Капсула для профілактики серцево-судинних захворювань

Реферат: Винахід стосується капсули для профілактики серцево-судинних захворювань, що містить таблетки з покриттям ацетилсаліцилової кислоти, таблетки з покриттям симвастатину або правастатину, і таблетки з покриттям лізиноприлу, раміприлу або периндоприлу. Капсули використовуються для профілактики серцево-судинних захворювань у населення з високим ризиком. UA 99758 C2 (12) UA 99758 C2 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до фармацевтичних композицій для профілактики серцево-судинних захворювань у пацієнтів з високим ризиком. Більш особливо, винахід стосується капсули, що містить комбінацію ацетилсаліцилової кислоти, інгібітора 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим A (HMG-CoA) редуктази вибраного з симвастатину і правастатину, і інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) вибраного з лізиноприлу, раміприлу і периндоприлу. Серцево-судинне захворювання є основою причиною смертності і хворобливості в розвинутих країнах і стає основною причиною смертності і хворобливості в світі. Хоча фактори серцево-судинного ризику добре відомі, їх контроль нижче оптимального, навіть в більшості розвинутих країн. Зміни традицій вживання їжі і стиль життя безсумнівно зменшують серцевосудинний ризик. Тим не менше, проведено не достатньо робіт для ідентифікації найбільш ефективних і рентабельних шляхів забезпечення цих змін стилю життя. З іншого боку, лікування і профілактики серцево-судинного захворювання є дорогим і його вартість збільшується. Добре відомою проблемою при лікуванні хронічних захворювань є низьке схвалення приписів і самопризначення лікування, так як у випадку серцево-судинного захворювання. Схвалення при хронічному лікуванні оцінюється в розвинутих країнах в 50 %. Наслідки поганого схвалення при лікуванні є важливими для особи і для суспільства. Для пацієнта, зменшується користь від лікування, що знижує ефект від лікування і робить його більш складним для клінічної оцінки його ефективності і визначення кращого дозування для такого лікування. Для суспільства, погане схвалення призводить до втрати лікарських засобів, збільшення вартості лікування і самолікування. Складність дозування і побічні ефекти є факторами, що залежать від лікарського засобу, які є найбільш вирішальними при наданні дозволу. Складність дозування і побічні ефекти швидко збільшуються з використанням множинних терапій для лікування захворювання, що лікується, або при лікуванні більше ніж одного захворювання у того ж самого пацієнта, забезпечуючи менше сприйняття лікування. В цьому контексті, Wald and Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003) визначили термін "поліпілл", що стосується комбінації лікарських засобів, таких як статини, гіпотензивні засоби, аспірин і вітаміни, такі як фолієва кислота, для використання в одиничному добовому прийомі. Термін статини включає сполуки, що інгібують 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим A (HMGCoA) редуктазу. Аспірин має хімічну назву - ацетилсаліцилова кислота. Ці автори рекомендують використання поліпіллу як шляху для досягнення важливого ефекту при попередженні серцевосудинного захворювання з мінімальними побічними ефектами базуючись на мета-аналізі проведеному використовуючи випадкові короткострокові клінічні дослідження. Стратегія поліпіллу, що включає декілька ефективних компонентів, для зниження факторів серцевосудинного ризику, буде, таким чином, попереджати високий ступінь серцевих нападів і інсультів. Вони прийшли до висновку, що стратегія поліпілл буде безпечна і що її узагальнене використання буде мати більший вплив на профілактики серцево-судинного захворювання в східних країнах, ніж будь-які інші інтервенції і вони запропонували, що поліпілл може зменшувати напади ішемічної хвороби серця і напади хвороби до 88 і 80 %, відповідно. Автори проаналізували багато придатних пацієнтів на вживання поліпіллу. Кандидатами були пацієнти, які страждали на гострий коронарний синдром або напад ішемічної хвороби мозку, пацієнти із стабільною хронічною стенокардією, короткочасними ішемічними епізодами і діабетом. Серед населення без захворювання, найбільш визначальним фактором є вік, оскільки 96 % випадків смертей від гострого коронарного синдрому або нападу хвороби відбувається у людей віком понад 55 років, і профілактичне лікування для людей понад 55 років буде попереджувати майже всі з цих смертей. Тобто, найкращою стратегією буде лікування всіх пацієнтів з ішемічною хворобою і всіх людей з віком понад 55 років. Таким чином, було опубліковано ряд патентів, що стосуються поліпіллів для серцевосудинного використання. Заявка на патент US2004219208 стосується медичних продуктів тривалого вивільнення, що містять антагоніст ангіотензину II поєднаний з одним або більше лікарських засобів, вибраних з сполук використовуваних при гіпертензії, гіпоглікемічних лікарських засобів, агентів, що знижують рівень ліпідів, протитромботичних агентів, продуктів для менопаузи і цитостатичних лікарських засобів. Патент US6576256 стосується комбінації гіпохолестеролемічного лікарського засобу, такого як інгібітор HMG-CoA редуктази, інгібітора системи ренін-ангіотензин, такого як інгібітор АСЕ, аспірин і принаймні одного вітаміну, що вибирають з Вітаміну В6, Вітаміну В12 і фолієвої кислоти. 1 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заявка на патент WO03/020243 стосується комбінації ліпідзнижуючого агенту, інгібітора системи ренін-ангіотензин і аспірину, і необов'язково, принаймні, одного вітаміну вибраного з Вітаміну В6, Вітаміну В12 і фолієвої кислоти. Заявка на патент WO2004/080488 стосується комбінацій ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів HMG-CoA редуктази і гіпотензивних речовин вибраних з антагоністів кальцію, інгібіторів АСЕ, антагоністів ангіотензину II і діуретиків. Заявка на патент WO2005/011586 стосується комбінації антагоніста -адренергічного рецептора або діуретика, або і гіпохолестеролемічного лікарського засобу, такого як інгібітор HMG-CoA редуктази, інгібітора системи ренін-ангіотензин, такого як інгібітор АСЕ, і аспірину. Заявка на патент WO2005/025673 стосується комбінації гіпоглікемічного агента з родини бігуандів, такого як метформін, ліпідзнижуючого агенту вибраного з інгібіторів HMG-CoA редуктази, речовин, що стимулюють секретування жовчної кислоти, пробуколу і похідних фібринової кислоти, і гіпотензивного засобу вибраного з інгібіторів системи ренін-ангіотензин, який може в свою чергу бути вибраний з інгібіторів АСЕ, антагоністів ангіотензину II і інгібіторів реніну, -блокаторів, діуретиків і антагоністів кальцієвих каналів. Винахід також стосується присутності інших оптимальних компонентів, таких як агенти, що попереджають агрегацію тромбоцитів, з родини саліцилату, такі як ацетилсаліцилова кислота, і різних похідних вітаміну. Заявка на патент WO2006/020522 стосується різних комбінацій для введення на початку деяких критичних симптомів, серед яких присутні серцево-судинні симптоми. Серед цих комбінацій є комбінації аспірину і статину, що також включає, серед інших вибраних сполук, інгібітор АСЕ. Заявка на патент WO2006/135415 охоплює наночастинки в мікроемульсіях, де поєднуваними лікарськими засобами можуть бути аспірин, полікосанол, атенолол, метапролол, надолол, пропранолол, ділтіазем, ніфедипін, верапаміл, каптоприл, еналаприл, лізиноприл, лозартан, лозартан в комбінації з гідрохлортіазидом, олмесартан, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, речовини, що стимулюють секретування жовчної кислоти, холестерамін, колестипол, гемфіброзил, клофібрат, пробукол, протизапальні лікарські засоби і антибіотики взагалі. Композиції також можуть включати харчові добавки вибрані з холіну, фолієвої кислоти, вітаміну В6, вітаміну В12, ніацину, ніацину поєднаного з хромом, вітаміну С, вітаміну Е, коензиму Q10 і -3 олій або їх комбінацій. Патент CN1785196 стосується комбінації аспірину, фолієвої кислоти, симвастатину і раміприлу. Заявка на патент US2006177504 стосується комбінацій одного або більше протизапальних агентів і одного або більше медичних продуктів для профілактики нападів хвороби і серцевосудинних розладів, таких як аспірин, клопідогрель, тіклопідин, комбінацій дипіридамолу з аспірином, дипіридамол, цилостазол, пентоксифілін, інгібітори HMG-CoA редуктази, інгібітори АСЕ, блокатори ангіотензинового рецептору, блокатори кальцієвих каналів, також як вазодилатори, гіпотензивні засоби, агенти, що попереджають агрегацію тромбоцитів і оральні антикоагулянти взагалі. Заявка на патент WO2006/105806 стосується композицій, що містять статин, сполуку, що пригнічує продукування або активність ангіотензину, протизапальний лікарський засіб і, принаймні, один антиоксидант. Статин може бути вибраний з ловастатину, симвастатину, правастатину і флувастатину, сполука, що супресує продукування або активність ангіотензину, може бути вибрана з антагоністів ангіотензину II і інгібіторів АСЕ, таких як валсартан, лозартан, ірбесартан, трандолаприл, периндоприл або раміприл, протизапальним лікарським засобом є переважно ацетилсаліцилова кислота і антиоксидантом є вітамін вибраний з вітаміну А, вітаміну С і вітаміну Е. Заявка на патент WO2007/011524 стосується опису для добового вживання медичних продуктів, що містять гіпоглікемічний агент, яким є похідне бігуаніду, переважно метформін, ліпідзнижуючий агент, переважно симвастатин, гіпотензивний засіб, переважно лізиноприл, і аспірин, так що активні інгредієнти присутні окремо в тому ж самому блістері. Заявка на патент WO2007/027454, у поєднанні з новими дигідропіримідинами, стосується їх комбінацій з протитромбоцитними агентами, інгібіторами АСЕ і агентами, що знижують рівень ліпідів, серед інших родин фармацевтичних речовин. Аспірин присутній серед протитромбоцитних агентів, раміприл і лізиноприл серед інгібіторів АСЕ, і симвастатин і правастатин серед агентів, що знижують рівень ліпідів. Заявка на патент US2007116756 стосується композицій, що містять терапевтичні кількості гіпохолестеролемічного агенту, інгібітор системи ренін-ангіотензин, діуретик, аспірин і, необов'язково, принаймні, один блокатор -адренергічного рецептора в одиничній дозі, також як 2 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і методик для їх одержання, використання і лікування пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями. Заявка на патент WO2007/092270 стосується комбінацій або комбінованої терапії з використанням протитромбоцитного агенту, блокатора -адренергічного рецептора, інгібітора RAAS (система ренін-ангіотензин-альдостерон) і/або холестеролмодифікуючого агенту, так що аспірин є серед можливих протитромбоцитних агентів і статини серед холестеролмодифікуючих агентів. Інгібітором RAAS є сполука, що вибирають з інгібіторів АСЕ, антагоністів ангіотензину II і/або блокаторів альдостерону (спіронолактон, еплеренон або їх похідні). Такі комбінації або комбіновані терапії заявляються для зменшення смертності або хворобливості викликаної коронарною хворобою серця. Патент CN101024082 стосується різних рецептур, що містять статеві гормони, агенти, що знижують рівень ліпідів, гіпотензивні засоби, гіпоглікемічні агенти і антикоагулянти, що використовуються в попередженні і лікуванні кардіо-церебральних захворювань. Статини можуть бути знайдені серед агентів, що знижують рівень ліпідів, інгібітори АСЕ серед гіпотензивних засобів і аспірин серед антикоагулянтів. US 2003/0049314 стосується оральної дозованої форми, що містить комбінацію терапевтично ефективної одиничної дози холестеролзнижуючого агенту, терапевтично ефективної одиничної дози інгібітора системи ренін-ангіотензин, терапевтично ефективної одиничної дози аспірину і фармацевтично прийнятного носія. В Індії, Torrent Pharma комерціалізує CVpill, перший кардіваскулярний поліпілл. CVpill представляє окремий набір, що містить капсулу і таблетку. Капсула містить 10 мг аторвастатину у вигляді порошку, 5 мг раміприлу у вигляді порошку і 75 мг таблетку аспірину з кишковим покриттям. Таблетка містить метопрололу сукцинату 50 мг сформовану для затриманого вивільнення. Капсула і таблетка вживаються одночасно один раз на день. Патент IN2003MU00153 стосується комбінованого упакування, що може містити: а) статин і аспірин, b) статин, аспірин і -блокатор, с) статин, аспірин, -блокатор і інгібітор АСЕ, і d) статин, аспірин, -блокатор і антагоніст ангіотензину II. У всіх випадках, кожен з компонентів запакований окремо у відповідний блістер. На сьогодні медична громадськість вказала на необхідність комбінацій ацетилсаліцилової кислоти, гіпохолестеролемічних агентів, переважно інгібіторів HMG-СоА редуктази, і гіпотензивних засобів, переважно інгібіторів АСЕ, що містять оптимальні дози трьох активних інгредієнтів в окремій дозованій формі для профілактики серцево-судинних проявлень у населення з високим ризиком (Schieffer В et al., Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovascular diseases. Am J Cardiol. 2003 Jun 19; 91(12A):12H-18H. Review; Takeda T et al., Relationship between effects of statins, aspirin and angiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive protein levels. Atherosclerosis. 2003 Jul; 169(1): 155-8; Hippislev-Cox J et al., Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients with ischaemic heart disease: nested case-control analysis. BMJ. 2005 May 7; 330(7499): 1059-63; Kulkarni SP et al., Long-term adherence with cardiovascular drug regimens. Am Heart J. 2006 Jan; 151(1): 185-91; Gaziano ТА et al., Cardiovascular disease prevention with a multidrug regimen in the developing world: a cost-effectiveness analysis. Lancet. 2006 Aug 19; 368(9536): 679-86. Review; і Choudhry NK et al., Should patients receive secondary prevention medications for free after a myocardial infarction? An economic analysis. Health Aff (Millwood). 2007 Jan-Feb; 26(1): 186-94). Зокрема, під населенням з високим ризиком розуміють людей з віком понад 55 років, пацієнтів з фоновою стенокардією, нападом хвороби, артеріосклерозом, синдромом Шарко, діабетом, ішемічною хворобою серця, захворюванням периферійних судин, зміненим функціонуванням тромбоцитів, гемодіалізом, гіперхолестеролемією, гіпертензією, інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, ішемією, нефропатією, зупинкою серця або рестенозом, курців, гладких людей і малорухливих людей. Не дивлячись на той факт, що весь рівень техніки таким чи іншим чином заявляє комбінації ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів HMG-CoA редуктази і інгібіторів АСЕ, тільки заявка на патент WO2004/080488 описує певний приклад комбінації трьох активних інгредієнтів без додаткових компонентів. Таким чином, приклад 18 описує комбінацію у формі таблеток, що містять 100 мг аспірину, 10 мг симвастатину і 20 мг лізиноприлу, і аналогічно, приклад 19 описує іншу композицію також у формі таблеток, що містить 100 мг аспірину, 40 мг симвастатину і 8 мг периндоприлу. Однак, приклади описані дуже стисло і вони не містять достатньо інформації для того щоб використати на практиці. 3 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З іншого боку, в залежності від стану кожного пацієнта, може бути необхідно для медичної громадськості мати в наявності широкий перелік можливих поліпіллів, які будуть вибиратись згідно з кожним пацієнтом. Це є однією з основних перепон, що уповільнюють реалізацію цих способів лікування, оскільки, зазвичай складно знайти комбінацію, що адаптується за її кількісним складом до потреб окремого пацієнта. Ця ситуація все більше загострюється з кожним днем, що підвищую чутливість суспільства взагалі, яке потребує з кожним днем все більше і більше персоналізованих способів лікування. Однак, будь-які розповсюджені фармацевтичні технології, що намагались впровадити згадані вище винаходи в практику мали перешкоди, що полягали у складності зміни дози компонентів, що значно збільшувало вартість і затримки введення кількісних змін у формулу під час процедури виробництва. Крім того, з одного боку, необхідно забезпечити суспільство і медичну громадськість комбінаціями ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів HMG-CoA редуктази і інгібіторів АСЕ з фіксованими дозами, всі в тій же самій дозованій формі, але так що фіксовані дози можуть в свою чергу бути легко підігнані до індивідуальних потреб кожного пацієнта або підгрупи населення. Повинні бути вирішені всі з цих представлених проблем стосовно розміру дозованої форми і сумісності між різними компонентами. Короткий опис суті винаходу В цьому сенсі, представлений винахід пропонує нові композиції у формі капсул, що містять змінювані кількості таблеток ацетилсаліцилової кислоти, змінювані кількості таблеток інгібітора HMG-CoA редуктази і змінювані кількості таблеток інгібітора АСЕ, так що кількість таблеток кожного активного інгредієнту може бути підігнані відповідно до характеристик окремих пацієнтів або підгруп населення для яких вони призначені. Для представленого винаходу симвастатин і правастатин було вибраного з інгібіторів HMGCoA редуктази, оскільки, вони відносять до найбільш широко використовуваних в лікуванні гіперхолестеролемії. В цій частині, правастатин, що використовується як натрієва сіль, надзвичайно корисний в рецептурі забезпечуючи його розчинність у воді. Аналогічно, лізиноприл, раміприл і периндоприл відносяться до найбільш широко використовуваних інгібіторів АСЕ при лікуванні гіпертензії. З фармакотехнічної точки зору лізиноприл має перевагу серед інших сполук цієї родини, що обумовлено меншою кількістю домішок, використовується як дигідрат і є в свою чергу найбільш розчинним у воді. Аналогічно, периндоприл, що використовується як ербумінова сіль, також вільно розчиняється у воді, що сприяє більш легкій абсорбції. Короткий опис малюнків На Фіг. 1 показана капсула, що представляє об'єкт представленого винаходу, що містить 1 таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти (А), 2 таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину (S) і 1 таблетку з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу (R). Детальний опис винаходу Представлений винахід стосується виготовлення терапевтичних комбінацій для профілактики серцево-судинних захворювань, що містять ацетилсаліцилову кислоту, інгібітори HMG-CoA редуктази і інгібітори АСЕ в фіксованих дозах, що можуть бути адаптовані до доз необхідних для окремих пацієнтів або деяких підгруп населення. Однак, композиції представленого винаходу мають перевагу, що полягає у захисті активних інгредієнтів від деградації світлом, як це забезпечують капсули. Ця перевага збільшується і тим фактом, що активні інгредієнти в свою чергу знаходяться в таблетках з покриттям, і тим фактом, що усувається несумісність між різними компонентами. Виходячи із загальної маси таблетки, вміст покриття зазвичай знаходиться в інтервалі 1-12 % м/м, переважно 2-6 % м/м. Покриття містить плівкоутворювальний агент, такий як плівкоутворювальний полімер, наприклад, частково гідролізований полівініловий спирт, гідроксипропіл метил целюлозу або т.і.. Покриття може містити звичайні додаткові екціпієнти. В ході досліджень було встановлено, що ацетилсаліцилова кислота деградує до саліцилової кислоти під дією вологи. Пізніше відбувається сублімація ацетилсаліцилової кислоти на поверхні таблеток інгібітора АСЕ викликаючи таким чином його хімічну деградацію. Було встановлено, що плівкове покриття з частково гідролізованого полівінілового спирту (Opadry AMB™, Colorcon), корисне для захисту і таблеток ацетилсаліцилової кислоти, і таблеток інгібітора АСЕ, оскільки, воно утворює водонепроникний бар'єр. Таблетки інгібітора HMG-CoA редуктази в представленому винаході можуть бути покриті кольоровою плівкою, такою як плівка, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (Opadry orange™, Colorcon), для маскування потемніння. Покриття Opadry AMB також можуть містити один або більше ніж один пігмент. 4 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як результат, композиції представленого винаходу є безпечними, стабільними і ефективними і вони є малими за розміром, що дозволяє їх легко ковтати. Згідно з одним з втілень, вони вивільнюють оральні дози в, по суті, негайному форматі вивільнення. Нарешті, очевидність токсикологічної безпечності разом з відсутністю фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій, допомагає комбінованому лікуванню ацетилсаліциловою кислотою з інгібіторами HMG-CoA редуктази, такими як симвастатин і правастатин, і з інгібіторами АСЕ, такими як лізиноприл, периндоприл і раміприл, і передбачуваними є можливі побічні ефекти, відсутні серйозні і можуть бути клінічно контрольованими без великого ризику для пацієнтів, що дозволяє прийти до висновку, що комбінації представленого винаходу забезпечують інноваційне, безпечне і ефективне лікування. Симвастатин - хімічна назва (4R, 6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагідро-8гідрокси-2,6-диметил-1-нафтил]етил]тетрагідро-4-гідрокси-2Н-піран-2-он 8-естер з 2,2диметилмасляною кислотою (WHO). Правастатин - хімічна назва (3R,5R)-7-{(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагідро-6-гідрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]1-нафтил}-3,52 дигідроксигептанова кислота (WHO). Лізиноприл - хімічна назва 1-[N -[(S)-1-карбокси-3фенілпропіл]-L-лізил]-L-пролін (WHO). Раміприл - хімічна назва 1-етиловий естер (2S, 3aS, 6aS)1-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенілпропіл]аланіл]октагідроцикло-пента[b]пірол-2-карбонової кислоти (OMS). Периндоприл - хімічна назва 1-етиловий естер (2S,3аS,7аS)-1-[(S)-N-[(S)-1карбоксибутил]аланіл]гексагідро-2-індолінкарбонової кислоти (OMS). Представлений винахід стосується капсули, виготовленої за індивідуальними характеристиками кожного пацієнта або підгрупи населення, для профілактики серцевосудинних захворювань, яка відрізняється тим, що вона містить: (і) a) w таблеток(ку) з покриттям, що містять 40,5 мг ацетилсаліцилової кислоти і х таблеток(ку) з покриттям, що містять 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, де w є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і х є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість ацетилсаліцилової кислоти є від 40,5 до 162 мг і w+x є 1 або 2; або b) у таблеток(ку) з покриттям, що містять 50 мг ацетилсаліцилової кислоти і z таблеток(ку) з покриттям, що містять 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, де у є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і z є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість ацетилсаліцилової кислоти є від 50 до 200 мг і y+z є 1 або 2; (іі) a) s таблеток(ку) з покриттям, що містять 20 мг симвастатину і t таблеток(ку) з покриттям, що містять 40 мг симвастатину, де s є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, і t є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість симвастатину є від 20 до 80 мг і s+t є 1 або 2; або b) u таблеток(ку) з покриттям, що містять 20 мг правастатину або його фармацевтично прийнятної солі і v таблеток(ку) з покриттям, що містять 40 мг правастатину або його фармацевтично прийнятної солі, де u є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, і v є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість правастатину або його фармацевтично прийнятної солі є від 20 до 80 мг і u+v є 1 або 2; і (iiі) а) р таблеток(ку) з покриттям, що містять 5 мг лізиноприлу або його гідратованої форми, q таблеток(ку) з покриттям, що містять 10 мг лізиноприлу або його гідратованої форми і r таблеток(ку) з покриттям, що містять 20 мг лізиноприлу або його гідратованої форми, де р є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, q є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і r є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість лізиноприлу або його гідратованої форми є від 5 до 40 мг і p+q+r є 1, 2 або 3; або b) k таблеток(ку) з покриттям, що містять 2,5 мг раміприлу, m таблеток(ку) з покриттям, що містять 5 мг раміприлу, і n таблеток(ку) з покриттям, що містять 10 мг раміприлу, де k є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, m є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і n є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість раміприлу є від 2,5 до 20 мг і k+m+n є 1, 2 або 3; або c) h таблеток(ку) з покриттям, що містять 2 мг периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, і таблеток(ку) з покриттям, що містять 4 мг периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, і j таблеток(ку) з покриттям, що містять 8 мг периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, де h є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і є цілим числом, що вибирають з 0 і 1, і j є цілим числом, що вибирають з 0, 1 і 2, так що загальна кількість периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі є 2-16 мг і h+i+j є 1, 2 або 3; де: таблетки ацетилсаліцилової кислоти покриті плівкою, що містить частково гідролізований полівініловий спирт; таблетки симвастатину покриті плівкою, що містить гідроксипропілметилцелюлозу; 5 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таблетки правастатину або його фармацевтично прийнятної солі покриті плівкою, що містить гідроксипропілметилцелюлозу; таблетки лізиноприлу або його гідратованої форми покриті плівкою, що містить частково гідролізований полівініловий спирт; таблетки раміприлу покриті плівкою, що містить частково гідролізований полівініловий спирт; і таблетки периндоприлу або його фармацевтично прийнятої солі покриті плівкою, що містить частково гідролізований полівініловий спирт. Переважними серед фармацевтично прийнятних солей правастатину є солі з лужними металами або лужноземельними металами. Найбільш переважною сіллю є натрієва сіль. Лізиноприл зазвичай зустрічається як дигідрат, який тому є переважною формою використовуваною в представленому винаході. Серед фармацевтично прийнятних солей периндоприлу є лужні солі і солі з алкіламіном, найбільш переважною є сіль з m-бутиламіном, що також називається ербумінова сіль. Згідно з особливим втіленням, всі таблетки мають немодифіколваний формат вивільнення. Як тут використовується, під терміном формат "немодифікованого вивільнення" розуміють визначення, що стосується профілю розчинення і біодоступності активного інгредієнту, де відсутні додаткові модифікації, в хімічному або фізичному відношенні, які зробили стосовно інгредієнту з певною метою для зміни профілю розчинення або біодоступності порівняно з інгредієнтом в звичайній формі. Також зрозуміло, що не модифіковане вивільнення є, по суті, негайним вивільненням активних інгредієнтів. Також зрозуміло, що включений формат традиційного або звичайного вивільнення, де відсутній ефект повільного, затриманого або тривалого вивільнення. Негайне вивільнення означає, що таблетки швидко розчиняються in vitro і в шлунку або до шлунково-кишкового тракту. Переважно, негайне вивільнення означає, що принаймні 80 % активного інгредієнту вивільнюється в межах 60 хвилин, переважно в межах 30 хвилин після введення. Тестом є тест на розчинення приведений в прикладі 6, який використовувався для симвастатину або правастатину, і в прикладі 7, який використовувався для інгібітора АСЕ. В переважному втіленні представленого винаходу, капсули характеризуються тим, що вони містять: (і) а) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти; або b) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти; (іі) а) дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину; або b) дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину; і (ііі) а) одну таблетку з покриттям, що містить 5, 10 або 20 мг дигідрату лізиноприлу; або b) одну таблетку з покриттям, що містить 2, 5, 5 або 10 мг раміприлу; або c) одну таблетку з покриттям, що містить 2, 4 або 8 мг периндоприлу ербуміну. В переважному втіленні представленого винаходу, капсули характеризуються тим, що вони містять; (1) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг дигідрату лізиноприлу; (2) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг дигідрату лізиноприлу; (3) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 20 мг дигідрату лізиноприлу; (4) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу; (5) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг раміприлу; (6) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг раміприлу; (7) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2 мг периндоприлу ербуміну; 6 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (8) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 4 мг периндоприлу ербуміну; (9) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 8 мг периндоприлу ербуміну; (10) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг дигідрату лізиноприлу; (11) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг дигідрату лізиноприлу; (12) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 20 мг дигідрату лізиноприлу; (13) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу; (14) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг раміприлу; (15) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг раміприлу; (16) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2 мг периндоприлу ербуміну; (17) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 4 мг периндоприлу ербуміну; (18) одну таблетку з покриттям, що містить 81 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 8 мг периндоприлу ербуміну; (19) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг дигідрату лізиноприлу; (20) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг дигідрату лізиноприлу; (21) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 20 мг дигідрату лізиноприлу; (22) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу; (23) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг раміприлу; (24) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг раміприлу; (25) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2 мг периндоприлу ербуміну; (26) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 4 мг периндоприлу ербуміну; (27) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг симвастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 8 мг периндоприлу ербуміну; 7 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (28) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг дигідрату лізиноприлу; (29) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг дигідрату лізиноприлу; (30) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 20 мг дигідрату лізиноприлу; (31) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу; (32) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 5 мг раміприлу; (33) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 10 мг раміприлу; (34) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 2 мг периндоприлу ербуміну; (35) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 4 мг периндоприлу ербуміну; і (36) одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, кожна з яких містить 20 мг натрієвої солі правастатину, і одну таблетку з покриттям, що містить 8 мг периндоприлу ербумін. В наступних переважних втіленнях представленого винаходу, капсули характеризуються тим, що вони виготовлені з твердого желатину. В інших наступних переважних втіленнях представленого винаходу, капсули характеризуються тим, що вони виготовлені з целюлози. Згідно з особливим втіленням, капсули або таблетки не містять додаткової активної сполуки, тобто, капсули містять компоненти і), іі) і ііі). В переважному втіленні представленого винаходу, капсули використовуються для профілактики серцево-судинних захворювань у населення з високим ризиком, переважно у людей віком старше 55 років, пацієнтів з фоновою стенокардією, нападом хвороби, артеріосклерозом, синдромом Шарко, діабетом, ішемічною хворобою серця, захворюванням периферійних судин, зміненим функціонуванням тромбоцитів, гемодіалізом, гіперхолестеролемією, гіпертензією, інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, ішемією, нефропатією, зупинкою серця або рестенозом, курців, гладких людей і малорухливих людей. Капсули представленого винаходу дозволяють легке поетапне збільшення дози з арифметичною прогресією за вибором лікаря виходячи з мінімальної кількості таблеток на капсулу і базуючись на характеристиках кожного пацієнта або підгрупи населення, що лікується. Дози ацетилсаліцилової кислоти визначаються на основі Американського стандарту 81 мг (St. Joseph 81 мг Аспірин®) і міжнародного стандарту 100 мг. Поетапне збільшення можливих доз показано в Таблиці 1. Таблиця 1 Коливання дози Ацетилсаліцилова кислота (40,5-162 мг, 50-200 мг; поетапне збільшення дози 40,5, 50 мг) w, 40,5 мг 1 0 1 0 х, 81 мг 0 1 1 2 Загалом 40,5 мг 81 мг 121,5 мг 162 мг у, 50 мг 1 0 1 0 z, 100 мг 0 1 1 2 Загалом 50 мг 100 мг 150 мг 200 мг 8 UA 99758 C2 s, 20 мг t, 40 мг Загалом u, 20 мг v, 40 мг Загалом р, 5 мг q, 10 мг r, 20 мг Загалом k, 2,5 мг m, 5 мг n, 10 мг Загалом h, 2 мг і, 4 мг j, 8 мг Загалом 5 10 15 20 25 30 35 Інгібітори HMG-CoA редуктази (20-80 мг, поетапне збільшення дози 20 мг) Симвастатин 1 0 1 0 0 1 1 2 20 мг 40 мг 60 мг 80 мг Правастатину натрієва сіль 1 0 1 0 0 1 1 2 20 мг 40 мг 60 мг 80 мг Інгібітори АСЕ Лізиноприлу дигідрат (5-40 мг, поетапне збільшення дози 5 мг) 1 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 5 мг 10 мг 15 мг 20 мг 25 мг 30 мг 35 мг Раміприл (2,5-20 мг, поетапне збільшення дози 2,5 мг) 1 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 2,5 мг 5 мг 7,5 мг 70 мг 12,5 мг 15 мг 17,5 мг Периндоприлу ербумін (2-16 мг, поетапне збільшення дози 2 мг) 1 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 2 мг 4 мг 6 мг 8 мг 10 мг 72 мг 74 мг 0 0 2 40 мг 0 0 2 20 мг 0 0 2 16 мг Капсули представленого винаходу можуть бути виготовлені з різних матеріалів, найбільш звичайними з них є звичайні тверді желатинові капсули і целюлозні капсули. Під целюлозними капсулами ми розуміємо, без обмеження, капсули сформовані з різних алкілцелюлоз, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і, переважно, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ). Таким чином, в особливо втіленні, представлений винахід стосується і твердих желатинових капсул (0,12-1,66 % оксидів заліза, що стосується чорного оксиду заліза або червоного оксиду заліза, або їх сумішей; 0,37-2,33 % діоксиду титану; і до 100 % желатину) і целюлозні капсули (99 % ГПМЦ; 0,2 % карагінану; 0,15 % хлориду калію; і 0,65 % пігментів). Склади і твердих желатинових капсул, і целюлозних капсул не призначені для обмеження рамок винаходу. Таблетки зазвичай містять фармацевтично прийнятні екціпієнти, такі як розріджувачи, в'яжучі, дезінтегранти, лубриканти, гліданти, антиоксиданти, регулятори рН і плівкоутворювальні полімери і т.і. Серед розріджувачів ми можемо назвати, без обмеження, фосфат кальцію, дифосфат кальцію, трифосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, каолін, бентоніт, крохмаль, карбонат магнію, декілька сахаридів, таких як маніт, лактоза, або безводна, висушена розпиленням або волога, сорбіт, цукроза, інозит, цукор, що стискається, трехалоза, ксиліт і т.і., і їх суміші. Серед в'яжучих ми можемо назвати, без обмеження, акацію, мікрокристалічну целюлозу, розчини целюлози, такі як ГПМЦ, 10-20 % розчини желатину, 20-50 % розчини глюкози, полівінілпіролідони, 10-20 % крохмальну пасту, сорбіт, трагакант, поліетиленгліколь, мальтодекстрин, поліметакрилати і т.і., і їх суміші. Серед дезінтегрантів ми можемо згадати, без обмеження, кукурудзяний і картопляний крохмаль, метилцелюлозу, целюлозу загалом, кальцій карбоксиметилцелюлозу, порошок мінеральної глини, такий як бентоніт/вігум, змочувальні агенти, такі як натрій лаурилсульфат, супер-дезінтегранти, що називаються так завдяки низькій концентрації, в якій вони використовуються (типово 2-4 %), такі як кроскармелоза, кросповідон, натрій крохмальгліколят і т.і., і їх суміші. Серед лубрикантів ми можемо згадати, без обмеження, поліетиленгліколь, полоксамер, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, гідровані рослинні олії, тальк, гліцерилу бехенат і т.і., і їх суміші. Серед глідантів ми можемо згадати, без обмеження, колоїдний діоксид кремнію (1 %), тальк, натрій стеарилфумарат, кукурудзяний крохмаль і т.і., і їх суміші. 9 UA 99758 C2 5 10 15 20 25 Серед антиоксидантів ми можемо згадати, без обмеження, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, аскорбінову кислоту, натрій аскорбат, пропілгаллат, метабісульфіт натрію або калію, фумарову кислоту і т.і., і їх суміші. Серед регуляторів рН ми можемо згадати, без обмеження, бікарбонат натрію, оксид магнію, фосфат кальцію, лимонна кислота, цитрат калію і т.і., і їх суміші. Серед плівкоутворювальних полімерів ми можемо згадати, без обмеження, ацетат фталат полівінілу, деякі похідні целюлози, такі як ацетат целюлози, ГПМЦ, етилцелюлозу, ацетат сукцинат метилцелюлози, поліметакрилати, співполімери метакрилової кислоти, ацетат сукцинат метилцелюлози, полівініловий спирт і т.і., і їх суміші. Втілення винаходу Представлений винахід додатково ілюструється за допомогою наступних прикладів, які не призначені для обмеження його рамок. Приклад 1: Тверді желатинові капсули, що містять одну таблетку з покриттям, що містить 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, дві таблетки з покриттям, що містять 20 мг симвастатину і одну таблетку з покриттям, що містить 2,5, 5 або 10 мг раміприлу. а) Виготовлення таблеток ацетилсаліцилової кислоти з покриттям Вони було виготовлені згідно із звичайними в цій галузі методиками, згідно з наступною послідовністю стадій. Ацетилсаліцилову кислоту, натрій крохмальгліколят і мікрокристалічну целюлозу 101 просівали в прийнятних пропорціях, три компоненти змішували, потім додавали попередньо просіяний тальк, знову перемішували, пресували і одержане ядро покривали водним плівкоутворювальним розчином Opadry AMB white OY-В-28920. Таким чином одержували таблетки з покриттям з 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, склад яких показаний в Таблиці 2. Склад покривного агента Opadry AMB white OY-B-28920 показаний в Таблиці 3. Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry AMB white OY-B-28920, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 100 мг ацетилсаліцилової кислоти показані в Таблиці 4. Таблиця 2 Таблетки з покриттям, 100 мг ацетилсаліцилової кислоти Ядро Компоненти Ацетилсаліцилова кислота Мікрокристалічна целюлоза 101 Натрій крохмальгліколят Тальк Ядро загалом Покриття Opadry AMB white OY-B-28920 Загалом таблетка з покриттям 100,000 мг 20,000 мг 3,750 мг 1,250 мг 125,000 мг 6,250 мг 131,250 мг Таблиця 3 Opadry AMB white OY-B-28920 Частково гідролізований полівініловий спирт Діоксид титану Тальк Соєвий лецитин Ксантанова камедь Загалом 45,50 % 32,00 % 20,00 % 2,00 % 0,50 % 100,00 % Таблиця 4 Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry AMB white OY-B-28920, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 6,250 мг 56,250 мг Opadry AMB white OY-B-28920 Очищена вода 30 b) Виготовлення таблетки з покриттям, що містить 20 мг симвастатину Вони було виготовлені згідно із звичайними в цій галузі методиками, згідно з наступною послідовністю стадій. Мікронізований симвастатин, моногідрат лактози, прежелатинізований 10 UA 99758 C2 5 10 15 крохмаль 1500, аскорбінову кислоту і лимонну кислоту просівали в прийнятних пропорціях, згадані компоненти змішували, додавали очищену воду, їх сушили і просівали, одержуючи таким чином Відсів 1. З іншого боку, одержували бутильований гідроксианізол (ВНА) як 0,4 % гранули. їх одержували з мікрокристалічної целюлози 102, яку просівали, змішували з етанольним розчином ВНА, які потім сушили і просівали, одержуючи таким чином ВНА як 0,4 % гранули. По черзі, одержували суміш, що містить мікрокристалічну целюлозу 102, 0,4 % гранули ВНА, колоїдний безводний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію, яку потім просівали одержуючи Відсів 2. Відсів 1 і Відсів 2 змішували і пресували і одержане ядро покривали водний плівкоутворювальний розчин Opadry orange 06023821. Таким чином одержували таблетки з покриттям з 20 мг симвастатину склад яких показаний в Таблиці 5. Склад покривного агенту Opadry orange 06023821 показаний в Таблиці 6. Інгредієнти для одержання 0,4 % гранул ВНА, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 20 мг симвастатину показані в Таблиці 7. Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 20 мг симвастатину показані в Таблиці 8. Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry orange 06023821, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 20 мг симвастатину показані в Таблиці 9. Таблиця 5 Таблетки з покриттям з 20 мг симвастатину Ядро Компоненти Мікронізований симвастатин Моногідрат лактози Прежелатинізований крохмаль 1500 Аскорбінова кислота Лимонна кислота Мікрокристалічна целюлоза 102 Бутильований гідроксианізол Колоїдний безводний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Ядро загалом Покриття Opadry orange 06023821 Загалом таблетка з покриттям 20,000 мг 45,000 мг 10,000 мг 5,000 мг 2,500 мг 11,960 мг 0,040 мг 0,500 мг 4,000 мг 1,000 мг 100,000 мг 3,000 мг 103,000 мг Таблиця 6 Opadry orange 06023821 Гіпромелоза 606 Гіпромелоза E15LVP Червоний оксид заліза Жовтий оксид заліза Триетил цитрат Діоксид титану Тальк Повідон K30 Загалом 37,80 % 12,59 % 0,19 % 0,77 % 8,14 % 4,72 % 33,27 % 2,52 % 100,00 % Таблиця 7 Інгредієнти для одержання 0,4 % гранул ВНА, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 20 мг симвастатину Мікрокристалічна целюлоза 102 Бутильований гідроксианізол 96° Етанол 10,000 мг 0,040 мг 3,750 мг 20 11 UA 99758 C2 Таблиця 8 Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 20 мг симвастатину Мікронізований симвастатин Моногідрат лактози Прежелатинізований крохмаль 1500 Аскорбінова кислота Лимонна кислота Очищена вода 20,000 мг 45,000 мг 10,000 мг 5,000 мг 2,500 мг 17,000 мг Таблиця 9 Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry orange 06023821, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 20 мг симвастатину 3,000 мг 27,000 мг Opadry orange 06023821 Очищена вода 5 10 15 20 с) Виготовлення таблетки з покриттям, що містить 2,5, 5 і 10 мг раміприлу Вони було виготовлені згідно із звичайними в цій галузі методиками, згідно з наступною послідовністю стадій. Раміприл, бікарбонат натрію і прежелатинізований крохмаль 1500 сушили, просівали і змішували в прийнятних пропорціях. В дві стадії додавали попередньо просіяну мікрокристалічну целюлозу 101 (попередня суміш і друга суміш), піддаючи сухому змішуванню після кожного додавання. ГПМЦ додавали до очищеної води, після чого змішували, сушили і просівали, одержуючи таким чином Відсів 1. Додавали попередньо просіяну мікрокристалічну целюлозу 101, змішували, додавали попередньо просіяний стеарилфумарат натрію, змішували, пресували і одержане ядро покривали водним плівкоутворювальним розчином Opadry AMB yellow. Таким чином одержували таблетки з покриттям з 2,5, 5 і 10 мг раміприлу склад яких показаний, відповідно, в Таблицях 10, 11 і 12. Міцність на розрив одержаних таблеток була 9-11 кПа і час їх дезінтеграції був 0,5-2 хв. Склад покривного агенту Opadry AMB yellow показаний в Таблицях 13, 14 і 15, що відповідає, відповідно, таблеткам з покриттям з 2,5, 5 і 10 мг раміприлу. Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 2,5, 5 і 10 мг раміприлу показані, відповідно, в Таблицях 16, 17 і 18. Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry AMB yellow, що відповідають 1 таблетці з покриттям з 2,5, 5 або 10 мг раміприлу показані в Таблиці 19. Таблиця 10 Таблетка з покриттям з 2,5 мг раміприлу Ядро Компоненти Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 1500 Мікрокристалічна целюлоза 101 Стеарилфумарат натрію Ядро загалом Покриття Opadry AMB yellow 80W32039 Загалом таблетка з покриттям 12 2,500 мг 0,500 мг 1,000 мг 10,000 мг 86,200 мг 0,800 мг 101,000 мг 4,000 мг 105,000 мг UA 99758 C2 Таблиця 11 Таблетка з покриттям з 5 мг раміприлу Ядро Компоненти Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 1500 Мікрокристалічна целюлоза 101 Стеарилфумарат натрію Ядро загалом Покриття Opadry AMB yellow 80W32656 Загалом таблетка з покриттям 5,000 мг 0,500 мг 2,000 мг 10,000 мг 82,700 мг 0,800 мг 101,000 мг 4,000 мг 105,000 мг Таблиця 12 Таблетка з покриттям з 10 мг раміприлу Ядро Компоненти Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 1500 Мікрокристалічна целюлоза 101 Стеарилфумарат натрію Ядро загалом Покриття Opadry AMB yellow 80W32880 Загалом таблетка з покриттям 10,000 мг 0,500 мг 4,000 мг 10,000 мг 75,700 мг 0,800 мг 101,000 мг 4,000 мг 105,000 мг Таблиця 13 Opadry AMB yellow 80W32039 для 2 таблеток з покриттям, що містять 5 мг раміприлу Частково гідролізований полівініловий спирт Діоксид титану Тальк Соєвий лецитин Жовтий оксид заліза Ксантанова камедь Загалом 45,52 % 30,70 % 20,00 % 2,00 % 1,30 % 0,48 % 100,00 % Таблиця 14 Opadry AMB yellow 80W32656 для таблетки з покриттям, що містить 5 мг раміприлу Частково гідролізований полівініловий спирт Діоксид титану Тальк Соєвий лецитин Жовтий оксид заліза Ксантанова камедь Загалом 45,52 % 29,61 % 20,00 % 2,39 % 2,00 % 0,48 % 100,00 % 5 13 UA 99758 C2 Таблиця 15 Opadry AMB yellow 80W32880 для таблетки з покриттям, що містить 10 мг раміприлу Частково гідролізований полівініловий спирт Діоксид титану Тальк Соєвий лецитин Жовтий оксид заліза Ксантанова камедь Загалом 45,52 % 27,20 % 20,00 % 4,80 % 2,00 % 0,48 % 100,00 % Таблиця 16 Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 2,5 мг раміприлу Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 500 Мікрокристалічна целюлоза 101 (попередня суміш) Мікрокристалічна целюлоза 101 (друга суміш) Очищена вода 2,500 мг 0,500 мг 1,000 мг 10,000 мг 32,000 мг 25,000 мг 45,000 мг Таблиця 17 Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 5 мг раміприлу Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 1500 Мікрокристалічна целюлоза 101 (попередня суміш) Мікрокристалічна целюлоза 101 (друга суміш) Очищена вода 5,000 мг 0,500 мг 2,000 мг 10,000 мг 28,500 мг 25,000 мг 40,000 мг Таблиця 18 Інгредієнти для одержання Відсіву 1, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 10 мг раміприлу Раміприл ГПМЦ Бікарбонат натрію Прежелатинізований крохмаль 1500 Мікрокристалічна целюлоза 101 (попередня суміш) Мікрокристалічна целюлоза 101 (друга суміш) Очищена вода 5 14 10,000 мг 0,500 мг 4,000 мг 10,000 мг 21,500 мг 25,000 мг 35,000 мг UA 99758 C2 Таблиця 19 Інгредієнти для одержання водного розчину Opadry AMВ yellow, що відповідають 1 таблетці з покриттям, що містить 2,5, 5 або 10 мг раміприлу 4,000 мг 36,000 мг Opadry AMB yellow Очищена вода 5 10 15 d) Методика інкапсулювання Таблетки з покриттям раміприлу, симвастатину і ацетилсаліцилової кислоти вводили в пропорції 1:2:1, відповідно, в #0 тверді желатинові капсули використовуючи для цих цілей звичайну інкапсулювальну машину. Використовували три різні наповнювальні бункери, по одному на кожен тип таблеток. Капсули наповнювали використовуючи пуансон, що заштовхував таблетки в капсулу, машина була забезпечена системою забезпечення якості, що відбраковувала капсули з неправильною кількістю таблеток. e) Дослідження стабільності Кожну партію капсул одержаних в a-d) запаковану в блістер алюміній/алюміній (Alu/Alu) і в блістер ПВХ/ПВДХ (полівінілхлорид/полівінілдихлорид)-алюмній піддавали дії різних умов температури і відносної вологості (вв) протягом 3 місяців, одержуючи наступні результати, що базувались на домішках або продуктах деградації за різних умов. 1. Стабільність таблеток ацетилсаліцилової кислоти Початок Інші домішки Невиявлені Саліцилова кислота 0,60 % Умови Партія 25 °C 60 % вв 30 °C 65 % вв 40 °C 75 % вв 3 місяці Саліцилова кислота 0,35 % 0,34 % 1,43 % 0,56 % 0,76 % 1,76 % Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Загалом домішок 0,60 % Інші домішки Загалом домішок Невиявлені Невиявлені Невиявлені Невиявлені Невиявлені Невиявлені 0,4 % 0,4 % 1,4 % 0,6 % 0,8 % 1,8 % Інші домішки 0,06 % Загалом домішок 0,17 % 2. Стабільність таблеток симвастатину 20 Ловастатин Невиявлений Домішка А 0,11 % Початок Домішка С Невиявлена Домішка а = симвастатину гідроксикислота Домішка С = ангідросимвастатин Умови 25 °C 60 % вв 30 °C 65 % вв 40 °C 75 % вв Партія Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ L(1) 0,02 % 0,02 % 0,02 % 0,02 % 0,02 % 0,02 % 3 місяці Домішка А Домішка С Інші домішки Загалом домішок 0,28 % н.в. (2) 0,05 % 0,43 % 0,31 % н.в. (2) 0,05 % 0,47 % 0,22 % 0,02 % 0,29 % 0,63 % 0,26 % 0,02 % 0,31 % 0,69 % 0,21 % 0,06 % 1,13 % 1,50 % 0,36 % 0,12 % 1,69 % 2,31 % 25 (1) ловастатин (2) невиявлена 15 UA 99758 C2 3. Стабільність таблеток раміприлу Початок Невідомі домішки 0,05 % Домішка D 0,04 % Загалом домішок 0,21 % Домішка D = раміприлу дикетопіперазин 5 Умови 25 °C 60 % вв 30 °C 65 % вв 40 °C 75 % вв 10 15 Партія Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ Alu/Alu ПВХ/ПВДХ ВНА н.в. (2) н.в. (2) н.в. (2) н.в. (2) 0,2 % 1,1 % 3 місяці АА(1) Домішка D н.в. (2) 0,1 % н.в. (2) 0,1 % н.в. (2) 0,1 % н.в. (2) 0,1 % 0,1 % 0,1 % н.в. (2) 0,4 % Домішка Е 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,2 % 0,2 % 0,7 % Загалом домішок