Композиція для аерозольної інгаляції b-агоністів

частково виступає в циліндр корпусу насоса. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведомий фланець має упор (60), яким обмежується хід цього ведомого фланця усередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведомий фланець має також упор (61), обмежуючий хід цього ведомого фланця при стиснутій пружині. Після стиснення пружини стопор (62) зміщується в проміжок між упором (61) і опорою (63) у верхній корпусній деталі. Із стопором сполучена спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і закрита надягнутим на неї знімним захисним ковпачком (66). Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стиснення закріплена на верхній корпусній деталі за допомогою фіксаторів-клямок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Усередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна витратна ємність (71) (змінний балончик), заповнена рідиною, яка розпилюється (72). Витратна ємність закрита пробкою (73), крізь яку проходить виступаючий у витратну місткість порожнистий поршень, занурений одним з своїх кінців в рідину (в розчин діючої речовини або діючих речовин). У бокову зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований ходовий гвинт (74) механічного лічильника. На тому кінці цього ходового гвинта, який звернений до верхньої корпусної деталі, розташована приводна шестерня (75). На ходовому гвинті встановлений бігунок (76). Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилювання пропонованих у винаході композицій у вигляді придатного для інгаляції аерозолю. При використанні для розпилювання пропонованої у винаході композиції описаного вище пристрою (Respimat®) порція композиції, видавана щонайменше при 97 %, а переважно щонайменше при 98 % всіх циклів приведення інгалятора в дію (ходів поршня), повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського препарату при допустимому відхиленні від цієї кількості, рівному максимум 25 %, переважно 20 %. При цьому така задана порція композиції, видавана за один хід поршня, переважно складає від 5 до 30 мг, найбільш переважно від 5 до 20 мг. Проте, для розпилювання пропонованої у винаході композиції можна, використовувати не тільки описаний вище інгалятор, але і інгалятори інших типів, наприклад, струменеві інгалятори. У даному винаході пропонується далі набір для інгаляції, який складається з однієї з описаних вище пропонованих у винаході лікарських композицій і придатного для її розпилювання інгалятора. В переважному варіанті у винаході пропонується набір для інгаляції, який складається з однієї з описаних вище пропонованих у винаході лікарських композицій і описаного вище інгалятора Respimat®. Описаний вище інгалятор Respimat® при його використанні для введення лікарської композиції через ніс можна забезпечити насадкою, що надягається на мундштук, яка має конічну форму, що звужується, тобто форму конуса з круглим або овальним поперечним перетином. Така насадка виконана порожнистою і має по отвору на обох своїх кінцях. Один з цих отворів розташований на широкому кінці насадки, яким її можна надіти на мундштук, а інший отвір розташований на вузькому кінці насадки, яким її можна ввести в ніздрю. Тим самим подібна насадка переважно має форму злегка конічного наконечника звичних назальних спреїв, яка звужується. Насадка може бути роз'ємно або нероз'ємно сполучена з мундштуком. Подібна насадка може використовуватися і замість мундштука. Нижче в якості ілюструючих, але не обмежуючих об'єм винаходу прикладів представлені конкретні склади пропонованих у винаході композицій. Приклади Сполуки формули 1 можна одержувати, як вказано вище, відомими способами. Нижче як приклад перераховані переважні згідно винаходу сполуки. Відповідно до цього переважні 11 UA 99250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарські композиції, які містять діючу речовину 2 і сполуки загальної формули 1, вибрані з групи, яка включає приклад 1: метансульфонат 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідрокси-2,6-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 2: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-фторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 3: гідрохлорид 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 4: гідрохлорид 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(етил-4-феноксіацетат)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 5: гідрохлорид 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-оцтова кислота)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 6: гідрохлорид 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл) етиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 7: гідрохлорид 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 8: гідрохлорид 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 9: гідрохлорид 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 10: гідрохлорид 8-{2-[2-(4-фторо-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 11: гідрохлорид 8-{2-[2-(4-фторо-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 12: гідрохлорид 8-{2-[2-(2,4-дифторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 13: гідрохлорид 8-{2-[2-(3,5-дифторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 14: гідрохлорид 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 15: гідрохлорид 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 16: кислотно-аддитивну сіль 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Hбензо[1,4]оксазин-8-іл, ) етиламіно]-2-метилпропіл}фенокси) масляної кислоти, приклад 17: трифтороацетат 8-{2-[2-(3,4-дифторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 18: трифтороацетат 8-{2-[2-(2-хлоро-4-фторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 19: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-хлорофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 20: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 21: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 22: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-фторо-3-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 23: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-фторо-2,6-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 24: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-хлоро-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 25: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-хлоро-3-фторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 26: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-хлоро-2-фторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 27: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(3-хлоро-4-фторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 28: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(2,6-дифторо-4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 29: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(2,5-дифторо-4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, 12 UA 99250 C2 5 10 15 20 25 приклад 30: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 31: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(3,5-дихлорофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 32: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(4-хлоро-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 33: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(3,4,5-трифторофеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, приклад 34: кислотно-аддитивну сіль 8-{2-[2-(3,4-дихлорофеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-ону, необов'язково у вигляді кислотно-аддитивної солі з кислотою HX, де X може мати одне з вказаних вище значень, а також необов'язково у вигляді їх таутомерів, енантіомерів, сумішей енантіомерів, рацематів, сольватів або гідратів. У приведених нижче таблицях представлені приклади пропонованих у винаході композицій. В цих таблицях скорочення "БА-Cl" означає бензалконійхлорид, а скорочення "ЕДТК" прирівнюється дигідрату динатрійедетату. Вказані в таблицях діючі речовини 1 і 2.1 використовуються при цьому у вигляді солей і/або гідратів, проте їх кількості вказані в перерахунку на масу вільної основи діючої речовини 1 і масу вільного катіона діючої речовини 2.1. Сполука 1 використовується в приведених нижче прикладах у вигляді гідрохлориду, гідротетрафтороацетату або гідрометансульфонату, а сполуки 2 - у вигляді моногідрату броміду. А) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 1 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказано в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 13 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 UA 99250 C2 Б) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 3 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіону. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. 5 Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 10 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 В) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 7 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіону. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. 14 UA 99250 C2 Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 5 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 Г) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 9 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. 15 UA 99250 C2 Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 5 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 Д) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 14 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 16 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 UA 99250 C2 Приклад 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 5 2.1' (катіон) (мг) 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 БА-Cl (мг) 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 Е) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 17 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції в очищеній воді, відповідно воді для ін'єкцій. Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 10 1' (основа) (мг) 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 1' (основа) (мг) 1000 500 500 500 500 250 85 200 200 200 90 90 45 45 23 23 23 23 9 11 9 5 5 5 5 1 1 0,1 0,1 2.1' (катіон) (мг) 1000 500 250 250 85 500 500 45 23 23 23 23 23 23 23 23 45 45 23 23 23 23 23 23 45 1 1 0,1 0,1 БА-Cl (мг) 10 4 5 10 10 8 15 11 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 10 ЕДТК (мг) 2 10 10 10 11 9 10 12 10 10 5 10 5 10 5 25 10 10 25 5 10 50 5 5 7 7 15 15 Значення pH (HCl) 2,9 2,7 2,9 2,9 2,9 3,1 2,9 2,9 2,7 2,7 2,8 3,1 2,9 3,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1 2,8 3,1 3,1 2,7 3,0 3,5 3,0 3,5 3,0 Ж) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 1 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції. 17 UA 99250 C2 1' (основа) 2.1' (катіон) Приклад (мг) (мг) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 10 9 90 23 10 5 1000 500 85 90 45 23 9 5 23 200 90 23 5 1,0 500 500 85 5 1000 1000 500 500 85 90 45 23 23 9 5 0,5 1 0,1 23 45 85 2,5 0,5 10 10 10 23 23 23 10 23 1000 250 500 23 23 23 23 23 45 23 23 23 23 45 500 250 500 23 1000 1000 250 250 500 23 23 45 23 23 23 45 1 0,1 23 45 500 1 3 10 10 EtOH/вода (в об'ємному БГТ БА-Cl ЕДТК Значення pH Токоферол процентному (мг) (мг) (мг) (HCl) (мг) співвідношенні) 20/80 10 10 2,7 20/80 10 10 2,9 50/50 5 1 2,7 50/50 10 2 2,9 50/50 10 3 2,9 50/50 5 4 3,1 70/30 50 3,0 70/30 5 0,5 3,0 70/30 100 2,7 70/30 100 3,1 70/30 50 3,3 70/30 5 0,5 2,7 70/30 1 2,9 70/30 50 2 3,1 70/30 100 3 3,3 70/30 5 3 70/30 2 4 70/30 2 5 70/30 2 3 70/30 1 3 80/20 5 1 3,0 80/20 3 0,5 2,8 80/20 100 3,2 80/20 50 0,5 3,5 90/10 5,0 90/10 50 5 3,0 90/10 0,5 3,0 90/10 5 0,5 3,0 90/10 100 5 2,7 90/10 50 3,0 90/10 100 3,0 90/10 10 0,5 2,9 90/10 5 1 3,1 90/10 50 1 3,5 90/10 100 1 3,5 90/10 1 4,0 95/5 50 3,0 95/5 100 0,5 3,5 95/5 50 2,7 95/5 5 0,5 3,0 95/5 3 95/5 4 95/5 5 5 100/0 3,0 100/0 5 4,0 З) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 3 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції. 5 18 UA 99250 C2 1' (основа) 2.1' (катіон) Приклад (мг) (мг) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 5 10 9 90 23 10 5 1000 500 85 90 45 23 9 5 23 200 90 23 5 1,0 500 500 85 5 1000 1000 500 500 85 90 45 23 23 9 5 0,5 1 0,1 23 45 85 2,5 0,5 10 10 10 23 23 23 10 23 1000 250 500 23 23 23 23 23 45 23 23 23 23 45 500 250 500 23 1000 1000 250 250 500 23 23 45 23 23 23 45 1 0,1 23 45 500 1 3 10 10 EtOH/вода (в об'ємному процентному співвідношенні) 20/80 20/80 50/50 50/50 50/50 50/50 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 80/20 80/20 80/20 80/20 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 100/0 100/0 Значення БГТ БА-Cl ЕДТК pH Токоферол (мг) (мг) (мг) (HCl) (мг) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 100 100 100 100 100 10 10 5 10 10 5 5 5 5 5 3 5 5 5 10 5 5 5 5 10 10 1 2 3 4 0,5 0,5 1 2 3 2 2 2 1 1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 1 1 1 1 0,5 0,5 2,7 2,9 2,7 2,9 2,9 3,1 3,0 3,0 2,7 3,1 3,3 2,7 2,9 3,1 3,3 3 4 5 3 3 3,0 2,8 3,2 3,5 5,0 3,0 3,0 3,0 2,7 3,0 3,0 2,9 3,1 3,5 3,5 4,0 3,0 3,5 2,7 3,0 3 4 5 3,0 4,0 И) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 17 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції. 19 UA 99250 C2 1' (основа) 2.1' (катіон) Приклад (мг) (мг) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 10 9 90 23 10 5 1000 500 85 90 45 23 9 5 23 200 90 23 5 1,0 500 500 85 5 1000 1000 500 500 85 90 45 23 23 9 5 0,5 1 0,1 23 45 85 2,5 0,5 10 10 10 23 23 23 10 23 1000 250 500 23 23 23 23 23 45 23 23 23 23 45 500 250 500 23 1000 1000 250 250 500 23 23 45 23 23 23 45 1 0,1 23 45 500 1 3 10 10 EtOH/вода (в об'ємному процентному співвідношенні) 20/80 20/80 50/50 50/50 50/50 50/50 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 70/30 80/20 80/20 80/20 80/20 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 90/10 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 95/5 100/0 100/0 Токоферол (мг) БГТ (мг) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 100 100 100 100 100 БА-Cl ЕДТК Значення pH (мг) (мг) (HCl) 10 10 5 10 10 5 5 5 5 5 3 5 5 5 10 5 5 5 5 10 10 1 2 3 4 0,5 0,5 1 2 3 2 2 2 1 1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 1 1 1 1 0,5 0,5 2,7 2,9 2,7 2,9 2,9 3,1 3,0 3,0 2,7 3,1 3,3 2,7 2,9 3,1 3,3 3 4 5 3 3 3,0 2,8 3,2 3,5 5,0 3,0 3,0 3,0 2,7 3,0 3,0 2,9 3,1 3,5 3,5 4,0 3,0 3,5 2,7 3,0 3 4 5 3,0 4,0 К) В приведеній нижче таблиці представлені приклади пропонованих у винаході композицій з R-енантіомером сполуки з прикладу 13 і з діючою речовиною 2.1 у вигляді основи і катіона. В цій таблиці вміст компонентів вказаний в перерахунку на 100 мл лікарської композиції. 5 20 UA 99250 C2 1' (основа) 2.1' (катіон) Приклад (мг) (мг) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 10 9 90 23 10 5 1000 500 85 90 45 23 9 5 23 200 90 23 5 1,0 500 500 85 5 1000 1000 500 500 85 90 45 23 23 9 5 0,5 1 0,1 23 45 85 2,5 0,5 10 10 10 23 23 23 10 23 1000 250 500 23 23 23 23 23 45 23 23 23 23 45 500 250 500 23 1000 1000 250 250 500 23 23 45 23 23 23 45 1 0,1 23 45 500 1 3 10 10 EtOH/вода (в об'ємному БГТ БА-Cl ЕДТК Значення pH Токоферол процентному (мг) (мг) (мг) (HCl) (мг) співвідношенні) 20/80 10 10 2,7 20/80 10 10 2,9 50/50 5 1 2,7 50/50 10 2 2,9 50/50 10 3 2,9 50/50 5 4 3,1 70/30 50 3,0 70/30 5 0,5 3,0 70/30 100 2,7 70/30 100 3,1 70/30 50 3,3 70/30 5 0,5 2,7 70/30 1 2,9 70/30 50 2 3,1 70/30 100 3 3,3 70/30 5 3 70/30 2 4 70/30 2 5 70/30 2 3 70/30 1 3 80/20 5 1 3,0 80/20 3 0,5 2,8 80/20 100 3,2 80/20 50 0,5 3,5 90/10 5,0 90/10 50 5 3,0 90/10 0,5 3,0 90/10 5 0,5 3,0 90/10 100 5 2,7 90/10 50 3,0 90/10 100 3,0 90/10 10 0,5 2,9 90/10 5 1 3,1 90/10 50 1 3,5 90/10 100 1 3,5 90/10 1 4,0 95/5 50 3,0 95/5 100 0,5 3,5 95/5 50 2,7 95/5 5 0,5 3,0 95/5 3 95/5 4 95/5 5 5 100/0 3,0 100/0 5 4,0 21 UA 99250 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Лікарська композиція, яка містить як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули 1 O O NH OH H Me OH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 + H 1 R N X Me R2 R3 ,1 у якій 1 R означає водень, С1-С4алкіл, О-С1-С4алкіл або галоген, 2 R означає водень, С1-С4алкіл, О-С1-С4алкіл або галоген, 3 R означає водень, С1-С4алкіл, О-С1-С4алкіл, галоген або ОН, X означає аніон, вибраний з групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, ацетат і трифтороацетат, або їх таутомери, енантіомери, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат; іншу діючу речовину 2, вибрану з солей тіотропію, або його таутомеру, енантіомера, суміші енантіомерів, рацемату, сольвату або гідрату; щонайменше одну фармацевтично прийнятну кислоту, необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або комплексоутворювачі, а також воду, етанол або суміш етанолу з водою як розчинник; де значення рН зазначеної композиції складає від 2,5 до 3,5. 2. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить діючу речовину 2 і одну або декілька сполук формули 1, в якій 1 R означає водень, метил, етил, фтор або хлор, 2 R означає водень, метил, етил, фтор або хлор, 3 R означає водень, метил, етил, пропіл, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, фтор, хлор, бром, X означає однозарядний аніон, вибраний з групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, ацетат і трифтороацетат, або їх таутомери, енантіомери, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат. 3. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить діючу речовину 2 і одну або декілька сполук формули 1, в якій 1 R означає водень або метил, переважно водень, 2 R означає водень або метил, переважно водень, 3 R означає метил, ОН, метоксигрупу, фтор, хлор або бром, X означає однозарядний аніон, вибраний з групи, яка включає хлорид, бромід, метансульфонат, ацетат і трифтороацетат, або їх таутомери, енантіомери, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат. 4. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій діюча речовина 2 являє собою тіотропійбромід або його таутомер, енантіомер, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат. 5. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-4, в якій фармацевтично прийнятна кислота вибрана з групи неорганічних кислот, яка включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і фосфорну кислоту, або з групи органічних кислот, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, сорбінову кислоту, бензойну кислоту, метансульфонову кислоту і бензолсульфонову кислоту. 6. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що як допоміжну речовину вона містить бензалконійхлорид. 7. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вміст в ній бензалконійхлориду складає від 1 до 50 мг на 100 мл розчину. 8. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що як додаткову фармацевтично прийнятну допоміжну речовину вона містить антиоксидант. 9. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що як додаткову фармацевтично прийнятну допоміжну речовину вона містить антиоксидант, вибраний з групи, яка включає аскорбінову кислоту, пропілгалат, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, третбутилгідроксихінон і токофероли. 10. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що як додатковий компонент вона містить комплексоутворювач. 22 UA 99250 C2 5 10 11. Лікарська композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вміст в ній комплексоутворювача складає від 0,1 до 50 мг на 100 мл розчину. 12. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що як розчинник вона містить чисту воду. 13. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що як розчинник вона містить чистий етанол. 14. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що як розчинник вона містить суміш води з етанолом. 15. Лікарська композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що як розчинник вона містить суміш води з етанолом, в якій масова частка етанолу становить від 5 до 99 %. 16. Лікарська композиція за п. 1, яка містить як діючу речовину формули 1 наступну сполуку O Me Me OMe OH 15 *HCl або її таутомер, енантіомер, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат; як іншу діючу речовину 2 - тіотропійбромід або його таутомер, енантіомер, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат; щонайменше одну фармацевтично прийнятну кислоту, необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або комплексоутворювачі, а також воду, етанол або суміш етанолу з водою як розчинник. 17. Лікарська композиція, яка містить як діючу речовину вільну основу формули 1' R1 1' R3 R2 , 20 25 30 35 1 2 3 у якій залишки R , R і R мають вказані в пп. 1-3 значення, або її таутомер, енантіомер, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат, іншу діючу речовину 2, вибрану з солей тіотропію, або його таутомеру, енантіомера, суміші енантіомерів, рацемату, сольвату або гідрату, щонайменше одну фармацевтично прийнятну кислоту, необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або комплексоутворювачі, а також воду, етанол або суміш етанолу з водою як розчинник. 18. Лікарська композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що вміст в ній сполуки 1' і вміст діючої речовини 2 незалежно один від одного складають приблизно по 0,1-2000 мг на 100 мл розчину. 19. Лікарська композиція за п. 17, в якій діюча речовина 2 вибрана з групи, що включає тіотропійбромід або його таутомер, енантіомер, суміш енантіомерів, рацемат, сольват або гідрат. 20. Застосування лікарської композиції за будь-яким з пп. 1-19 для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів. 21. Набір для інгаляції, який містить лікарську композицію за будь-яким з пп. 1-19 і придатний для її розпилювання інгалятор. 22. Набір для інгаляції за п. 21, в якому інгалятор є інгалятором Respimat®. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23