містить: принаймні перший субстрат, що має клейове покриття на одній з своїх лицьових поверхонь; і один або більшу кількість наступних компонентів, присутніх принаймні в або на клейовому покритті жорсткими. 42. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом 40, де принаймні або перший субстрат, або другий субстрат є непласким. (а) мономер і, необов'язково, принаймні один 43. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом 41, де і перший субстрат, і другий субстрат є непласкими. 44. Система утилізації пристрою співмономер; трансдермального вивільнення згідно з пунктом або в, або на першому субстраті, або будь-яку їх комбінацію: 9 82194 10 42, де принаймні або перший субстрат, або другий 46, де присутнім компонентом(ами) є принаймні субстрат визначають заглиблення для конфігурацію і прийняття розміри пристрою трансдермального вивільнення. 45. Система утилізації один співмономер. 48. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом пристрою 46, де присутнім компонентом(ами) також є трансдермального вивільнення згідно з пунктом ініціатор. 36, де перший субстрат проявляє одну або більшу 49. кількість наступних властивостей: трансдермального вивільнення згідно з пунктом (а) по суті, непроникний для розчинника; 46, де (б) по суті, не розбухає від розчинника; принаймні один поперечнозшиваючий агент. (в) стійкий до розриву; і 50. (г) стійкий до розрізання. трансдермального вивільнення згідно з пунктом 46. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом 49, де Система присутнім Система присутнім утилізації компонентом(ами) утилізації компонентом(ами) пристрою також є пристрою також є принаймні один не-μ-опіоїд дезактивуючий агент. 36, де присутнім компонентом(ами) є мономер. 47. Система утилізації пристрою трансдермального вивільнення згідно з пунктом Представлений винахід стосується системи утилізації для попередження, інгібування і/або зменшення навмисного і/або випадкового неправильного використання або зловживання пристроєм трансдермального вивільнення ("ПТВ"), що містить активний фармацевтичний агент, такий як опіоїд. Представлений винахід також стосується способу утилізації ПТВ і/або попередження неправильного використання або зловживання ПТВ або будь-яким інгредієнтом ПТВ. Трансдермальні дозовані форми є придатними формами для вивільнення багатьох терапевтично ефективних агентів з різною активністю, включаючи, але не обмежується, анальгетики, такі як опіоїдні анальгетики. Типовими опіоїдними анальгетиками є, але не обмежується, фентаніл, бупренорфін, еторфіни і інші високоактивні наркотики. Іншими терапевтично ефективними агентами, які можуть вивільнюватись з використанням трасдермальної системи вивільнення є, але не обмежується, протиблювотні (скополамін), кардіоваскулярні агенти (нітрати і клонідин), гормони (естроген і тестостерон), нікотин, вітаміни, харчові добавки і т.і. Найбільш звичайною трансдермальною дозованою формою є дифузійна трансдермальна система (трансдермальний пластир), що використовує або резервуар з водою, або матричну систему лікарський засіб-в-клею. Іншими трансдермальними дозованими формами є, але не обмежується, місцеві гелі, лосьйони, мазі, трансмукозальні системи і пристрої, і іонофоретичні (електрична дифузія) системи вивільнення. Трансдермальні дозовані форми є особливо корисними для тривалого і безперервного вивільнення активних агентів. Однак, більшість дозованих форм, і особливо ті, що призначені для тривалого і безперервного вивільнення активного агенту(ів), містять великі кількості активного агенту(ів), що часто в багато разів перевищують необхідну абсорбуєму дозу. Часто, дозована форма містить надлишок активного агенту або вивільнює в суб'єкта, що лікується, менше ніж усю кількість її активного агенту. Це призводить до того, що в дозованій формі залишається більша частина активного агенту після її використання і невикористана дозована форма і частина активного агенту, що залишилась в дозованій формі після використання, є предметом потенційного незаконного зловживання, особливо, якщо активним агентом є наркотик або контролюєма речовина. Наприклад, використані дозовані форми, що містять надлишок або невикористаний опіоїд можуть бути вилучені шляхом жування або екстракції зловживаного лікарського засобу. Дуже обережне поводження з використаними дозованими формами не може повністю і ефективно попередити зловживання, особливо у випадках недостатнього або часткового використання. Патент US 5,804,215, Cubbage et al., стосується системи вивільнення для трансдермального пластиру, що містить медикамент, такий як нікотин, що містить клей покритий гнучким стійким до розриву субстратом. Використаний трансдермальний пластир приліплюють до субстрату для того щоб інкапсулювати і попередити доступ до 11 82194 12 трандермального пластиру. Резина, на основі (в) принаймні, один поперечнозшиваючий клеїв, запропонована Cubbage. агент; і Патент US 5,149,538, Granger et al., і патент (г) принаймні, один агент, що дезактивує US 5,236,714, Lee et al., кожен стосується активний агент. дозованих форм з обмеженням неправильного В одному з втілень, система утилізації ПТВ використання для трансдермального вивільнення містить принаймні, один не-m-опіоїд опіоідів. В цих патентах, представлені дезактивуючий агент, що міститься, принаймні, в трансдермальні пластирі містять антагоніст або на клейовому покритті або в або на першому опіоїду, який призначений для екстрагування з і/або другому субстраті, або будь-яку їх пластиру, якщо пластир жують або піддають комбінацію. процесу екстракції. Антагоніст опіоїду призначений Інше втілення винаходу стосується набору, що для блокування будь-якої ейфорійної дії, що містить пристрій трасдермального вивільнення, досягається через зловживання дозованою який містить принаймні, один активний агент; і формою. систему утилізації ПТВ, що містить принаймні, Ненавмисне і/або навмисне неправильне перший жорсткий неплаский субстрат, що має використання і/або зловживання пристроями клейове покриття на принаймні, одній з поверхонь. трансдермального вивільнення залишається Наступне втілення винаходу стосується значною проблемою охорони здоров'я. Таким набору, що містить пристрій трасдермального чином, існує потреба у трансдермальній системі вивільнення, який містить бупренорфін або будьвивільнення, що є менш прийнятною для яку фармацевтично прийнятну форму або похідне зловживання, ніж відомі на сьогоднішній день в цій бупренорфіну; і систему утилізації ПТВ, яка галузі. містить принаймні, перший субстрат, що має Одне з втілень винаходу стосується системи клейове покриття на одній з своїх поверхонь. утилізації ПТВ, що містить, принаймні, перший Додаткове втілення винаходу стосується субстрат, який має клейове покриття на одній з набору, що містить пристрій трасдермального своїх поверхонь; і один або більшу кількість вивільнення, який містить фентаніл або будь-яку наступних компонентів присутніх, принаймні, в або фармацевтично прийнятну форму або похідне на клейовому покритті, або в або на першому фентанілу; і систему утилізації ПТВ, яка містить субстраті, або будь-яку їх комбінацію: принаймні, перший субстрат, що має клейове (а) мономер і, необов'язково, принаймні, один покриття на одній з своїх поверхонь. співмономер; Додаткове втілення винаходу стосується (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні, один набору, що містить пристрій трасдермального співініціатор; вивільнення, який містить оксикодон або будь-яку (в) принаймні, один поперечнозшиваючий фармацевтично прийнятну форму або похідне агент; і оксикодону; і систему утилізації ПТВ, яка містить (г) принаймні, один агент, що дезактивує принаймні, перший субстрат, що має клейове активний агент, наприклад, антагоніст опіоїду для покриття на одній з своїх поверхонь. використання з ПТВ, що містить опіоїдний агент. Інше втілення винаходу стосується системи Інше втілення винаходу стосується системи утилізації ПТВ, що містить принаймні, перший утилізації ПТВ, що також містить один або більшу субстрат, що має клейове покриття на одній з кількість наступних компонентів присутніх, своїх поверхонь, де клеєм є клей на основі принаймні, в або на клейовому покритті або в або силікону. на другому субстраті, або будь-яку їх комбінацію: Інше втілення винаходу стосується системи (а) мономер і, необов'язково, принаймні, один утилізації ПТВ, що містить принаймні, перший співмономер; субстрат, що має клейове покриття на одній з (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні, один своїх поверхонь, де клеєм є клей на основі співініціатор; акрилату. (в) принаймні, один поперечнозшиваючий Наступне втілення винаходу стосується агент; і системи утилізації ПТВ і/або набору, що містить (г) принаймні, один агент, що дезактивує теж саме, де перший субстрат системи утилізації активний агент. ПТВ проявляє одну або більшу кількість наступних Додаткове втілення винаходу стосується властивостей: набору, що містить систему трансдермального (а) по суті, непроникний для розчинника; вивільнення, що містить принаймні, один активний (б) по суті, не розбухає від розчинника; агент; і систему утилізації ПТВ; де система (в) по суті, стійкий до розриву; і утилізації ПТВ містить: (г) по суті, стійкий до розрізання. (і) принаймні, перший субстрат, що має Фіг.1А-1Г кожна представляє систему клейове покриття на одній з своїх поверхонь; і утилізації ПТВ у відповідності з представленим (іі) один або більшу кількість наступних винаходом, що має площину для фіксації і компонентів присутніх, принаймні, в або на ізолювання окремого ПТВ, такого як пластир, або клейовому покритті, або в або на першому багатьох ПТВ. субстраті, або будь-яку їх комбінацію: Фіг.2А-2В представляють ПТВ резервуарного (а) мономер і, необов'язково, принаймні, один типу, полімерматричного типу і типу лікарський співмономер; засіб-в-клею, відповідно. (б) ініціатор і, необов'язково, принаймні, один Фіг.3 представляє систему утилізації ПТВ, що співініціатор; містить суміш мономерів, ініціаторів і, 13 82194 14 необов'язково, поперечнозшиваючий агент, а агоніст, але який не дезактивує або деградує також дезактивуючий агент, необов'язково, в опіоїдний агоніст, як тут визначено. суміші з агентом деградації, в межах тієї ж самої Звичайно, зрозуміло, що, якщо не вказано області. інше, будь-яке посилання на будь-яку Фіг.4 представляє систему утилізації ПТВ, що фармацевтичну сполуку в цьому описі включає не має дезактивуючий агент, необов'язково, в суміші тільки фармацевтичну сполуку, тобто, так звану з агентом деградації, в першому регіоні і суміш вільну форму сполуки, але також фармацевтично мономерів, ініціатору і, необов'язково, прийнятне похідне сполуки, наприклад, поперечнозшиваючого агенту в др угому регіоні. фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, Фіг.5-10 кожна представляє кількість основні форми такої сполуки і їх суміші, а також бупренорфіну (BUP), що екстрагується з ПТВ на суміші вільних форм і будь-які або всі похідні(е) і їх Фіг.2Б і, таким чином, доступного для стереоізомери. зловживання, використовуючи екстракцію за Фраза "фармацевтично прийнятна сіль," як тут допомогою дистильованої води, етилацетату, використовується, наприклад, для опіоїду, етанолу, етилового етеру, ацетону і метанолу, стосується солі утвореної з кислоти і основної відповідно, і як ПТВ був зафіксованим і азотної групи опіоїду. Переважними солями є, але ізольованим в системою утилізації не обмежується, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, бупренорфінового ПТВ Фіг.1Б. хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, Фіг.11 представляє оклюзійну систему гідрофосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, утилізації ПТВ у відповідності з представленим гідроцитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, винаходом зв'язану у книгу у формі листку або бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, багатьох листків, кожен з площиною для фіксації і фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, форміат, ізолювання окремого ПТВ, такого як пластир, або бензоат, глутамат, метансульфонат, багатьох ПТВ. етансульфонат, бензолсульфонат, nФіг.12А-Г представляють оклюзійну систему толуолсульфонат, і памоат (тобто, 1,1'-метиленутилізації ПТВ у відповідності з представленим біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). винаходом зв'язану у книгу у формі багатьох двічі Термін "основна форма" як тут зігнутих листків, кожен з площиною для фіксації і використовується, наприклад, для опіоїду, ізолювання окремого ПТВ, такого як пластир, або стосується солі одержаної з опіоїду, що має багатьох ПТВ. кислотну функціональну групу, таку як Фіг.13 представляє набір у відповідності з карбоксильна група або сульфоксильна група, і представленим винаходом, що містить коробку, фармацевтично прийнятної неорганічної або яка містить один або більшу кількість пристроїв органічної основи. Придатними основами є, але не трансдермального вивільнення і систему утилізації обмежується, гідроксиди лужних металів, таких як ПТВ у формі буклету приєднаного до зворотної натрій, калій і літій; гідроксиди лужноземельних поверхні коробки. металів, таких як кальцій і магній; гідроксиди інших Фіг.14 представляє систему утилізації ПТВ у металів, таких як алюміній і цинк; аміак і органічні відповідності з представленим винаходом, що аміни, такі як незаміщені або гідроксизаміщені містить два жорсткі непласкі субстрати. моно-, ди-, або триалкіламіни; дициклогексиамін; Фраза "пристрій трасдермального трибутиламін; піридин; N-метил, N-етиламін; вивільнення" або "ПТВ", як тут використовується, діетиламін; триетиламін; моно-, біс-, або тріс-(2стосується будь-якого пристрою, що, коли гідрокси-нижчий алкіламіни), такі як моно-, біс-, контактує з шкірою пацієнта, може або тріс-(2-гідроксиетил)амін, 2-гідрокси-треттрансдермально вивільнювати терапевтично бутиламін, або тріс-(гідроксиметил)метиламін, ефективну кількість будь-якого біологічно Ν,Ν-ди-нижчий алкіл-N-(гідрокси нижчий алкіл)активного агенту, такого як фармацевтична аміни, такі як 1N,N-диметил-N-(2-пдроксиетил)амін сполука, наприклад, опіоїд, через шкіру до або три-(2-гідроксиетил)амін; N-метил-D-глукамін; і кровообігу великого кола. амінокислоти, такі як аргінін, лізин і їм подібні. Термін "опіоїд," коли використовується тут Термін "по суті," як тут використовується, коли окремо, стосується сполуки з агоністичною модифікує прикметник або фразу прикметника безпосередньо розташовану за ним, повинен активністю до m-опіоїдного рецептору. розумітись як прикметник або фраза прикметника, Як тут використовується, терміни "не-m опіоїд" що використовується, принаймні, для ступеня і "не-m опіоїдний агоніст" стосується активного імовірності приблизно 95%, переважно, принаймні, агенту, який зв'язує, необов'язково для ступеня приблизно 98%, більш переважно, стереоспецифічно, будь-який k-опіоїдний принаймні, для ступеня 99%, наприклад, рецептор, d-опіоїдний рецептор і/або ORL-1 принаймні, для ступеня приблизно 99,9%, опіоїдний рецептор, але, що важливо, не будьстосовно іменника або займенника, що модифікує який m-опіоїдний рецептор, і проявляє агоністичну прикметник або фразу прикметника. активність. Альтернативно, термін "по суті," може бути Як тут використовується, термін використаний по черзі з терміном "повністю." "дезактивуючий агент" є синонімом терміну "агент Фраза "по суті, не", як тут використовується, деградації" і включає "агент інактивації". коли модифікує прикметник або фразу Як тут використовується, терміни "не-m прикметника безпосередньо розташовану за ним, опіоїдний дезактивуючий агент" стосується агенту, повинна розумітись як прикметник або фраза який дезактивує або деградує не-m опіоїдний прикметника, що використовується, принаймні, 15 82194 16 для ступеня імовірності не більше ніж приблизно шляхом, недивлячись на те що пристрій перед 5%, переважно, принаймні, для ступеня не більше цим використовувався для лікування або ніж приблизно 2%, більш переважно, принаймні, попередження болю. для ступеня не більше ніж 1%, наприклад, для Доки не було потреби, ПТВ конструювався так ступеня не більше ніж приблизно 0,1%, стосовно що обмежував зловживача або (а) іменника або займенника, що модифікує відокремленням антагоністу опіоїду від опіоїду, прикметник або фразу прикметника. або (б) виділенням опіоїду з ПТВ, з наступним Альтернативно, фраза "по суті, не" може самостійним вживанням опіоїду за допомогою використовува тись по черзі з фразою "повністю іншого шляху, такого як, але не обмежується, не". перорально, парентерально, назально, Термін "приблизно", як тут використовується, внутрішньовенно, букально або за допомогою коли модифікує чисельне значення або інтервал, інгаляції парів, тобто, шлях введення може давати повинно розумітись як значення плюс або мінус швидку ейфорічну насолоду, також відому як 10% числового значення або інтервалу. "кайф", чого і бажає зловживач. Наприклад, якщо Як тут використовується, "співполімер" зловживач пробував екстрагувати опіоїд з ПТВ включає полімер, що містить принаймні, дві різні шляхом розміщення його в розчиннику, тоді мономерні одиниці. Таким чином, полімерний антагоніст опіоїду повинен також екстрагується, ланцюг складається з трьох різних мономерів даючи суміш опіоїду і антагоністу опіоїду. Якщо (також відомий як терполімер) є включеним в суміш опіоїду і антагоністу опіоїду вводити шляхом термін "співполімер," який є полімерним ланцюгом, іншим ніш призначений трансдермальний шлях, який містить більше ніж три різні мономерні тоді антагоніст опіоїду повинен проявляти свою одиниці. антагоністичну дію інгібуючи ейфорійний ефект Як тут використовується, термін "олігомер" опіоїду. включає сполуки, що включають повторювані Будь-які пристрої відомі середньому мономерні залишки, аналогічно полімеру або спеціалісту в цій галузі для трансдермального співполімеру, але з меншою молекулярною вагою, вивільнення терапевтичного агенту пацієнтові так що сполука не повинна розглядатись як можуть кваліфікуватись як ПТВ. Наприклад, ПТВ полімерна. може бути ПТВ резервуарного типу, ПТВ Система утилізації винаходу може бути полімерматричного типу або ПТВ типу лікарський використана для утилізації будь-якого типу ПТВ, засіб-в-клею [Дивіться, наприклад, Н. S. Tan and W незалежно від конструкції або форми пристрою і R. Pfister, Pressure Sensitive Adhesives for незалежно від активного агенту або агентів, що Transdermal Drug Delivery Systems, PSTT, vol.2, no. містяться в цьому пристрої. Активними агентами, 2, February 1999, pp.60-69, опис якого включений які можуть типово бути введенні за допомогою сюди як посилання]. ПТВ розробляють так, що коли вони контактують з шкірою пацієнта, в ПТВ є, але не обмежується, опіоїди, не-m-опіоїди, пацієнта трансдермально вводиться анальгетично протиблювотні (скополамін), кардіоваскулярні ефективна кількість опіоїду. Але антагоніст опіоїду агенти (нітрати і клонідин), гормони (естроген і тестостерон), нікотин, вітаміни, харчові добавки. З або залишається в ПТВ і не вводиться пацієнтові, або вводиться пацієнтові в кількості недостатній ціллю ілюстрації, посилання буде робитись на для інгібуання анальгетичної дії опіоїду. ПТВ, що містять опіоїдні анальгетики, як ПТВ резервуарного типу зазвичай містять фармацевтично активний агент 1. резервуар, зазвичай з рідиною, розташований між Пристрої трансдермального вивільнення Типові ПТВ включають фармацевтичну непроникною задньою плівкою і мембраною, що контролює швидкість, яка покрита шаром клею, сполуку, таку як, принаймні, один опіоїд, і, який склеює при тиску, і який контактує із шкірою. необов'язково, принаймні, один антагоніст опіоїду Резервуар, який містить розчин або дисперсію, в кількості достатній для інгібування ейфорійної дії містить опіоїд і антагоніст опіоїду. ПТВ опіоїду у випадку, коли опіоїд і антагоніст опіоїду вводяться, наприклад, перорально, підтримується непроникною задньою плівкою і поверхнею клею захищеною вивільнюючою внутрішньовенно, букально, назально, підкладинкою. Для введення опіоїду, вивільнюючу парентерально, ректально і/або вагінально, прокладку видаляють розкриваючи клей, який ссавцю, зазвичай людині. Коли контактує з шкірою склеює при тиску, і клей, який склеює при тиску, пацієнта, такі типові ПТВ передбачають трансдермальне введення опіоїду, але або (а) контактує з шкірою. Опіоїд проникає крізь мембрану, що контролює швидкість, і просочує її і дозволяють трансдермальне введення тільки клей, що контактує із шкірою, і потім проникає крізь малої кількості антагоністу опіоїду, що є шкіру. Швидкість вивільнення опіоїду зазвичай неефективною для інгібування анальгетичної дії визначається швидкістю проникнення опіоїду крізь опіоїду, або (б) не дозволяє трасдермальне введення антагоністу опіоїду. Однак, якщо такі мембрану, яка контролює швидкість. Переважно, клей, який склеює при тиску, ніяким чином не ПТВ використовуються для вивільнення опіоїду впливає на швидкість вивільнення і хімічно не через шлях інший ніж трансдермальний, взаємодіє з опіоїдом. Швидкість вивільнення є наприклад, такий як внутрішньовенно, букально, такою, що анальгетично ефективна кількість назально, перорально, парентерально, ректально і/або вагінально, тоді антагоніст опіоїду притуплює опіоїду вивільнюється в пацієнта. Однак, на відміну від опіоїду, антагоніст опіоїду, який може або інгібує ейфорійну дію опіоїду. Переважно, такі бути присутній деінде в резервуарі, переважно, не ПТВ інгібують ейфорійну дію опіоїду, якщо проникає через мембрану, що контролює використовуються іншим ніж трансдермальним 17 82194 18 швидкість, або, якщо це відбувається, його клейову матрицю і пристрій накладають на шкіру. кількість недостатня для інгібування анальгетичної Клейова матриця функціонує при приліплюванні дії опіоїду. пристрою до шкіри і, типово, контролює швидкість Фіг.2А зображає одне з втілень ПТВ вивільнення опіоїду. Аналогічно до полімерної резервуарного типу. ПТВ 10 містить резервуар 11, матриці, пристрій лікарський засіб-в-клею зазвичай наповнений розчином або суспензією 12, дозволяє опіоїду дифуз увати з клейової матриці, що має розподілений у ньому опіоїд 13 і антагоніст контактувати з шкірою пацієнта і проникати у опіоїду 14. Резервуар 11 розташований між шкіру. Швидкість вивільнення опіоїду зазвичай непроникною задньою плівкою 15, мембраною, що визначається швидкістю дифузії опіоїду з клейової контролює швидкість, 16, і клеєм, який склеює при матриці. Швидкість вивільнення є такою, що в тиску, 17. Видаляєма прокладка 18 накладена на пацієнта вивільнюється анальгетично ефективна клей, який склеює при тиску, шар 17, і видаляється кількість опіоїду. З іншого боку, антагоніст опіоїду, перед використанням. Переважно, опіоїд і який може бути присутній деінде в полімерній антагоніст опіоїду є розподіленими в резервуарі, матриці, або не дифузує з клейової матриці або, хоча розподілена форма є необов'язковою. якщо це відбувається, його кількість недостатня Варіантом ПТВ резервуарного типу є для інгібування анальгетичної дії опіоїду. полімерна матриця. В полімерній матриці, опіоїд і Фіг.2В зображає типове втілення ПТВ антагоніст опіоїду дисперговані в полімерній винаходу типу лікарський засіб-в-клею. ПТВ 30 матриці, яка контролює швидкість вивільнення містить клейову матрицю 31, що має розподілений опіоїду. Аналогічно до ПТВ резервуарного типу, у ній опіоїд 32 і антагоніст опіоїду 33. Переважно, резервуар полімерної матриці нанесений на опіоїд і антагоніст опіоїду розповсюджені по всій непроникну задню плівку. Полімерна матриця клейовій матриці, хоча таке розподілення не є зазвичай включає периферичне кільце з клею необхідним. Клейова матриця 31 нанесена на розташоване навколо краю пластиру, однак, непроникний задній шар 34 і має непроникну імовірніше має безперервний клеючий шар. видаляєму прокладку 35 на лицьовій стороні, що Видаляєма прокладка захищає клеючу поверхню і контактує із шкірою, і яка видаляється перед поверхню полімерної матриці. Для введення використанням. опіоїду, видаляєму прокладку видаляють ПТВ резервуарного типу, типу полімерна розкриваючи полімерну матрицю і кільце клею, матриця і типу лікарський засіб-в-клею добре який склеює при тиску, і клей контактує з відомі середньому спеціалісту в цій галузі поверхнею шкіри. Кільце клею повинно [Дивіться, наприклад, Н. Tan and W. Pfister, притримувати пристрій над шкірою для того щоб "Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug полімерна матриця безпосередньо контактувала з Delivery Systems," PSTT, vol.2, February 1999, опис шкірою. Коли полімерна матриця контактує із якого включений сюди як посилання]. В одному з" шкірою, опіоїд дифузує з полімерної матриці, переважних втілень, система утилізації ПТВ згідно контактує із шкірою пацієнта і проникає у шкіру. з винаходом, переважно, фіксує і ізолює ПТВ типу Швидкість вивільнення агоністу опіоїду зазвичай полімерна матриця і/або ПТВ типу лікарський визначається швидкістю дифузії опіоїду з засіб-в-клею попереджаючи, контролюючи або полімерної матриці. Швидкість вивільнення є інгібуючи неправильне використання і/або такою, що в пацієнта вивільнюється анальгетично зловживання активного агенту, що міститься в ефективна кількість опіоїду. З іншого боку, ПТВ. антагоніст опіоїду, який може бути присутній Спеціалістам в цій галузі відомі мембрани, що деінде в полімерній матриці, або не дифузує з контролюють швидкість, і які можуть бути полімерної матриці або, якщо це відбувається, використані в ПТВ винаходу. Їх переважно його кількість недостатня для інгібування вибирають з мембран, які не дозволяють будь-якій анальгетичної дії опіоїду. або будь-якій детектуємій кількості антагоністу Фіг.2Б зображає ПТВ втілення винаходу типу опіоїду проникнути через неї, особливо, у тих полімерна матриця. ПТВ 20 містить резервуар 21 у випадках коли антагоніст опіоїду може формі полімерної матриці 22, що має просочувати шкіру пацієнта. Придатними розподілений у ній опіоїд 23 і антагоніст опіоїду 24. матеріалами для мембран, що контролюють Переважно, опіоїд і антагоніст опіоїду розподілені швидкість, є, але не обмежується, поліетилен; в полімерній матриці, хоча розподілена форма є поліпропілен; співполімери етилен/пропілен; необов'язковою. Полімерна матриця 21 нанесена співполімери етилен/етилакрилат; співполімери на непроникний задній шар 25 і має кільце з клею етилен/вінілацетат; поліакрилати; 26 по периферії, що розташоване навколо краю поліметакрилати; еластомери силікону; медичні пластиру. Видаляєма прокладка 28 розташована полідиметилсилоксани; неопренова резина; на периферичному кільці клею 26 і полімерній поліізобутилен; хлорований поліетилен; матриці 22 і видаляється перед використанням. полівінілхлорид; співполімер вінілхлоридПТВ лікарський засіб-в-клею містить агоніст вінілацетат; поліметакрилатний полімер опіоїду і антагоніст опіоїду розподілені (гідрогель); полівініліденхлорид; безпосередньо в клейовій матриці, яка склеює при полі(етилентерефталат); бутилова резина; тиску. Клейова матриця зазвичай накрита зверху епіхлоргідринові резини; співполімер етиленнепроникною задньою плівкою, а на боці, що вініловий спирт; співполімер етиленконтактує із шкірою накрита непроникною вінілоксиетанол; силіконові співполімери, видаляємою прокладкою. Для введення опіоїду, наприклад, співполімери полісилоксанвидаляєму прокладку видаляють розкриваючи полікарбонат, співполімери полісилоксан 19 82194 20 поліетиленоксид, співполімери полісилоксанІншими мономерами, що забезпечують місця поліметакрилат, співполімери полісилоксанпоперечного зшивання є алілакрилат, алкілен (наприклад, співполімери полісилоксаналілметакрилат, діалілмалеат і їм подібні. їх етилен), співполімери полісилоксан-алкіленсилан переважно вибирають з полімерної матриці, яка не (наприклад, полі(силоксан-спів-етиленсилан), і їм дозволяє будь-якій або будь-якій детектуємій подібні; полімери целюлози, наприклад, метил або кількості антагоністу опіоїду ди фузувати з неї, етилцелюлоза, гід роксипропілметил целюлоза, і особливо, в тих випадках, коли антагоніст опіоїду естери целюлози; полікарбонати; може просочувати шкіру пацієнта. політетрафторетилен; крохмалі; желатин; Придатні матеріли для клейової матриці, яка природні і синтетичні смоли; будь-які інші природні приклеюється при тиску, добре відомі середньому і синтетичні полімери або волокна; і їх комбінації. спеціалісту в цій галузі і включають, але не Заднім шаром може бути будь-який придатний обмежується, поліізобутилени, полісилоксани і матеріал, що є непроникним для вмісту співполімери поліакрилату (поліакрилові естери), резервуару, полімерної матриці або клейової природні резини/клеї на основі карайової смоли, матриці. Придатні матеріали для задньої плівки гідрогелі, гідрофільні полімери і полісечовини, такі добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі і як ті, що описані в [Н. Tan and W. Pfister, "Pressure включають, але не обмежується, оклюзійні Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery полімери, такі як поліуретани, поліестери, такі як Systems," PSTT, vol.2, February 1999, опис якого полі(етиленфталат), поліетерамід, співполіестер, включений сюди як посилання]. Клей додатково поліізобутилен, поліестери, поліетилени низької і може включати модифікуючі мономери, речовини, високої густини, поліпропілен, полівінілхлорид, що підвищують клейкість, пластифікатори, металеві фольги і металічні фольги ламіновані наповнювачи, воски, масла і інші добавки, що придатними полімерними плівками. надають бажані клейові властивості. Теж. Його Придатні матеріали для полімерної матриці переважно вибирають з клейової матриці, який добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі і приклеюється при тиску, яка не дозволяє будь-якій включають, але не обмежується, поліетилен; або будь-якій детектуємій кількості антагоністу поліпропілен; співполімери етилен/пропілен; опіоїду дифуз увати з неї, особливо, в тих співполімери етилен/етилакрилат; співполімери випадках, коли антагоніст опіоїду може етилен/вінілацетат; еластомери силікону, просочувати шкіру пацієнта. особливо медичні полідиметилсилоксани; Переважно, розмір пристрою може неопренова резина; поліізобутилен; хлорований змінюватись від приблизно 1см 2 до більше ніж поліетилен; полівінілхлорид; співполімер 200см 2 і типово приблизно 5-50см 2. Способи вінілхлорид-вінілацетат; поліметакрилатний виготовлення ПТВ добре відомі спеціалістам в цій полімер (гідрогель); полівініліденхлорид; галузі. полі(етилентерефталат); бутилова резина; Прикладами пристроїв корисних в пристроях епіхлоргідринові резини; співполімер етилентрансдермального вивільнення є, але не вініловий спирт; співполімер етиленобмежується, пристрої описані в [патентах US вінілоксиетанол; силіконові співполімери, 4,806,341; 5,069,909; 5,236,714; 5,240,711; наприклад, співполімери полісилоксан5,718,914; 5,902,603; 5,968,547; 6,162,456; і полікарбонат, співполімери полісилоксан6,344,212, описи яких включені сюди як поліетиленоксид, співполімери полісилоксанпосилання]. поліметакрилат, співполімери полісилоксанПТВ може, необов'язково, включати один або алкілен (наприклад, співполімери полісилоксанбільшу кількість підсилювачів проникнення, які етилен), співполімери полісилоксан-алкіленсилан збільшують швидкість з якою опіоїд проникає крізь (наприклад, полі(силоксан-спів-етиленсилан) і їм шкіру пацієнта. Переважно, підсилювач подібні; полімери целюлози, наприклад метил або проникнення не збільшує проникнення антагоністу етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і опіоїду через шкіру. Підсилювач проникнення естери целюлози; полікарбонати; повинен просочувати мембрану, що контролю політетрафторетилен; і їх комбінації. Переважно, швидкість, або дифуз увати з полімерної матриці полімерна матриця має температуру склування або клейової матриці, так що він може нижче кімнатної температури. Полімер може, але контактувати з шкірою пацієнта і покращува ти необов'язково, мати ненульовий ступінь проникнення опіоїду крізь шкіру пацієнта. кристалічності при кімнатній температурі. В Придатними підсилювачами проникнення для полімери можуть бути включені використання в ПТВ і способах винаходу є, але не поперечнозшиваючі мономерні одиниці або сайти. обмежується, С2-С4 спирти, такі як етанол і Наприклад, поперечнозшиваючі мономери можуть ізопропанол, поліетиленгліколю монолаурат, бути включені в поліакрилатні полімери. поліетиленгліколь-3-лаурамід, диметиллаурамід, Поперечнозшиваючі мономери забезпечують триолеат сорбіту, жирні кислоти, естери жирних місця для поперечного зшивання полімерної кислот, що мають від приблизно до 10 приблизно матриці після мікророзподілення опіоїду і 20 атомів вуглецю, моногліцериди або суміші антагоністу опіоїду в полімері. Відомими моногліцеридів жирних кислот, що мають загалом поперечнозшиваючими мономерами для моноестер, з вмістом, принаймні, 51%, де поліакрилатних полімерів є, але не обмежується, моноестери є етерами з 10 - 20 атомами вуглецю, і поліметакрилові естери поліолів, такі як суміші моно-, ди- і тригліцеридів жирних кислот. бутилендіакрилат і диметакрилат, Придатними жирними кислотами є, але не триметилолпропантриметакрилат і їм подібні. обмежується, лауринова кислота, муристинова 21 82194 22 кислота, стеаринова кислота, олеїнова кислота, ORL-1-специфічні опіоїдні агоністи, такі як лінолева кислота і пальмітинова кислота. ноцицептин, делторфін і їм подібні, і їх суміші, в Моногліцеридними підсилювачами проникнення є, переважному втіленні, опіоїдом є бупренорфін, наприклад, моноолеат гліцерину, монолаурат його фармацевтично прийнятні солі, його основні гліцерину і моно лінолеат гліцерину. Приклади форми, фентаніл, його фармацевтично прийнятні підсилювачів проникнення корисних в способах солі, його основні форми, оксикодон, його винаходу є, але не обмежується, описані в фармацевтично прийнятні солі, його основні [патентах US 3,472,931; 3,527,864; 3,896,238; форми, і будь-які комбінації таких опіоїдів і/або їх 3,903,256; 3,952,099; 3,989,816; 4,046,886; похідних. 4,130,643; 4,130,667; 4,299,826; 4,335,115; В деяких переважних втіленнях, опіоїдним 4,343,798; 4,379,454; 4,405,616; 4,746,515; агоністом є гідрокодон, морфін, гідроморфон, 4,316,893; 4,405,616; 4,060,084, 4,379,454; оксикодон, кодеїн, леворфанол, меперидин, 4,560,5534,863,952; 4,863,970; 4,879,275; метадон, оксиморфон, бупренорфін, фентаніл, 4,940,586; 4,960,771; 4,973,968; 5,066,648; дипіпанон, героїн, трамадол, еторфін, 5,164,406; 5,227,169; 5,229,130; 5,238,933; дигідроеторфін, буторфанол, леворфанол, їх 5,308,625; 4,326,566; 5,378,730; 5,420,106; фармацевтично прийнятні солі, їх основні форми, і 5,641,5045,716,638; 5,750,137;5,785,991; 5,837,289; будь-які і всі їх суміші. Більш переважним 5,834,468; 5,882,676; 5,912,009; 5,952,000; опіоїдним агоністом є оксикодон, гідрокодон, 6,004,578; і Idson, Percutaneous Absorption, J. фентаніл, бупренорфін, їх фармацевтично Pharm. Sei. vol. 64, no. b6, June 1975, pp. 901-924, прийнятні солі, їх основні форми, і будь-які і всі їх описи] яких включені сюди як посилання. суміші. Більш переважно, опіоїдним агоністом є ПТВ також можуть містити інші добавки, що бупренорфін, його фармацевтично прийнятні солі, зазвичай використовуються в терапевтичних його основні форми, фентаніл, його продуктах. Наприклад, ПТВ також може включати фармацевтично прийнятні солі, його основні один або більшу кількість консервантів або форми, і будь-які комбінації таких опіоїдів і/або їх бактеріостатиків, наприклад, похідних. метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, Переважно, особливо для пасивних пластирів, хлорокрезол, бензалконійхлорид і їм подібні; або опіоїд є вільним опіоїдом, тобто, не інші активні інгредієнти, такі як протимікробні фармацевтично прийнятною сіллю опіоїду. Однак, агенти, особливо антибіотики; анестетики; інші для пластирів, що використовують іонтофорез для анальгетики; і протисвербільні агенти. покращення проникнення в шкіру опіоїду, переважною є фармацевтично прийнятна сіль Будь-який опіоід або не-m-опіоїд, його фармацевтично прийнятна сіль, його основна опіоїду. Альтернативно, замість або на додаток до форма або суміш будь-якої комбінації таких агоністу опіоїду, ПТВ може містити опіоїдів і/або їх похідних, що є відомою в цій галузі, фармакологічно активний агент, що здатен може входити до складу ПТВ. Опіоїдами, що викликати бажану біологічну або фармакологічну зрозуміло, мають, принаймні, деяку агоністичну дію, якою може бути, але не обмежується, (1) активність по відношенню до m-опіоїдного вплив на життєві процеси; (2) наявність рецептору (і, необов'язково, принаймні, також профілактичної дії на пацієнта і попередженні деякі агоністичну активність до одного або більше небажаного ефекту, такий як попередження к-опіоїдного рецептору, d-опіоїдного рецептору і інфекції; (3) полегшення стану викликаного або, ORL-1 рецептору) є, але не обмежується, що є симптомом, захворювання, наприклад, алфентаніл, алілпродин, альфапродин, полегшення болю або запалення; і/або (4) або анілеридин, бензилморфін, бензитрамід, полегшення, зменшення або повне виключення бупренорфін, буторфанолі, клонитазен, кодеїн, захворювання, стану або симптому у пацієнта. Дія дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, активного агенту може бути локальною, такою як діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, забезпечення знеболюючого ефекту, або може дигідроморфін, дигідроморфон, дигідроізоморфін, бути системною або їх комбінацією. Загальними дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, категоріями активних агентів, в одному з втілень, діоксафетил бутират, дипіпанон, ептазоцин, є, але не обмежується: інгібітори АСЕ; етогептацин, етилметилтіамбутен, етилморфін, аденогіпофізиальні гормони; агенти, що блокують етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл, адренергічний нейрон; адренокортикальні героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроморфодон, стероїди; інгібітори біосинтезу гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, адренокортикальних стероїдів; альфа-адренергічні леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, агоністи; альфа-адренергічні антагоністи; меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, селективні альфа-два-адренергічні агоністи; метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, андрогени; протизвикальні агенти; антиандрогени; норлеворфанол, норметадон, налорфін, протиінфекційні агенти, такі як антибіотики, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, протимікробні і противірусні агенти; анальгетики і оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, комбінації анальгетиків; анорексики; парегорік, пентазоцин, фенадоксон, антигельмінтики; антиартритики; протиасматичні фендиметразик, фендиметразон, феноморфан, агенти; антиконвульсанти; антидепресанти; феназоцин, феноперідин, пімінодин, піритрамід, антидіабетичні агенти; антидіарейні; профептазин, промедол, проперидин, пропксифен, протиблювотні і прокінетичні агенти; пропілгексидрин, суфентаніл, тілідин, трамадол і їх антиепілептичні агенти; антиестрогени; суміші. Не-m-опіоїдами є, але не обмежується, 23 82194 24 протигрибкові агенти; антигістаміни; протизапальні альдостерон, андростерон, тестостерон, агенти; антимігреневі препарати; антимускаринові метилтестостерон або їх комбінація. агенти; протиблювотні; антинеопластики; Альтернативно, замість або на додаток до протипаразитичні агенти; антипаркінсонічні агоністу опіоїду, ПТВ може містити активний лікарські засоби; антитромбоцитні агенти; компонент, яким може бути, але не обмежується: антипрогестини; протисвербільні агенти; а) кортикостероїди, наприклад, кортизон, антипсихотичні агенти; антипіретики; гідрокортизон, преднізолон, беклометазон протисудомні; антихолінергічні; антитіроїдні пропіонат, дексаметазон, бетаметазон, агенти; протикашльові агенти; азаспіродекандіони; флуметазон, тріамцинолон, тріамцинолон симпатоміметики; похідні ксантину; ацетонід, флуоцинолон, флуоцинолон ацетонід, кардіоваскулярні препарати, що включають флуоцинолон ацетат, клобетазол пропіонат або їм блокатори калієвих і кальцієвих каналів, подібні, або їх комбінація; b) анальгетичні альфаблокатори, бетаблокатори і антиаритміки; протизапальні агенти, наприклад, ацетамінофен, протигіпертонічні агенти; діуретики і антидіуретики; мефенамінова кислота, флефенамінова кислота, вазоділатори, включаючи загально коронарні, індометацин, диклофенак, диклофенак натрію, периферичні і церебральні; стимулятори алклофенак, ібуфенак, оксифенбутазон, центральної нервової системи; вазоконструктори; фенілбутазон, ібупрофен, флурбіпрофен, протикашльові і протизастудні препарати, кетопрофен, каліцилова кислота, метилсаліцилат, включаючи протинабрякові агенти; гормони, такі як ацетилсаліцилова кислота, 1-ментол, камфор, естрадіол і інші стероїди, включаючи сліндак, толметин натрію, напроксен, фенбуфен, кортикостероїди; гіпнотики; імуносупресанти; або їм подібні, або їх комбінація; с) гіпнотичном'язові релаксанти; парасимпатолітики; седативні, наприклад, фенобарбітал, амобарбітал, психостум улятори; седативні агенти; циклобарбітал, лоразепам, галоперідол або їм транквілізатори; нікотин і його кислотно-адитивні подібні, або їх комбінація; d) транквілізатори, солі; бензодіазепіни; барбітурати; наприклад, фулфеназин, тіоридазин, діазепам, бензотіадіазепіни; бета-адренергічні агоністи; флуразепам, хлорпромазин або їм подібні, або їх бета-адренергічні антагоністи; селективні бетакомбінація; є) протигіпертензивні, наприклад, один-адренергічні антагоністи; селективні бетаклонідин, клонідин гідрохлорид, бопінідол, два-адренергічні антагоністи; жовчні солі; агенти, тімолол, піндолол, пропранолол, пропранолол що впливають на об'єм і склад рідин організму; гідрохлорид, бупранолол, інденолол, букумолол, бутирофенони; агенти, що впливають на ніфедипін, бунітролол або їм подібні, або їх кальцифікацію; катехоламіни; холінергічні агоністи; комбінація; f) гіпотензивні діуретики, наприклад, реактиватори холінестерази; дерматологічні бендрофлуметіазид, політіазид, метилхлортіазид, агенти; дифенілбутилпіперидини; алкалоїди ріжка; трихлорметіазид, циклопентіазид, бензил гангліозні блокувальні агенти; гідантоїни; агенти гідрохлортіазид, гідрохлортіазид, буметанід або їм для контролю шлункові кислотності і лікування подібні, або їх комбінація; д) антибіотики, виразок органів травлення; гематопоетичні агенти; наприклад, пеніцилін, тетрациклін, гістаміни; 5-гідрокситриптамінові антагоністи; окситетрациклін, метациклін, доксициклін, лікарські засоби для лікування гіперліпіпротеїнемії; міноциклін, фрадіоміцин сульфат, еритроміцин, проносні засоби; метилксантини; інгібітори хлорамфенікол або їм подібні, або їх комбінація; h) моноаміноксидази; нейроваскулярні блокувальні анестетики, наприклад, лідокаїн, бензокаїн, агенти; органічні нітрати; панкреатичні ферменти; етиламінобензоат або їм подібні, aбо їх фенотіазини; простагландини; ретиноїди; агенти комбінація; і) протимікробні агенти, наприклад, для еластичності і гострих м'язових спазмів; бензалконій хлорид, нітрофуразон, ністатин, сукциніміди; тіоксантини; тромболітичні агенти; сульфацетамід, клотриамазол або їм подібні, або тіроїдні агенти; інгібітори трубчатого транспорту їх комбінація; j) протигрибкові агенти, наприклад, органічних сполук; лікарські засоби, що впливають пентаміцин, амфотерицин В, піролнітрин, на скорочення матки; вітаміни; і їм подібні; або їх клотримазол або їм подібні, або їх комбінація; k) комбінації. вітаміни, наприклад, вітамін А, ергокальциферол, Альтернативно, замість або на додаток до холекальциферол, октотриамін, масляний естер агоністу опіоїду, ПТВ може містити активний рибофлавіну або їм подібні, або їх комбінація; І) компонент, яким може бути, але не обмежується, протиепілептики, наприклад, нітразепам, флурогестон ацетат, гідроксипрогестерон, мепробамат, клоназепам або їм подібні, або їх гідроксипрогестерон ацетат, гідроксипрогестерон комбінація; m) антигістаміни, наприклад, капроат, медрокси-прогестерон ацетат, дифенгідрамін гідрохлорид, хлорфенірамін, норетіндрон, норетіндрон ацетат, норетістерон, дифенілімідазол або їм подібні, або їх комбінація; норетінодрель, десогестрель, 3-кетодезогестрель, n) протикашльові агенти, наприклад, гестаден, левоноргестрель, естрадіол, естрадіол декстрометорфан, тербуталін, ефедрин, ефедрин бензоат, естрадіол валерат, естрадіол кіпріонат, гідрохлорид або їм подібні, або їх комбінація; о) естрадіол деканоат, естрадіол ацетат, статеві гормони, наприклад, прогестерон, етинілестрадіол, естріол, естрон, местранол, естрадіол, естріол, естрон або їм подібні, або їх бетаметазон, бетаметазон ацетат, кортизон, комбінація; р) антидепресанти, наприклад, гідрокортизон, гідрокортизон ацетат, доксепін; q) вазодилатори, наприклад, кортикостерон, флуоцинолон ацетонід, нітрогліцерин, ізосорбіднітрат, нітрогліколь, преднізолон, преднізон, тріамцинолон, пентаеритрітол тетранітрат, дипіридамол або їм подібні, або їх комбінація; r) інші лікарські засоби, 25 82194 26 наприклад, 5-фторурацил, дигідроерготамін, розташований в ньому. Альтернативно, якщо десмопресин, дігоксин, метоклопрамід, присутній тільки один субстрат на який нанесений домперідон, скополамін, скополамін гідрохлорид клей, може бути присутній другий додатковий або їм подібні, або їх комбінація; або їм подібні; субстрат, де др угий субстрат переважно повинен або їх комбінація. бути здатен незворотно прилипати до, принаймні, Ефективна кількість активного агенту одного покритого клеєм субстрату. В цьому присутнього в ПТВ буде залежати від альтернативному втіленні, при бажанні, субстрат особливостей активного агенту, типу пристрою, покритий клеєм і другий додатковий субстрат матеріалів використаних при виготовленні можуть бути гнучкими або жорсткими. пристрою і часу протягом якого активний агент В деяких втіленнях, субстрат або субстрати буде вивільнюватись в пацієнта. Коли активним можуть бути достатньо жорсткими для надання агентом є опіоїд, анальгетично ефективна кількість субстрату здатності згинатись на самого себе без опіоїду присутнього в ПТВ зазвичай становить від пошкодження або розтріскування субстрату. У приблизно 0,1 до приблизно 500мг, переважно від відповідності з цими втіленнями система приблизно 1 до приблизно 100мг і більш вивільнення може містити один або більшу переважно від приблизно 1 до приблизно 50мг. Це кількість жорстких субстратів, які можуть бути або буде в межах компетенції середнього спеціаліста в пласкими, або непласкими. Як показано на Фіг.14А цій галузі визначити анальгетично ефективну і 14Б, непласкі субстрати переважно можуть мати конфігурацію і розмір, що забезпечує заглиблення кількість опіоїду або не-m-опіоїду необхідного для 50 на лиці для розташування в ньому ПТВ. В окремого призначення. залежності від товщини субстрату і глибини 2. Системи утилізації ПТВ заглиблення, лицьова сторона субстрату, яка є Системи утилізації ПТВ згідно з винаходом переважно містять принаймні, один субстрат, на протилежною до заглиблення може бути або пласкою, або непласкою. Як показано на втіленні який нанесений клей. Може бути, принаймні, один показано на Фіг.14А, субстрат може мати субстрат, який може бути гнучким (тобто, здатен заглиблення на лицьовій стороні і відповідно легко згинатися сам по собі без значної втрати рельєфну поверхню на протилежній стороні. його механічної цілісності) або жорстким (тобто, який може бути або механічно, фізично стійким до Переважно, клейове покриття і будь-які необов'язкові присутні компоненти розміщаються, згинання сам по собі, або не згинатися сам по собі принаймні, в або на субстраті усередині без значної втрати своєї механічної цілісності, або заглиблення, також як і над іншою частиною вручн у, або механічно). Гнучкі субстрати можуть лицьової сторони субстрату. Крім того, можуть бути представлені, наприклад, як показано на Фіг.1Б (для одиничної системи утилізації ПТВ) і 1Г забезпечуватись два субстрати, які мають заглиблення. При використанні, ПТВ може (для складної системи утилізації ПТВ). Жорсткі розташовуватись, по суті, в заглибленні першого субстрати можуть бути представлені, наприклад, субстрату і другий субстрат може приєднуватись і як показано на Фіг.1А (для одиничної системи розташовуватись у контакті з першим субстратом, утилізації ПТВ) і 1В (для складної системи утилізації ПТВ). Гнучкість або жорсткість, так що заглиблення другого субстрату є, по суті, вирівняним над ПТВ і ПТВ, першого субстрату і принаймні, одного субстрату згідно з винаходом другого субстрату є незворотно склеєними разом. може обумовлюватись не хімічною природою Заглиблення 50 може мати глибину, яка менше матеріалу субстрату, але також, inter alia, ніж, еквівалентна або більше ніж товщина ПТВ. розмірами (товщина, довжина і/або ширина) матеріалу субстрату. Переважно, якщо присутній один субстрат, товщина заглиблення є майже еквівалентною або Як показано на Фіг.1А, система утилізації ПТВ більше ніж товщина ПТВ. Якщо присутні два згідно з винаходом включає зовнішній шар (1) і субстрати, або один або обидва можуть мати внутрішній шар (4), які з'єднані клеєм (3), що заглиблення. В таких втіленнях, загальна глибина покриває першу частину внутрішнього шару. Об'єднання внутрішнього і зовнішнього шарів заглиблення або заглиблень може бути меншою ніж, еквівалетною або більшою ніж товщина ПТВ, утворює закритий фіксований і/або ізольований переважно приблизно еквівалентна товщині ПТВ. регіон (2) між зовнішнім шаром лицьової сторони В деяких втіленнях, субстрати можуть внутрішнього шару і внутрішнім шаром лицьової додатково містити один або більшу кількість сторони зовнішнього шару. Як показано далі на Фіг.1Б, вн утрішній і зовнішній шари з'єднані виступаючих елементів, які є достатньо жорсткими і/або гострими, для того щоб проникати в ПТВ, переважно таким чином, що утворюють який в ньому розташований. Такі втілення є герметичний просвіт між двома шарами. Як особливо переважними для проколювання показано на Фіг.1Б, просвіт переважно резервуару ПТВ резервуарного типу для того щоб закривається клапаном (6), що містить клей (3) нанесений, принаймні, на частину клапану, що дозволити активному агенту покинути резервуар більш легко і взаємодіяти з субстратом, клеєм і використовується для закривання просвіту. Фіг.1В і будь-якими іншими необов'язковими 1Γ показують багато-субстратний буклет компонентами, які присутні. аналогічний одиничному субстрату системи Фіг.3 розриває альтернативне втілення утилізації ПТВ показаній на Фіг.1А і 1Б, відповідно. Якщо присутній тільки один субстрат на який представленого винаходу. Продуктом є система утилізації ПТВ, що має один або більшу кількість нанесений клей, він переважно може бути гн учким, ініціаторів (і, необов'язково, співініціаторів), для того щоб бути здатним згинатись на самого мономерів (і, необов'язково, співмономерів), себе для того щоб герметизувати і ізолювати ПТВ 27 82194 28 поперечнозшиваючих агентів і дезактивуючих полі(вінілацетат)и, такі як співполімери етиленагентів (для ПТВ активний компонент(и)) вінілацетат; поліаміди, наприклад, нейлон, розташованих в герметичному нерухомому і/або арамідні волокна, такі як Кевлар®, співполімери герметичному регіоні системи утилізації ПТВ. полі(естер-амід), співполімери полі(етер-амід) або Специфічно, система утилізації ПТВ згідно з їм подібні; поліетери, наприклад, полі(етер-етервинаходом вклчюає клеєвий шар (що, кетон)и, полі(етер-кетон-кетон)и, співполімери необов'язково, містить один або більшу кількість полі(етер-естер), співполімери полі(етер-амід) або додаткових компонентів) (41), що має сторону їм подібні; полііміди; карбоволоконні композити; доставки і протилежний бік. Продукт також полімер-керамічні композити; полімервключає зовнішній шар (43), що має клейовий шар метал(сплави) композити; ці полімери описуються на лицьовому боці і протилежному боці, де в [патентах US 4,588,580, 5,573,778 або 5,750,134, клейовий шар є з'єднаним із зовнішнім шаром опис кожного з яких включений сюди як утворюючи нерухомий і/або герметичний регіон посилання]; або їм подібні; або їх співполімери; (44) між протилежними сторонами клейового шару або їх комбінація. і клейовим шаром лицьової сторони зовнішнього Особливо, що стосується наявності одного шару. Переважно, кожен з шарів системи або більшої кількості жорстких субстратів, утилізації ПТВ винаходу є стійким до розриву. субстрат може включати будь-який полімер або Фіг.4 ілюструє додаткове втілення системи полімерний композит. Що має достатню товщину і утилізації ПТВ винаходу, що має сторону доставки жорсткість для забезпечення субстрату, що і протилежний бік і, необов'язково, клей (61) складається, без пошкодження або розтріскування нанесений по периметру сторони доставки. субстрату. На додаток до згаданих вище полімерів Сторона доставки містить перший (62) і другий і полімерних композитів перелічених вище, такі (63) регіони, які можуть, необов'язково, бути жорсткі субстрати можуть включати будь-яке відокремлені один від одного мембраною або скловолоконні, металеві і/або керамічні і/або непроникним бар'єром (64). Або перший регіон або композити, що містять один або більшу кількість другий регіон, або обидва мають, принаймні, один таких компонентів з будь-яким полімером. з згаданих вище компонентів розташованих тут. Наприклад, такими жорсткими субстратами Переважно, якщо перший і другий регіони містять, можуть бути метали, такі як алюміній, титан, сталь, принаймні, один із згаданих вище компонентів, нержавіюча сталь, також як металічні/керамічні тоді компонент(и) присутні не цілком в тому ж композити, що містять такі метали. самому регіоні. Система утилізації ПТВ, В той час як товщина субстрат(ів) не є необов'язково, також включає видаляємий шар особливо обов'язковою, гнучкі субстрати є покритий клеєм і видаляємий шар є, переважно тоншими ніж жорсткі субстрати. Крім необов'язково, легкоз'ємним. того, бажана товщина субстрат(ів) залежить від, Субстрат(и), що включені в систему утилізації inter alia, його(їх) відносних граничних ПТВ згідно з винаходом переважно можуть властивостей попереджувати, інгібувати або включати, але не обмежується, жорсткі, стійкі до зменшувати неправильного використання або розриву (спів)полімери і/або (спів)полімерні зловживання, наприклад, агоністом опіоїду (тобто, композити. Субстратні (спів)полімери можуть бути для кращого перепону матеріалу субстрату, аморфними або можуть переважно бути наприклад, для можливого екстрагування орієнтованими наступним чином, але не розчинниками, необхідною є менша товщина). обмежується, моноорієнтованими, Наприклад, гнучкі субстрати можуть переважно диорієнтованими, мультиорієнтованими, мати товщину від приблизно 0,0005 дюймів (13цм) планарними, ланцюгоскладеними кристалічними, до приблизно 0,01 дюймів (250цм), переважно від ланцюговитянутими кристалічними, приблизно 0,001 дюймів (25цм) до приблизно ланцюговитянутими некристалічними, рідко0,005 дюймів (130цм), в той час як жорсткі кристалічними, фибрилярними, ламелярними, субстрати є переважно товстішими, ніж приблизно сферолітовими або їм подібними або будь-якою їх 0,005 дюймів (130цм), переважно мають товщину комбінацією. Прикладами субстратів для від приблизно 0,01 дюймів (250цм) до приблизно 1 використання в системі контролю ПТВ згідно з дюйму (25мм). винаходом є, але не обмежується: поліестери, В той час як довжина і ширина субстрату(ів) не наприклад, полі(етилентерефталат), є особливо важливими, субстрати (і особливо полі(бутилентерефталат), співполімери частина субстратів покрита клеєм, якщо менша ніж полі(естер-етер), співполімери полі(естер-амід) покритий цілий субстрат), мають площину або їм подібні; полікарбонати; поліуретани, лицьової поверхні, яка відповідає розташованій наприклад, полі(естер-уретан)и, полі(етерПТВ, і є переважною для багатосубстратних уретан)и, полі(етер-уретан-сечовина)и, полі(естерсистем контролю ПТВ буклетного типу згідно з уретан-сечовина)и, полі(етер-сечовина)и, винаходом, в той час тільки необхідно, щоб полі(естер-сечовина)и, полі(силоксан-уретан)и, субстрати (і особливо частина субстрату(ів) полі(карбонат-уретан)и або їм подібні; покриті клеєм, якщо менше цілого покритого полі(мет)акрилати, наприклад, полі(метил субстрату) мали площину перекривання достатню метакрилат), співполімери етилен-(мет)акрилат, для відокремлення або містили ПТВ або активний частково нейтралізовані металами солі компонент(и) для запобігання неправильного полі(мет)акрилових кислот, частково алфатичновикористання або зловживання. Тобто, бажана вуглеводнево-омилені полі(мет)акрилові кислоти довжина і ширина субстрату(ів) (і особливо або їм подібні; полі(мет)акрилові кислоти; частини субстрату(ів) покритих клеєм, якщо менше 29 82194 30 ніж цілий покритий субстрат) може залежати від, переважно від приблизно 0,002 дюймів (50mΜ) до inter alia, відносної незворотності приклеювання до приблизно 0,004 дюйму (100mΜ). В переважному ПТВ і/або здатності відокремлювати або ізолювати втіленні, товщина клейового покриття є ПТВ, або його активний компонент(и), для достатньою для, по суті, ізолювання ПТВ в межах попередження, інгібування або зменшення його площин(и) фіксації і ізоляції і до, по суті, неправильного використання або зловживання, незворотного приклеювання субстрату покритого наприклад, агоністом опіоїду (тобто, краще клеєм до себе, до частини, що не містить зв'язувати покритий клеєм субстрат з ПТВ і/або покриття, принаймні, одного субстрату або до слугувати кращим бар'єром склеєної комбінації другого субстрату, коли такий присутній. субстрат-ПТВ, наприклад, від екстрагування Необов'язково, але переважно, система розчинниками, менш довгого і/або широкого утилізації ПТВ згідно з винаходом переважно може субстрат(ів), або особливо частини субстрату(ів) містити клейову підкладинку, таку як видаляємий покритих клеєм, якщо необхідний менше ніж цілий захисний шар або шар, який наносять на покритий субстрат). В одному з втілень, площина видаляємий захисний шар шляхом нанесення перекривання лицьової сторони субстрату (і видаляємого покриття розташованого на особливо частини субстрату покритої клеєм, якщо клейовому покритті субстрату, так що підкладинка менше ніж цілий покритий субстрат) є не більше може легко видалитись з клейового покриття, ніж на 10% більшою, ніж ПТВ до якого він наприклад, віддиранням, коли це бажано, щоб приклеюється, альтернативно, не більше ніж на клейовий шар, по суті, приклеювався до ПТВ, до приблизно 5% більшою, ніж ПТВ, наприклад, самого себе, до непокритої клеєм частини, приблизно таким же самим як і ПТВ. принаймні, одного субстрату, і/або до другого Субстрат може містити прийнятну інструкцію субстрату, коли такий присутній. для використача стосовно використання. Також, В іншому переважному втіленні, система субстрат може бути кольоровим, таким як утилізації ПТВ згідно з винаходом переважно може червоним, що контрастує з кольором типових ПТВ. містити ряд субстратів, які мають шар клейового Клейове покриття на субстраті(ах) в системі покриття, на якому переважно наноситься контролю ПТВ згідно з винаходом може видаляєма клейова підкладинка, або видаляєме переважно бути подібним або ідентичним тим, що покриття, так що воно може легко видалятись з були перераховані для використання в ПТВ, як клейового покриття, наприклад, віддиранням, коли описано раніше. Крім того або альтернативно, це бажано, щоб клейовий шар, по суті, клейове покриття на субстраті(ах) може включати, приклеювався до ПТВ, до самого себе, до але не обмежується, епоксиди, полііміди, непокритої клеєм частини, принаймні, одного поліаміди, силікони, акрили, полімери, що субстрату, і/або до другого субстрату, коли такий включають повторювані ланцюги. Які мають присутній. Ці мультисубстрати переважно можуть заміщені або незаміщені фенольні замісники, або приліплюватись, фіксувати, ізолювати і/або їм подібні, або співполімерами або їх комбінацією. попереджати, інгібувати або зменшува ти Особливо переважним клеєм, що може бути неправильне використання або зловживання використаний для нанесення на субстрат(и) є, але одним або більшою кількістю ПТВ. не обмежується, клеї на основі епоксидів, такі як В іншому переважному втіленні, система ті, що одержують від Durapower, і клеї, що утилізації ПТВ згідно з винаходом містить ряд склеюють при навантаженні, такі як клеї на основі субстратів на кожен з яких нанесене покриття, і які, акрилу 387-2051 і 387-3054, які доступні від необов'язково, також містять ряд клейових National Starch і клеї на основі силікону 7-4102, 7вадаляємих підкладинок і кожна розташована на 4202, 7-4302, 7-4402, 7-4502 і 7-4602, які доступні одному "з клейових покриттів субстратів, і де від Dow Silicones. Без зв'язку з теорією, принаймні субстрати зв'язані разом з утворенням блокноту. зрозуміло, що клеї на основі силікону мають Це втілення показано на Фіг.11. Окремі листки, перевагу, яка обумовлена ізолюванням активного наприклад, (72) і (74), може містить систему компоненту(ів) ПТВ які приклеюються на нежорсткі утилізації ПТВ, зв'язані з утворенням буклету (70). субстрати, що таким чином попереджає, інгібує Як обговорювалось більш детально вище, кожен або зменшує його(їх) неправильне використання окремий листок має, принаймні, один субстрат або зловживання, принаймні, порівняно з іншими покритий клеєм, наприклад, (76), листок, клеями на основі резин, наприклад, таких що необов'язково, містить наступний компонент(и): [описані в патент US 5,804,215]. Крім того, мономер і, необов'язково, принаймні, один зрозуміло, що клеї на основі акрилу також можуть співмономер; ініціатор і, необов'язково, принаймні, бути переважними. один співініціатор; принаймні, один Хоча товщина шару клею не є особливо поперечнозшиваючий агент; принаймні, один важливою, переважно товщина є доста тньою для, агент, що дезактивує агоніст опіоїду, наприклад, по суті, приклеювання субстрату на яке нанесене антагоніст опіоїду; і їх суміш. У втіленні клейове покриття до розташованого ПТВ і самого показаному на Фіг.11, клейозахисна підкладинка, себе, до не покритої клеєм частини, принаймні, така як видаляємий захисний шар (78), що одного субстрату, або до другого субстрату, коли показаний на фігурі видаляється з кожного листка і він присутній. Наприклад, клейове покриття вивільнює перед використанням і листок звільняє, переважно може мати товщину від приблизно принаймні, один ПТВ. Буклет, ту має обкладинки 0,0005 дюймів (13mΜ) до приблизно 0,1 дюймів (80) і (82), відокремлюється прийнятним чином, (2,5мм), переважно від приблизно 0,001 дюймів коли використовується, наприклад, кожен листок (25mΜ) до приблизно 0,01 дюймів (250mΜ), більш використовується для вивільнення ПТВ. При 31 82194 32 бажанні, прийнятний текст, що забезпечує по суті, не розбухає від розчинника; по суті, стійка інструкції вивільнення ПТВ, може бути нанесений до розриву; по суті, стійка до розрізання; по суті, на систему вивільнення, таку як субстрат герметична, що стосується площин(и) видаляємого шару. іммобілізованої і ізольованої ПТВ, що її вміщує, В іншому переважному втіленні, система один ПТВ вміщується в ній; по суті, незворотно утилізації ПТВ згідно з винаходом містить ряд приклеюється, покритий клеєм субстрат, по суті, складених у двоє субстратів на кожен з яких приклеюється до самого себе, до непокритої нанесено клей, і які необов'язково також містять клеєм частини, принаймні, одного субстрату, ряд клейових підкладинок, кожна з яких при наприклад, шляхом складання, або до другого видаленні вивільнює одне клейове покриття на субстрату, коли такий присутній; по суті, одному з субстратів, і де субстрати зв'язані разом перешкоджає екстракції активного агенту, з утворенням блокноту. Це втілення показано на наприклад, агоністу опіоїду, що міститься в ПТВ; Фіг.12А. Окремі складені у двоє листки, тільки або їм подібних; або будь-яку їх комбінацію. один з яких (92) показаний для наочності, кожен Необов'язково, але переважно, система містить систему утилізації ПТВ, зв'язані з утилізації ПТВ згідно з винаходом включає один утворенням блокноту (90). Як обговорювалось або більше (альтернативно, два або більше) більш детально вище, кожний окремий складений наступних компонентів: мономер (і, необов'язково, у двоє листок має, принаймні, один субстрат співмономери) для полімеризації; ініціатор (і, покритий клеєм, листок, необов'язково, містить необов'язково, співініціатори) для ініціації наступний компонент(и): мономер і, необов'язково, полімеризації, переважно використовуючи енергію принаймні, один співмономер; ініціатор і, активації, наприклад, таку як ультрафіолет, УФнеобов'язково, принаймні, один співініціатор; ВИД або видиме світло і/або термальну енергію принаймні, один поперечнозшиваючий агент; (або інфрачервоне випромінювання); принаймні, принаймні, один агент, що дезактивує агоніст один поперечнозшиваючий агент для поперечного опіоїду; і їх суміші. зшивання (спів)полімеру; принаймні, один агент, Блокнот з рядом складених у двоє систем дезактивує агоніст опіоїду, такий як антагоніст контролю ПТВ використовується для утилізації опіоїду, для протидії, інгібування, зменшення або ПТВ розкривається далі. Фіг.12Б ілюструє припинення ейфорійної дії агоністу(ів) опіоїду, що видалення частини клейозахисної підкладинки, містяться в ПТВ, у випадку спроби неправильного такий як вивільнюючий захисний шар (94) використання або зловживання агоністом(и) показаний на фігурі, з листа, так що, принаймні, опіоїду, що містяться в ПТВ або для компенсації один ПТВ, наприклад, використаний ПТВ агоністу опіоїду відсутнього через дезактивацію, видаляється з пацієнта, може бути приклеєний до біонедоступність, фізичну недоступність, втрату розкритого клейовго покриття (96) листка. привабливості активного агенту до зловживання, Переважно, клейова поверхня ПТВ контактує з або їм подібні, або їх комбінація; принаймні, один клейовим покриттям листка. Відокремлення агент, що дезактивує агоніст опіоїду, для хімічної вивільнюючого захисного шару прийнятно зміни, деградації і/або дезактивації агоністу(ів) проводять після його видалення. Фіг.12В ілюструє опіоїду, що міститься в ПТВ, для того щоб, в ПТВ (98) в місці на клеєм листка і видалення іншої випадку неправильного використання або частини клейозахисної підкладинки, такої як зловживання, ейфорійна дія агоністу(ів) опіоїду, вивільнюючий захисний шар (100) показана на що міститься в ПТВ, ставала, принаймні, фігурі, з листка. Відокремлення вивільнюючого тимчасовою (і переважно незмінно, в їх зміненій, захисного шару прийнятно проводять після його деградованій і/або деактивованій формі) видалення. Фіг.12Г ілюструє частину складеного у інгібується, зменшується або припиняється in vivo; двоє листка з відкритим клеєм (102) є складеним або їм подібні; або їх комбінація. В одному з на ПТВ, так що, по суті, ізолює ПТВ. Блокнот втілень, система утилізації ПТВ згідно з винаходом утилізується прийнятним чином, коли може включати не-m-опіоїд дезактивуючий агент. використовується, наприклад, кожен листок був Якщо присутні, ці необов'язкові компоненти використаний для контролю ПТВ. Цей стиль переважно можуть бути включені в і/або на будьсистеми утилізації легко адаптується до яку частину системи утилізації ПТВ згідно з інтегрування в переважні існуючі упакування, в той винаходом, так що ці необов'язкові компоненти же час задовольняючи потребу зменшення можуть вступати у взаємодію ПТВ, компоненти потенційного зловживання. При бажанні, ПТВ містяться в системи утилізації ПТВ згідно з прийнятний текст, що забезпечує інструкції винаходом. В іншому переважному втіленні, ці вивільнення ПТВ, може бути нанесений на необов'язкові компоненти є розчиненими або систему вивільнення, таку як субстрат або диспергованими в клейовому покритті на, видаляємий шар. принаймні, одному субстраті. Крім того або Як показано на Фіг.13, в деяких втіленнях, альтернативно, ці необов'язкові компоненти представлений винахід включає набір, що містить можуть бути присутні в і/або на другому субстраті, коробку 52 для розміщення одного або більшої коли присутній. кількості пластирів і системи утилізації ПТВ у В одному з втілень, принаймні, один з формі буклету 54, що містить декілька субстратів необов'язкових компонентів присутніх в першому 56. регіоні клейового покриття на, принаймні, одному В наступному втіленні, система утилізації ПТВ субстраті і/або на другому субстраті, коли згідно з винаходом має одну або більшу кількість присутній, хоча принаймні, один інший властивостей: по суті, непроникна для розчинника; необов'язковий компонент є присутнім в другому 33 82194 34 регіоні клейового покриття на, принаймні, одному Багато типів ініціаторів вільно-радикальної субстраті і/або на другому субстраті, коли полімеризації придатні для ініціювання присутній. В іншому втіленні, всі необов'язкові поперечного зшивання, наприклад, азо і компоненти, що присутні є розташованими в тому діазосполуки, такі як азо-біс-ізобутиронітрил ж самому регіоні клейового покриття на, ("ΑΙΒΝ"), органічні пероксиди, гідропероксиди, принаймні, одному субстраті і/або на другому персульфати і гідроперсульфати, такі як субстраті, коли присутній. бензоїлпероксид, неорганічні пероксиди і Мономер і/або співмономер(и), якщо персульфати, такі як пероксид-редокс системи, присутній, що може бути включений в систему вуглецево-вуглецеві ініціатори, такі як утилізації ПТВ згідно з винаходом переважно може гексанзаміщені етани і фотоініціатори; ряд включати будь-який мономер і/або співмономер(и), прикладів яких відомих з літератури. [Дивіться що можуть використовува тись для виготовлення, Sanchez et al., "Initiators (Free-Radical)" in Kirkнаприклад, клейового (покриття) шару системи Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4th Ed., John утилізації ПТВ і/або ПТВ, матеріалу мембрани Wiley & Sons, New York, 1995, Vol.14, pp.431-460, ПТВ, що контролює швидкість, матеріалу, опис якого включений сюди як посилання.] принаймні, одного з субстратів, або їм подібного, Придатні аніонні ініціатори для ініціювання або їх суміші або співполімеру. Прикладами поперечного зшивання відомі з літератури і мономерів/співмономерів є, але не обмежується, включають аніони ароматичних радикалів, такі як діізоціанати, діоли, дикислоти (переважно нафталін натрію; алкіллітієві сполуки, такі як ткарбонові), діестери, діаміни, епоксиди, бутиллітій; карбаніони флуоренілу; 1,1діепоксиди, ціаноакрилати, (мет)акрилова кислота, дифенілметилсагbаніони; куміл калію; і сполуки солі моновалентних металів (мет)акрилату, [описані Quirk et al., "Initiators (Anionic)" in Kirkорганічні (мет)акрилати, вінілацетат, попередники Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4th Ed., John полівінілового спирту), мономери/олігомери Wiley & Sons, New York, 1995, Vol.14, pp.461-476], целюлози (наприклад, ацетат целюлози, пропіонат опис якого включений сюди як посилання. целюлози, бутират целюлози, ацетат-пропіонат Придатні катіонні ініціатори для ініціювання целюлози, ацетат-бутират целюлози, пропіонатпоперечного зшивання також відомі з літератури і бутират целюлози, нітрат целюлози, включають протонні кислоти, системи донор метилцелюлоза, етилцелюлоза, катіону (ініціатор)/кислота Фріделя-Крафтса карбоксиметилцелюлоза, карбоксиетилцелюлоза, (співініціатор), стабільні катіонні солі і сполуки солі целюлози і їх комбінації або співполімери, які [описані Faust, "Initiators (Cationic)" in Kirk-Othmer можуть, необов'язково, бути модифіковані деяким Encyc. of Chem. Technol., 4th Ed., John Wiley & чином, такі як частково або повністю Sons, New York, 1995, Vol.14, pp.476-482], опис естерифіковані, частково або повністю нітровані, якого включений сюди як посилання. частково або повністю відновлені, частково або Вільно-радикальний, аніонний або катіонний повністю етерифіковані, частково або повністю ініціатор може піддаватись розкладенню за підкислені, частково або повністю допомогою будь-якого відомого засобу, наприклад, кислотонейтралізовані або їм подібні, або їх термічно або фотолітично, коли існує потреба в ініціюванні полімеризації і/або поперечному комбінації), стабільні при кімнатній температурі aзшиванні. Зокрема, фотоініціатори, такі як ті що олефіни, силіконвмісні мономери (наприклад, [описані в McGinniss, "Radiation Curing" in Kirkорганосилани, силоксани або їм подібні, або їх Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4th Ed., John комбінація), фосфазени або їм подібні, або будьяка їх комбінація. Wiley & Sons, New York, 1996, Vol.20, pp.848-850], опис якого включений сюди як посилання, є добре Ініціатор і/або співініціатор(и), якщо присутній, відомими в цій галузі для ініціювання поперечного що може бути включений в систему утилізації ПТВ зшивання. згідно з винаходом переважно може включати Наприклад, сполуками, що утворюють вільні будь-які ініціатори/співініціатори відомі в цій галузі для ініціювання (спів)полімеризації мономеру радикали, можуть бути, але не обмежується будьяким чином, дикумілпероксид [наприклад, (і/або співмономер(ів)) присутніх в системі комерційно доступний як PEROXIMON DC контролю ПТВ згідно з винаходом і переважно 400КЕР® від Elf Atochem Ν.Α., і як ESPERAL специфічно вибирають для використання з певним 115RG® від Witco]; 1,1-ди(т-бутилперокси)-3,3,5мономером/співмономером(ами). Середній спеціаліст в цій галузі здатен зробити такий триметилциклогексан [наприклад, комерційно доступний як VAROX 231 XL® від R.Т. Vanderbilt, і специфічний вибір через обмеження певного експерименту, якщо це необхідно. Прикладами як LUPERCO 231КЕ® від Elf Atochem Ν.Α.]; a,a'ініціаторів/співініціаторів є, але не обмежується, біс(т-бутилперокси)-діізопропілбензол [наприклад, моноаміни (наприклад, для ініціювання епоксидів), комерційно доступний як RETILOX F40KEP® від сполуки, що утворюють вільні радикали Elf Atochem Ν.Α.]; 2,5-диметил-2,5-ди(т(наприклад, пероксиди, біс-азосполуки або їм бутилперокси)гексан [наприклад, комерційно доступний як VAROX DBPH-50® від R. Т. подібні, такі як для ініціювання a-олефінів; Vanderbilt, і як LUPERCO 101-XL® від Elf Atochem (мет)акрилової кислоти або її солей з металами; N.Α.]; ди(т-бутил)пероксид (наприклад, комерційно органічних (мет)акрилатів; або їм подібних), доступний від Witco); 2,5-диметил-2,5-ди-(третособливо такі сполуки, що є УФ-, фото- або бутилперокси)-3-гексин; трет-бутилкумілпероксид; термічно активуємими, або їм подібні, або будьн-бутил-(4,4-ди-трет-бутилперокси)валерат; третяка їх комбінація. аміл пероксибензоат; 4,4-азобіс-(4 35 82194 36 ціановалеріанова кислота); 1,1'-азобісвідомий в цій галузі для хімічного або фізичного (циклогексанкарбонітрил); 2,2'-азобіспоперечного-зшивання присутнього мономеру ізобутиронітрил; бензоїлпероксид; 2,2-біс-(трет(і/або співмономеру(ів)), або олігомерів і/або бутилперокси)бутан; 1,1-біс-(трет-бутилперокси)(спів)полімерів, що надалі утворюється, в системі циклогексан; 2,5-біс-(трет-бутилперокси)-2,5контролю ПТВ згідно з винаходом і переважно диметилгексан; біс-[1-(трет-бутилперокси)-івибирають для кожного окремого метилетил]бензол; трет-бутил гідропероксид; трет(спів)мономерів/олігомерів/(спів)полімерів. бутил перацетат; третСередній спеціаліст в цій галузі повинен бути бутилпероксиізопропілкарбонат; третздатен зробити такий вибір через обмеження бутилпероксид; трет-бутилпероксибензоат; певного експерименту, якщо це необхідно. куменгідропероксид; циклогексанонгідропероксид; Поперчено-зшиваючі агенти, переважно, лауроїлгідропероксид; стеароїлгідропероксид; 2,4мають або (а) функціональну груп у(и) здатну пентандіонпероксид; пероцтова кислота або їм реагувати з багатьма функціональними групами на подібні; або будь-яка їх комбінація. або що висять на вже одержаному олігомері або Звичайно, полімеризацію і/або поперечне (спів)полімері або (б) полімеризувальні групу(и) зшивання також можна проводити використовуючи здатні взаємодіяти з багатьма кінцями ланцюгів джерела високоенергійної іонізуючої радіації. олігомерів, що ростуть, або (спів)полімерів, таким Наприклад, поперечне зшивання можна інціювати чином утворюючи поперечні зв'язки між шляхом витримування комбінації полімеру(ів) і ланцюгами олігомерів або (спів)полімерів. мономеру(ів), особливо мономеру(ів) з середньою прикладами поперечно-зшиваючи агентів є, але не функціональністю більше ніж 2, в промені обмежується, сполуки, що мають, в середньому, електронів, ультрафіолетовому випромінюванні, один або більшу кількість наступних гр уп: більше зазвичай в присутності фо тоініціатору і джерелах ніж дві ізоціанатні функціональні групи, більше ніж дві гідроксильні функціональні групи, більше ніж високоенергійної іонізуючої радіації, таких як gдві естерні функціональні групи (наприклад, для радіація від джерела 60Со або 137Cs, a-часточок, bреакцій транс- або інтер-естерифікації), більше ніж часточок, швидких нейтронів і рентгенівського дві (переважно карбоксильні) кислотні випромнювання. Кожна з цих методик може функціональні групи, більше ніж дві викликати утворення вільних радикалів і/або іонів, амінофункціональні групи (тобто, які мають, що, в со вою чергу, ініціююють полімеризацію і/або принаймні, один реакційний сайп), одну або поперечне зшивання. [Дивіться Sanchez et al., більше епоксидних функціональних груп, більше "Initiators (Free-Radical)," at 454-457; Sheppard et ніж одну полімеризувальну ненасичену гр упу, al., "Initiators," in Kirk-Othmer Encyc.of Chem. більше ніж дві сольові карбоксилатні групи Technol., 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, моновалентного металу або їм подібні, або більше 1981, Vol.13, pp.367-370, опис якого включений ніж дві комбінації функціональних груп згаданих сюди як посилання]. вище. Принаймні, три наступні способи радіаційного Поперечно-зшиваючі агенти також можуть поперечного зшивання або привитої взаємодіяти з раніше нереакційноздатними співолімеризації добре відомі в цій галузі: (1) сайтами на вже сформованому олігомері або "пред-ірадиаційний" метод, в якому полімер (спів)полімері для його активування. Потім, такий опромінюють перед взаємодією з активний сайт може сам по собі взаємодіяти з мономером(ами), (2) метод "спільного реакційним або раніше нереакційним сайтом на опромінення", в якому полімер і мономер(и) іншому вже сформованому олігомері або знаходяться в контакті під час опромінення, і (3) (спів)полімері. Альтернативно, реактивний сайт "пероксидний" метод, в якому полімер може взаємодіяти з іншими сполуками присутніми опромінюють в присутності повітря або кисню в системі контролю ПТВ згідно з винаходом, перед взаємодією з мономер(ами). [Дивіться наприклад, такими як мономери/спів мономери Stannett et al., "Polymerization by High-Energy згадані вище, що в кінці кінців взаємодіють з Radiation" in Comprehensive polymer Science, реакційним або раніше нереакційним сайтом на Pergamon Press, Oxford, 1989, Vol.4, Eastmond et іншому вже сформованому олігомері або al., Eds., p.327-334, опис якого включений сюди як (спів)полімері. посилання]. Принаймні, один агент, що дезактивує Таким чином, вільно-радикальне ініціювання є активний агент, який може бути включений в засобом для поперечного зшивання і/або систему утилізації ПТВ згідно з винаходом. полімеризації, яке може відбуватись завдяки Наприклад, будь-який агент, що дезактивує агоніст термальній і/або фотолітичній дисоціації, і може опіоїду, відомий в цій галузі для хімічної зміни, бути ініціатором, що вибирають з групи, яка деградації і/або дезактивації агоністу(ів) опіоїду, містить азосполуки, діазосполуки, органічні що містяться в ПТВ, для того щоб, у випадку пероксиди, органічні гідропероксиди, органічні неправильного використання або зловживання, персульфати, органічні гідроперсульфати, ейфорійний ефект агоністу(ів) опіоїду, що неорганічні пероксиди, неорганчні персульфати, міститься в ПТВ був, принаймні, тимчасово (і пероксид-відновні системи, вуглець-вуглецеві переважно постійно, і його зміненій, деградованій ініціатори, фотоініціатори і їх суміші. і/або деактивованій формі) інгібованим, Поперечно-зшиваючий агент(и), якщо зменшеним або припинений in vivo, може бути присутній, що може бути включений в систему включений. Агент, що дезактивує агоніст опіоїду, утилізації ПТВ згідно з винаходом може переважно якщо присутній, переважно специфічно вибирають включати будь-який поперечно-зшиваючий агент 37 82194 38 для використання з окремим агоністом(ами) рецептор. Дезактивуючий агент може опіоїду, що містяться в ПТВ, хоча деякі агенти, що альтернативно або додатково бути антагоністом дезактивують агоніст опіоїду, викликають хімічну опіоїдного рецептору, переважно з більшою зміну, деградацію і/або дезактивацію багатьох специфічністю і/або спорідненістю до рецептору, звичайних агоністів опіоїду. Середній спеціаліст в ніж опіоїд, який повинен бути ізольований або цій галузі буде здатен зробити такий специфічний виділений із залишковим опіодом попереджаючи вибір через обмеження певного експерименту, неправильне використання/зловживання і якщо це необхідно. конкуруючи із залишковим опіоїдом для опіоїдного Іншими прикладами агентів, що дезактивують рецептору, таким чином ліквідуючи неправильне активний агент, є, але не обмежується, сильні використання/зловживання опіоїдом. Це повинно окисники і сильнореакційні сполуки, що утворюють компенсуватись залишковим опіоїдом марним in вільні радикали, наприклад, такі як пероксид, vi vo. Дезактивуючий агент може альтернативно перкислота, пер(оксид металу), пер(оксид або додатково фізично ізолюватись залишковим неметалу) і азосполуки згадані як ініціатори (і/або агоністом опіоїду, наприклад, в непроникній співініціатори) вище, або їх комбінація. Крім того мікросфері або в постійно зв'язаній матриці. або альтернативно, дезактивуючими агентами є, Аналогічно, дезактивуючий агент може але не обмежується, пероксид водню; пер(оксиди альтернативно або додатково бути не-опіоїдом з неметалів), кислоти, такі як перйодна кислота; або шкідливими або дисфорічними властивостями, їм подібні; або їх комбінація. якщо абсорбується, що можливо при Іншим прикладом агенту, що дезактивує неправильному використанні/зловживанні. активний агент, який може бути включений є агент, Прикладами дезактивуючих агентів є, але не що дезактивує активний агент, такий як антагоніст обмежується, m-опіоїдний рецептор щурів і опіоїду. Принаймні, один агент, що дезактивує людини; опіоїд-нейтралізуючі антитіла; агоніст опіоїду, який може бути включений в опіоїдні/наркотичні антагоністи, такі як налоксон, систему утилізації ПТВ згідно з винаходом може натлтрексон, налмефен, циклазацин, циклазоцин, переважно включати будь-який агент, що налорфін, налбуфін, левалорфан, буторфанол, дезактивує агоніст опіоїду, відомий в цій галузі, пентазацин або їм подібні, або їх комбінація; такий як будь-який антагоніст опіоїду, для дисфорічні або подразнюючі агенти, такі як нейтралізації, інгібування, зменшення або скополамін, кетамін, атропін, гірчична олія або їм припинення ейфорійної дії in vivo агоністу(ів) подібні, або їх комбінація; або їм подібні; або будьопіоїду, що містяться в ПТВ, у випадку спроби які їх комбінації. неправильного використання або зловживання В одному з втілень, системи утилізації ПТВ агоністом(ами) опіоїду, що міститься в ПТВ. Агент, можуть включати не-m-опіоїдний дезактивуючий що дезактивує агоніст опіоїду, якщо присутній, агент, який може включати, але не обмежується, переважно специфічно вибирають для k-опіоїдним рецептором щура і людини; dвикористання з певним агоністом(ами) опіоїду, що опіоїдний рецептор щура і людини; налтриндол; міститься в ПТВ, хоча деякі антагоністи опіоїду норбіналторфімін; J-113397 [(тобто, як описується протидіють ейфорійній дії багатьох звичайних Ozaki et al. (2000) Eur. J. Pharmacol., 402:45); JTCагоністів опіоїду. Середній спеціаліст в цій галузі 801 (тобто, як описується Yamada et а/. (2002) Br. буде здатен зробити такий специфічний вибір J. Pharmacol., 135:323); через обмеження певного експерименту, якщо це [Nphe1,Arg14,Lys15]ноцицептин-NH2 (як необхідно. описується Calo et al. (2002) Br.J. Pharmacol., Агенти, що дезактивують агоністи опіоїду, 136:303)]; і їх комбінації. Інші придатні не-m-опіоїдні можуть переважно робити активний агент дезактивуючі агенти повинні бути відомі недоступним через інактивацію, таку як, середньому спеціалісту в цій галузі. наприклад, хімічна інактивація або зміна сайту Слід відзначити, що деякі компоненти зв'язування рецептору агоністу опіоїду; механічну переважно можуть вибиратись для виконання інактивацію або зміну сайту зв'язування рецептору декількох ролей в системах контролю агоністу опіоїду; біонедоступність; фізичну трансдермального вивільнення представленого недоступність; втрату привабливості агоністу винаходу. Наприклад, включення пероксиду в опіоїду для зловживання, наприклад, систему, де пероксид може діяти як дезактивуючий агент, який створює нестерпну дезактивуючий агент для фармацевтичних смак або нестерпну реакцію, таку як надзвичайну сполук(и) в ПТВ, такої як агоніст опіоїду, а також нудоту або їм подібні; або деякі подібні їм; або діяти як ініціатор і/або співініціатор(и), якщо будь-яка їх комбінація. присутній, для ініціювання (спів)полімеризації Наприклад, для агоністу опіоїду в мономеру (і/або співмономеру(ів)) присутніх в трансдермальному пластирі або іншому пристрої системи утилізації ПТВ. вивільнення для контролювання шляхом Коли присутній в системі контролю ПТВ згідно встановлення його в представлену систему з винаходом, загальна кількість присутнього утилізації ПТВ, дезактивуючий агент може бути мономеру (включаючи будь-які співмономери) хімічним або денатуруючим агентом. Що повинен може бути від приблизно 0,01% до приблизно змінювати залишкові молекули опіоїду в дозованій 15%, переважно від приблизно 0,1% до приблизно формі і робити їх неактивними. Дезактивуючий 10%, альтернативно від приблизно 0,1% до агент може альтернативно або додатково бути приблизно 5%, вагових кожного на загальну вагу опіоїдним рецептором, що повинен зв'язувати шару в і/або на якому мономер присутній. залишковий опіоїд в нерозчинний комплекс ліганд 39 82194 40 Коли присутній в системі контролю ПТВ згідно Необов'язково, але переважно, також з винаходом, загальна кількість присутнього забезпечується видаляєма клейова підкладинка ініціатору (включаючи будь-які співініціатори) може або вивільнююче покриття розташоване на бути від приблизно 0,001% до приблизно 5%, клейовому покритті субстрату, так що воно може переважно від приблизно 0,01% до приблизно 3%, легко бути видалено з клейового покриття, альтернативно від приблизно 0,1% до приблизно наприклад, віддиранням, коли бажано, щоб 2%, вагових кожного на загальну вагу шар у в і/або клейовий шар, по суті, приклеївся до самого себе, на якому ініціатор присутній. до непокритої клеєм частини, принаймні, одного Коли присутній в системі контролю ПТВ згідно субстрату або до другого субстрату, коли з винаходом, загальна кількість присутнього присутній. поперечнозшиваючого агенту може бути від Спосіб також включає розташування ПТВ в приблизно 0,1% до приблизно 20%, переважно від регіоні клейового покриття і, по суті, покривання приблизно 0,5% до приблизно 10%, або поміщення ПТВ в межах, принаймні, де регіон альтернативно від приблизно 1% до приблизно фіксує і ізолює ПТВ, або шляхом віддирання 5%, вагових кожного на загальну вагу шар у в і/або субстрату, так що клейове покриття, по суті, на якому поперечнозшиваючий агент присутній. приклеюється до самого себе або до непокритої Коли присутній в системі контролю ПТВ згідно клеєм частини принаймні, одного субстрату, або з винаходом, загальна кількість присутнього шляхом контактування клейового покриття на дезактивуючого агенту може бути від приблизно субстраті з др угим субстратом, так що клейове 0,001% до приблизно 25%, переважно від покриття, по суті, приклеюється до другого приблизно 0,01% до приблизно 15%, субстрату. Додатково або альтернативно, спосіб альтернативно від приблизно 0,1% до приблизно може також включати, по суті, незворотне 5%, вагових кожного на загальну вагу шар у в і/або приклеювання ПТВ до, принаймні, одного регіону на якому дезактивуючий агент присутній. покритого клеєм або, принаймні, одного субстрату, Коли присутній в системі контролю ПТВ згідно для того щоб зафіксува ти і ізолювати ПТВ, і потім з винаходом, загальна кількість присутнього сформувати зафіксований і ізольований регіон в дезактивуючого агенту може бути від приблизно межах якого може міститись ПТВ. 0,001% до приблизно 15%, переважно від Необов'язково, але переважно, спосіб також приблизно 0,01% до приблизно 10%, може включати забезпечення одного або більшої альтернативно від приблизно 0,1% до приблизно кількості наступних компонентів з межах системи 5%, вагових кожного на загальну вагу шар у в і/або утилізації ПТВ згідно з винаходом: мономер (і, на якому дезактивуючий агент присутній. необов'язково, співмономери) для полімеризації в Додатково або альтернативно, деякі (спів)полімер; ініціатор (і, необов'язково, аспекти системи утилізації ПТВ згідно з співініціатори) для ініціювання полімеризації [винаходом, або будь-які їх компоненти, (спів)мономерів, переважно через активування описується в заявці РСТ, що розглядається, використовуючи енергію, наприклад, таку як №PCT/US02/12920 визначена в Сполучених ультрафіолетове випромінювання, УФ-ВИД або Штатах, яка подана 23 квітня 2002, і в попередніх видиме світло і/або термічну енергію (або заявках на патент US №60/285,862 і 60/292,601, інфрачервоне опромінення); принаймні, один що подані 23 квітня 2001 і 22 травня 2001, поперечнозшиваючий агент для поперечного відповідно, і по обом заявлено пріоритет РСТ зшивання (спів)полімеру; принаймні, один агент, заявки]. Відповідно, описи РСТ і попередніх заявок що дезактивує агоніст опіоїду, для нейтралізації, згаданих тільки що вище, включені сюди як інгібування, зменшення або припинення посилання у всій своїй повноті. ейфорійної дії агоністу(ів) опіоїду, що міститься в Інший аспект винаходу стосується способу ПТВ, у випадку, спроби неправильного контролювання ПТВ і/або попередження використання або зловживання агоністом(ами) неправильного використання або зловживання опіоїду, що містяться в ПТВ або для компонсації компонентом ПТВ (наприклад, агоністом опіоїду). агоністу опіоїду відсутнього через інактивацію, Спосіб включає забезпечення системи утилізації біонедоступність, фізичну недоступність, втрату ПТВ згідно з винаходом, що містить, принаймні, привабливості активного агенту для зловживача один субстрат на який нанесене клейове покриття. або їм подібні, або їх комбінація, принаймні, один Якщо існує тільки один субстрат на який нанесене агент, що дезактивує агоніст опіоїду, для хімічної клейове покриття, він може бути переважно зміни, деградації і/або дезактивації агоністу(ів) гнучким, для того щоб бути здатним згинатись на опіоїду, що міститься в ПТВ, для того щоб, у самого себе для того щоб фіксувати і ізолювати випадку неправильного використання або ПТВ поміщений в нього. Альтернативно, якщо зловживання, ейфорійна дія агоністу(ів) опіоїду, присутній тільки один субстрат на який нанесене що міститься в ПТВ, принаймні, тимчасово (і, клейове покриття, може бути присутній другий переважно, постійно, в їх зміненій, деградованій додатковий субстрат, де другий субстрат, і/або дезактивованій формі) інгібувалась, переважно, здатен незворотно приклеюватись до зменшувалась або припинялась in vivo; або їм принаймні, одного покритого клеєм субстрату. В подібні; або їх комбінація. цьому альтернативному втіленні, покритий клеєм Якщо присутні, ці необов'язкові компоненти субстрат і другий додатковий субстрат може бути можуть переважно бути присутні в і/або на будьгнучким або жорстким, як бажано. Переважно, якій частині системи утилізації ПТВ згідно з субстратами і клеями можуть бути такі, що описані винаходом, так що ці необов'язкові компоненти раніше. можуть вступати в контакт з ПТВ, ПТВ, що 41 82194 42 міститься в межах системи утилізації ПТВ згідно з при 25°С. Для кожного екстракційного розчиннику, винаходом. В іншому переважному втіленні, ці ПТВ був присутній в наступних станах ізоляції: (1) необов'язкові компоненти розчинені або без складання ПТВ субстрату ("відкрите лице"), (2) дисперговані в клейовому покритті на, принаймні, з субстратом складеним і самосклеєним одному субстраті. В іншому переважному втіленні, ("складений"), (3) з субстратом складеним і ці необов'язкові компоненти розчинені або самосклеєним на себе і потім розрізаним на від дисперговані в межах, принаймні, одного приблизно 10 до приблизно 50 шматочків субстрату. Додатково або альтернативно, ці ("складеним і розрізаним"), і, (4) без складання, і в необов'язкові компоненти можуть той же час приклеєним ПТВ субстратом до клею розташовуватись в і/або на другому субстраті, системи утилізації ПТВ (пристрій приклеєний коли присутній. клеєм з низу) ("накритий клейкою плівкою"). В іншому переважному втіленні, спосіб Система утилізації ПТВ, що використовується, включає забезпечення ряду субстратів, які мають містить плівку шар клейового покриття, на якому, переважно, полі(етилентерефталат)/полі(етилен-співрозташована видаляєма клейова підкладинка або вінілацетат) товщиною приблизно 46mΜ одержану вивільнююче покриття, так що, воно може легко від ЗМ Company (#9733) покриту силіконовим видалятись з клейового покриття, наприклад, самоклеючим клеєм одержаним від Dow Silicones віддиранням, коли бажано, щоб клейовий шар, по (#7-4302) товщиною приблизно 220mΜ. Для суті, приклеюється до ПТВ, до самого себе, до захисту клею, на нього наносять антиадгезійну непокритої клеєм частини, принаймні, одного полі(етилентерефталатну) плівку товщиною субстрату і/або до др угого субстрату, коли приблизно 74mΜ одержану від ЗМ Company присутній. Ці субстрати можуть переважно (#1022). Антиадгезійну плівку видаляють приклеюватись для фіксування, ізолювання і/або безпосередньо перед приклеюванням системи попередження, інгібування або зменшення утилізації ПТВ до BUP ПТВ. неправильного використання або зловживання Кожна з Фіг.5-10 представляє відсоток BUP одним або більшою кількістю ПТВ. екстрагованого дистильованою водою, В іншому переважному втіленні, спосіб етилацетатом, етанолом, етиловим етером, включає забезпечення системи утилізації ПТВ, що ацетоном і метанолом, відповідно, з присутньої містить ряд субстратів на кожен з яких нанесений ПТВ в кожному з представлених вище станів клей і які, необов'язково, також містять ряд ізоляції. Таблиця 1 нижче, на основі якої клейових підкладинок, кожна з яких видаляється і побудовані Фіг.5-10, представляє дані для кожного розташований на одному з клейових покриттів прикладу екстракції. субстратів, і коли субстрати зв'язані разом вони утворюють форму буклету. С убстрати в цьому буклеті можуть легко і переважно приклеюватись до кожного з них для фіксування, ізолювання і/або % бупренорфіну екстрагованого розчинн попередження, інгібування або зменшення неправильного використання або зловживання 5 хвилин 1 годи одним або більшою кількістю ПТВ. НакриПриклади СклаСкла тий ВідкрВідНаступні приклади призначені для ілюстрації, Розчинник Скла- дений і клейСкла- дени ите ніж для обмеження, рамок представленого розрі- кою крите дений роз лице дений лице винаходу. заний пліврізам Приклад 1 кою В Прикладі 1, пристрій трасдермального Дистильована 8,1 0 0 0 19,3 0 0,8 вивільнення згідно з Фіг.2Б наповнювали вода (pH 6,6) бупренорфіном (BUP). Специфічний BUP ПТВ, що Водопровідна 7,3 0 0 0 20,9 0 0 використовували для Прикладу 1, був аналогічним вода (pH 7,4) композиції які продається в Європі фірмою 0,026 Μ водний 1,1 0 0 0 0,9 0 0 Gruenenthal з Швейцарії під торговою назвою розчин харчової TRANSTEC, але вона містить тільки 20мг дозу соди (pH 8,2) BUP (і тому відрізняється площиною поверхні, ніж 5% Оцет (pH 2,4) 5,9 0 0,2 0 18,5 0 1,8 комерційно доступні ПТВ). BUP ПТВ потім Ацетон 83,4 0,4 1,6 0,3 88,5 5,9 21,7 фіксували і ізолювали використовуючи систему Метанол 41,9 6,2 4,9 0 83,4 1,5 21,5 утилізації ПТВ згідно з Фіг.1Б. Потім, визначали Етанол 64,9 0,2 3,4 0 78,3 2,7 16,7 кількість BUP, що екстрагується з ПТВ (і таким Етилацетат 89,6 0,4 3,0 0,2 96,3 3,5 12,9 чином потенційно доступна для зловживання), в Етиловий етер 64,9 1,9 7,2 0,2 100 7,8 29,1 деяких випадках міститься в системі утилізації ПТВ, шляхом екстрагування використовуючи Пророчий Приклад 2 наступні розчинники: дистильована вода, Для пророчого Прикладу 2, пристрій водопровідна вода, 0,026Μ водний розчин трасдермального вивільнення згідно з Фіг.2Б харчової соди, 5% оцет, ацетон, метанол, етанол, наповнювали бупренорфіном (BUP), як в Прикладі етилацетат або етиловий етер. Екстрагування 1. BUP ПТВ потім фіксували і ізолювали проводили за наступних умов екстракції: через 5 використовуючи систему утилізації ПТВ згідно з хвилин, 60 хвилин і 120 хвилин в екстракційному Фіг.1В. Потім, визначали кількість BUP, що розчиннику при кімнатній температурі, приблизно 43 82194 екстрагується з ПТВ (і таким чином доступна для зловживання), в деяких випадках міститься в системі утилізації ПТВ, шляхом екстрагування використовуючи наступні розчинники: дистильована вода, водопровідна вода, 0,026Μ водний розчин харчової соди, 5% оцет, ацетон, метанол, етанол, етилацетат або етиловий етер. Екстрагування проводили за наступних умов екстракції: через 5 хвилин, 60 хвилин і 120 хвилин в екстракційному розчиннику при кімнатній температурі, приблизно при 25°С, і температурі кипіння (тобто, приблизно при температурі кипіння розчинника, яким екстрагують). Для кожного екстракційного розчинника, ПТВ був присутній в наступних станах ізоляції: (1) без склеювання першого субстрату (тобто, що є вже приклеєним до ПТБ) до другого субстрату (пристрій склеєний клеєм зверху) ("відкрите лице"), (2) з ПТВ заклеєним між першим і другим субстратами ("сендвічований"), (3) з ПТВ заклеєним між першим і другим субстратами і потім порізаним або розламаним на від приблизно 10 до приблизно 50 шматочків ("складений і порізаний"), і (4) без приклеювання першого субстрату (тобто, є вже приклеєним до ПТВ) до другого субстрату (пристрій приклеєний клеєм знизу) ("накритий клейкою плівкою"). Система утилізації ПТВ, що використовується в цьому прикладі, містить плівку полі(етилентерефталат)/полі(етилен-співвінілацетат) товщиною приблизно 46mΜ одержану від ЗМ Company (#9733) покриту клеючою сумішшю. Клеюча суміш містить приблизно 95ваг.% клею на основі акрилу, що одержують від Solutia (#2464), в комбінації з приблизно 5ваг.% бензоїлпероксиду (ви ходячи з вмісту твердих речовин клеючої суміші). Шар клеючої суміші має товщин у приблизно 150-350mΜ. Для захисту клеючої суміші на неї наносять антиадгезійну полі(етилентерефталатну) плівку товщиною приблизно 50-100mΜ одержану від ЗМ Company (#1022). Антиадгезійну плівку видаляють безпосередньо перед приклеюванням системи утилізації ПТВ до ПТВ, що містить активний агент. Представлений винахід не обмежується рамками специфічних втілень описаних тут. Насправді, різні модифікації винаходу на додаток до тих, що були тут описані, будуть очевидні для спеціаліста в цій галузі з попереднього опису і супровідних малюнків. Такі модифікації охоплюються рамками пунктів формули, що додається. Всі патенти, заявки, публікації, способи тестування, література і інші цитовані матеріали включені сюди як посилання. 44 45 82194 46 47 82194 48 49 82194 50