Спосіб лікування (варіанти) та профілактики серцево-судинних захворювань

1 Способ лечения дисфункции эндотелиальных клеток сосудов у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении дисфункции клеток, ингибирующего количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу R представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН2) т арил, С1-С4 алкил, -COO (Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO 2 (C r C 4 алкил), R4 и R5 независимо представляют водород, С г С 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 2 Способ по п 1, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу н о ю о где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -СО-, С 2 -С 6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2) т О-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН 2 ) т О, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2) т О-, -NR3-, -NOR 3 , -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W объединяют, образуя -(СН2)п-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, галогеналкила, нитро, -NR 4 R 5 или -NHCO-(Cr С4 ал кил), где Z представляет -(СН2)Р- или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, R представляет гидрокси, -SH, СгС4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или Ci-C4 алкил, R6 представляет водород, Ci-C4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 3 Способ по п 1, в котором ингибитор протеинки 49025 назы С имеет следующую формулу О где Z представляет -(Ch^V, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3) (CF3), R и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир. 4 Способ по п 1, в котором ингибитор протеинкиназы С включает (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислую соль 5 Способ по п 1, в котором нарушение функций эндотелиальных клеток связано с гипергликемией 6 Способ по п 1, в котором дисфункция эндотелиальных клеток связана с ишемическореперфузионным повреждением 7 Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу 2 R где 49025 NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R и R независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 10 Способ по п 7, в котором ингибитор протеинкиназы С включает 6 п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 14 Способ по п 13, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу ы (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислую соль 11 Способ по п 7, в котором сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии, сердечнососудистой ишемии, ишемическореперфузионного повреждения, внезапной смерти и инфаркта миокарда 12 Способ по п 7, в котором сердечно-сосудистое заболевание связано с гипергликемией 13 Способ профилактики сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему профилактически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу R2 О ЛИ где Z представляет -(СН2)Р- или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, R представляет гидрокси, -SH, СгС 4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или Ci-C4 алкил, R6 представляет водород, Ci-C4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 15 Способ по п 13, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу ы О. где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СН2)п-АА-, 1 R представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO- ( d С4 алкил), R представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 алкил, -COO (Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO 2 (C r C 4 алкил), R4 и R5 независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3) (CF3), R и R6 независимо представляют Н или СгС 4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 16 Способ по п 13, в котором ингибитор протеинкиназы С включает (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислую соль 17 Способ лечения микроальбуминурии, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, 49025 имеющего следующую формулу R2 где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СН2)П-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 ал кил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(d-C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO2(Ci-C4 алкил), R4 и R5 независимо представляют водород, С1-С4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 18 Способ по п 17, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу Ы О , (la) где 49025 динены, образуя -(СН2)П-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 ал кил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO2(Ci-C4 алкил), R4 и R5 независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 23 Способ по п 22, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу Ы 10 где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или СгС 4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 25 Способ по п 22, в котором ингибитором протеинкиназы С является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль 26 Способ лечения рестеноза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу R2 И где Z представляет -(СН2)Р- или -( R представляет гидрокси, -SH, СгС 4 алкил, (СН 2 ) т арил -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) или -NR5R , R5 представляет водород или Ci-C4 алкил, R6 представляет водород, Ci-C4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 24 Способ по п 22, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют СгС 4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СН2)П-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, СгС 4 алкила, гидрокси, Сі-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 алкил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, СгС 4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, 49025 12 11 4 5 SO(d-C 4 алкил), -SO2(NR R ) или -SO2(Ci-C4 алинкиназы С является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'кил), 4 5 R и R независимо представляют водород, С1-С4 индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к косоль торому они присоединены, образуют насыщенное 30 Способ лечения атеросклеротического болезили ненасыщенное 5-6-членное кольцо, ненного состояния, включающий введение млекоАА - представляет остаток аминокислоты, питающему, нуждающемуся в таком лечении, теm независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и рапевтически эффективного количества п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, ингибитора протеинкиназы С, имеющего следуюили его фармацевтически приемлемой соли, прощую формулу лекарства или сложного эфира 2 R 27 Способ по п 26, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу Н О где R Z представляет -(СН2)Р- или -( представляет гидрокси, -SH, C1-C4 14 , алкил, (СЬЬКарил, -NH(apnn), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) или -NR R , R5 представляет водород или Ci-C4 алкил, R6 представляет водород, Ci-C4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 28 Способ по п 26, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу Н где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или СгС 4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 29 Способ по п 26, в котором ингибитором проте где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил (СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют СгС 4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СН2)П-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, Сі-С4 алкила, гидрокси, Сі-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 алкил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, СгС 4 алкил, -COO (Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO 2 (C r C 4 алкил), 4 5 R и R независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 31 Способ по п 30, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу 49025 13 14 таточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу R2 .(la) где Z представляет -(CH2)P- или - (CH2)P-O-(CH2)P-, R представляет гидрокси, -SH, C1-C4 ал кил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или С1-С4 алкил, R6 представляет водород, С1-С4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 32 Способ по п 30, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу W где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 33 Способ по п 30, в котором ингибитором протеинкиназы С является где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, -конденсированный бицикл-, конденсированный бицикл- (СН2)тО-, -NR3-, 3 NOR -, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СН2)П-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 алкил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO 2 (C r C 4 алкил) , R4 и R5 независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 36 Способ по п 35, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3'"(О)-4'"(М,г\І-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль 34 Способ по п 30, в котором атеросклеротическое болезненное состояние выбирают из группы, состоящей из цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов и сердечнососудистого заболевания 35 Способ лечения застойной сердечной недос где 15 49025 16 4 Z представляет -(CH2)P- или замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объеJp-, R представляет гидрокси, -SH, динены, образуя (СН2)П-АА-, C1-C4 ал кил, 1 (СН 2 ) т арил -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) R представляет водород или до четырех необяр5 5 5 5 зательных заместителей, независимо выбранных или -NR R , R представляет водород или C1-C4 6 из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокалкил, R представляет водород, С1-С4 алкил или 4 5 си, гал о ген ал кила, нитро, NR R или -NHCO- ( d бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо С4 алкил), представляет 2 или 3, R представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидили его фармацевтически приемлемая соль, пророкси, лекарство или сложный эфир 3 R представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 ал37 Способ по п 35, в котором ингибитор протеинкил, киназы С имеет 4 D : 4 алкил), -C0NR R , -(C=NH)NH2, следующую формулу 4 5 SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR R ) или -SO 2 (C r C 4 алЫ кил), 4 5 О R и R независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 40 Способ по п 39, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 38 Способ по п 35, в котором ингибитором протеинкиназы С является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль 39 Способ лечения застойной сердечной недостаточности, связанной с дисфункцией эндотелиальных клеток сосудов, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу R2 где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-,-конденсированный бицикл-, конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, ЛИ где Z представляет -(СН2)Р- или -(СН2)Р-О-(СН2)Р-, R представляет гидрокси, -SH, C1-C4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или С1-С4 алкил, R6 представляет водород, С1-С4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 41 Способ по п 39, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу 17 49025 18 кил, 4 5 -COO(Ci-C4 алкил), -CONR R , -(C=NH)NH2, 4 5 SO(C r C 4 алкил), -SO2(NR R ) или -SO2(Ci-C4 алкил), 4 5 R и R независимо представляют водород, СгС 4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 44 Способ по п 43, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу где Z представляет -(CH2)P-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 42 Способ по п 39, в котором ингибитором проте Н инкиназы С является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль 43 Способ лечения застойной сердечной недостаточности, связанной с повреждением миокарда, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу где Z представляет -(СН2)Р- или - (СН2)Р-О-(СН2)Р-, R представляет гидрокси, -SH, СгС 4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или Ci-C4 алкил, R6 представляет водород, СгС 4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 45 Способ по п 43, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу н где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, -конденсированный бицикл-, конденсированный бицикл -(CH2)mO-, -NR3-, NOR3-, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя - (СН2)п-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO- ( d С4 алкил), R представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН 2 ) т арил, С1-С4 ал где Z представляет -(СН2)Р-, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или СгС 4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, 19 49025 лекарство или сложный эфир 46 Способ по п 43, в котором ингибитором протеинкиназы С является 20 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH) 3"'(О)-4"'(|\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль 47 Способ лечения застойной сердечной недостаточности, связанной с атеросклерозом, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С, имеющего следующую формулу где W представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -СО-, С2-С6 алкилен, замещенный алкилен, С2-Сб алкенилен, арил-, -арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, -гетероцикл(СН2)тО-, бицикл-, -конденсированный конденсированный бицикл-(СН2)тО-, -NR3-, -NOR3, -CONH- или -NHCO-, X и Y независимо представляют С1-С4 алкилен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе объединены, образуя -(СЬІ2)п-АА-, R1 представляет водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, гал о ген ал кила, нитро, NR4R5 или -NHCO-( d С4 ал кил), R2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или гидрокси, R3 представляет водород, (СН2)тарил, С1-С4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(d-C 4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO2(Ci-C4 алкил), R4 и R5 независимо представляют водород, С1-С4 алкил, фенил, бензил или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - представляет остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира 48 Способ по п 47, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу Эта заявка является заявкой в частичное продолжение заявки США № 08/643 706, Heath et al , поданной 6 мая 1996г, которая является выделенной из заявки США № 08/413 735, Heath et al , поданной 30 марта 1995 г, которая является заяв где Z представляет -(Ch^V или - (CbbJp-O-fCbhV, R представляет гидрокси, -SH, C1-C4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или С1-С4 алкил, R6 представляет водород, С1-С4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 49 Способ по п 47, в котором ингибитор протеинкиназы С имеет следующую формулу N где Z представляет -(Ch^V, R4 представляет -NR5R6, NH(CF3) или -N(CH3)(CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир 50 Способ по п 47, в котором ингибитором протеинкиназы С является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)3"'(О)-4"'(г\|,|\|-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его кислая соль кой в частичное продолжение заявки США № 08/316 973, Heath et al , поданной 3 октября 1994 г, которая является заявкой в частичное продолжение заявки США № 08/163 060, Heath et al , поданной 7 декабря 1993 г 21 49025 Настоящее изобретение в широком смысле относится к способу лечения дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, особенно, дисфункции, индуцированной гипергликемией Настоящее изобретение, в частности, относится к применению конкретного класса селективных ингибиторов изофермента протеинкиназы С (ПКС) для лечения состояний, связанных с атеросклерозом, особенно, сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток сосудов Повреждение или дисфункция эндотелия сосудов является распространенной чертой, присущей многим состояниям, которое предрасполагает организм к ускоренному развитию ате рос кле роти ческого сердечно-сосудистого заболевания Одним из наиболее распространенных факторов, которые вызывают дисфункцию эндотелиальных клеток, является гипергликемия Наблюдения наводят на мысль о том, что гипергликемия является непосредственно токсичной по отношению к эндотелиальным клеткам С помощью экспериментальных методик, таких как индуцированная ацетилхолином вазодилатация, множество исследований показало, что дисфункция эндотелиальных клеток является очевидной на модели диабета у экспериментальных животных Несколько исследований на человеке показали, что сходная дисфункция эндотелия существует и у людей, страдающих диабетом Несмотря на то, что некоторые типы диабета сопровождаются другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как ожирение, гипертензия и дислипидемии, эти сопутствующие факторы риска не являются ответственными за повышенный риск развития клинических проявлений атеросклероза, наблюдаемых у пациентов, страдающих диабетом Несколько исследовательских групп высказали предположение о том, что наличие микроальбуминурии у пациентов, как страдающих, так и не страдающих диабетом, отражает общее ухудшение функции их эндотелиальных клеток У пациентов, страдающих диабетом, начало микроальбуминурии связано со значительным повышением риска появления клинических проявлений атерос кле роти ческого макроваскулярного заболевания, который не зависит от других общепринятых сердечно-сосудистых факторов риска В популяциях людей, не страдающих диабетом, начало микроальбуминурии связано с повышением риска развития макроваскулярного атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания Так, распространенная дисфункция эндотелиальных клеток, связанная с началом микроальбуминурии сильно коррелирует с резким возрастанием сердечно-сосудистых заболеваний Эти открытия предполагают, что нарушение функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов могут представлять из себя этиологический фактор, объясняющий возрастание частоты сердечнососудистых заболеваний, наблюдающееся у пациентов как страдающих, так и не страдающих диабетом, если у них имеется микроальбуминурия Более того, лечение микроальбуминурии было связано со снижением уровня липидов крови и кровяного давления 22 Дисфункция эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, помимо того, что она предрасполагает пациента к хроническим осложнениям, связана, также с острым осложнением атеросклероза, таким как ишемическо-реперфузионное повреждение Пациенты как страдающие, так и не страдающие диабетом, относятся к группе повышенного риска внезапной смерти вследствие, главным обрезом, сердечно-сосудистых причин Пациенты, страдающие диабетом, также имеют повышенный коэффициент смертности после инфаркта миокарда Повышенный коэффициент смертности после инфаркта миокарда и повышенная частота внезапной смерти у пациентов, страдающих диабетом, может быть связана с более высокой степенью дисфункции эндотелия кровеносных сосудов, вызванного гипергликемией, помимо присущей инфаркту дисфункции эндотелиальных клеток, связанной с ишемическореперфузионным повреждением Популяции, не имеющие явного диабета, но демонстрирующие более легкие повышения уровней глюкозы, также находятся в группе повышенного риска развития клинических проявлений атеросклероза, например, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний периферических сосудов, ишемических состояний миокарда и внезапной смерти В популяциях с нарушенной толерантностью к глюкозе ате рос кле роти чес кие заболевания распространены шире Данные, полученные для нескольких заболеваний, показывают, что предрасположенность к развитию атеросклероза, такая как гипертензия и гиперхолестеринемия, связана с дисфункцией эндотелия, а устранение этих факторов, предрасполагающих к развитию атеросклероза у пациента, улучшает дисфункцию эндотелия С улучшением функции эндотелиальных клеток, которое наблюдается со снижением гиперхолестеринемии, коррелирует снижение частоты сердечнососудистых эпизодов Так, лечение, улучшающее функцию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, должно снижать риск развития клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний При моделировании ишемии-реперфузии на экспериментальных животных, не страдающих диабетом, наблюдается активация протеинкинаэы С, которая участвует в патогенезе повреждения миокарда на модели ишемии-реперфузии На моделях ишемии-реперфузии при отсутствии диабета это повреждение, которое стимулирует патологические процессы, наблюдающиеся при острой ишемии миокарда, наблюдается дисфункция эндотелиальных клеток, которая усугубляет разрушение сердечной мышцы после этого повреждения Защита от повреждения эндотелиальных клеток на этой модели уменьшает поражение миокарда после повреждения, вызванного ишемией-реперфузией Допуская, что модель повреждения миокарда при ишемии-реперфузии отражает процессы, наблюдающиеся при острых ишемических состояниях миокарда, таких как инфаркт миокарда, лечение пациентов, не имеющих диабета и страдающих острой ишемией миокарда, с помо 23 49025 щью ингибитора ПКС, как ожидается, будет демонстрировать уменьшение повреждения миокарда и осложнений, связанных с этим повреждением (например, аритмий, внезапной смерти, увеличения размеров инфаркта, застойной сердечной недостаточности, повторной ишемии и т п ) Убиквитарная природа изоферментов протеинкиназы С и их важная роль в физиологии дают толчок к поиску высокоселективных ингибиторов ПКС Принимая во внимание данные, свидетельствующие о связи определенных изоферментов с болезненными состояниями, можно сделать вывод о том, что ингибирующие соединения, селективные по отношению к одному или двум изоферментам протеинкиназы С по сравнению с другими изоферментами ПКС и другими протеинкиназами, являются превосходными терапевтическими агентами Такие соединения должны демонстрировать более высокую эффективность и более низкую токсичность благодаря своей специфичности В настоящее время существуют ограниченные средства лечения дисфункции эндотелиальных клеток и болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно связанных с ними сердечно-сосудистых заболеваний Таким образом, существует потребность внедрения новых терапевтических агентов для лечения болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно сердечно-сосудистых заболеваний Целью настоящего изобретения является создание способа лечения дисфункции эндотелиальных клеток сосудов Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения сердечнососудистого заболевания Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа ингибирования начала сердечно-сосудистого заболевания Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения микроальбуминурии Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения центрального ишемического повреждения головного мозга Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения рестеноза Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения атеросклероза Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения застойной сердечной недостаточности Эти и другие цели настоящего изобретения проиллюстрированы одним или более вариантами осуществления, описанными ниже При одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, включающий контактирование указанных эндотелиальных клеток кровеносных сосудов с ингибирующим клеточную дисфункцию количеством ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение млекопитающему, нуж 24 дающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения появления сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения микроальбуминурии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения центрального ишемического повреждения головного мозга, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения рестеноза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения атеросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С При еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения застойной сердечной недостаточности, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С Настоящее изобретение обеспечивает данную область медицины соединениями, которые являются профилактическими и эффективными при лечении дисфункции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов Следовательно, эти соединения могут применяться для лечения или ингибирования начала болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно, сердечнососудистых заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток кровеносных сосудов Открытием настоящего изобретения является тот факт, что применение определенного класса ингибиторов протеинкиназы С уменьшает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов, связанную с атеросклеротическими болезненными состояниями, и, в частности, с дисфункцией эндотелиальных клеток, индуцированной гипергликемией Следовательно, такие соединения могут применяться в терапевтических целях, для лечения множества атеросклеротических болезненных состояний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, а также профилактически, для ингибирования развития таких заболеваний Способ настоящего изобретения предпочти 26 25 49025 тельно использует селективные ингибирующие перемежающаяся хромота, и сердечнопротеинкиназу С соединения формулы I сосудистые заболевания, например, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, вариантная стенокардия, внезапная смерть, инфаркт миокарда, рестеноз и ишемическо-реперфузионное повреждение Следовательно, эти соединения могут применяться для лечения различных болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно, сердечно-сосудистых заболеваний, о которых говорилось выше Эти соединения также можно вводить в профилактически эффективных количествах пациентам, имеющим повышенный риск развития атеросклеротических болезненных состояний, особенно, сердечно-сосудистых заболеваний, тагде ким как пациенты с гипергликемией, гипертензией W представляет -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2или гиперхолестеринемией, для профилактики Сє алкилен, замещенный алкилен, С2-Сє алкениПредпочтительными соединениями для прилен, -арил-, арил(СН2)тО-, -гетероцикл-, менения по настоящему изобретению являются гетероцикл-(СН2)тО-, -слитый би циклический-, соединения формулы І, в которых группы -X-W-Yслитый бициклический- (СН2)тО-, -NR3-, -NOR3-, содержат от 4 до 8 атомов, которые могут быть CONH- или -NHCO-, замещенными или незамещенными Наиболее X и Y независимо представляют С1-С4 алкипредпочтительно группы -X-W-Y- содержат 6 атолен, замещенный алкилен, или X, Y и W вместе мов объединены, образуя -(СН2)П-АА-, Другими предпочтительными соединениями R представляет водород или до четырех недля применения по настоящему изобретению явобязательных заместителей, независимо выбранляются соединения формулы І, в которых R1 и R2 ных из галогена, С1-С4 алкила, гидрокси С1-С4 4 представляют водород, a W представляет замеалкокси, гал о ген ал кила, нитро, -NR R или щенный алкилен, -О-, S-, -CONH-, -NHCO- или NHCO(d-C 4 алкил), NR3- Особенно предпочтительными соединенияR2 представляет водород, СН3СО-, -NH2 или ми являются соединения формулы la гидрокси, R3 представляет водород, (СН2)тарил, С1-С4 алкил, -COO(Ci-C4 алкил), -CONR4R , -(C=NH)NH2, -SO(d-C 4 алкил), -SO2 (NR4R5) или -SO2 (С Г С 4 алкил), R и R5 независимо представляют водород, С1-С4 алкил, фенил, бензил или объединяются азотом, к которому они присоединены, образуя насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, АА - это остаток аминокислоты, m независимо представляет 0, 1, 2 или 3, и п независимо представляет 2, 3, 4 или 5, или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сложный эфир Эти соединения и способы их получения известны и описаны Heath et al , ЕР публикация О 657 458 А1, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки Эти соединения вводят в терапевтически эффективном количестве, например, в количестве, ингибирующем дисфункцию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, млекопитающему для лечения нарушения функций эндотелиальных клеток Дисфункция эндотелиальных клеток может быть вызвана множеством факторов, например, гипергликемией, гипертензией, гиперхолестеринемией и ишемическореперфузионным повреждением Такая дисфункция эндотелиальных клеток может быть связана с атеросклеротическим болезненным состоянием, включая цереброваскулярные заболевания, например, центральное ишемическое повреждение головного мозга, инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, например, нетравматические ампутации и (1а) где Z представляет -(CH2V или - (СН2)р-0- (CH2V, R4 представляет гидрокси, -SH, C1-C4 алкил, (СН 2 ) т арил, -NH(apnn), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) или -NR5R6, R5 представляет водород или С1-С4 алкил, R6 представляет водород, С1-С4 алкил или бензил, р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1а, в которых Z представляетСН2, a R4 представляет -NH2, -NH(CF3) или N(CH3)2 Другими предпочтительными соединениями для применения по настоящему изобретению являются соединения, в которых W в формуле I представляет -О-, Y представляет замещенный алкилен, а X представляет алкилен Эти предпочтительные соединения представлены формулой 27 49025 Ib (Щ где Z представляет -(Ch^V, R представляет NR5R6, -NH(CF3) или -N(CH3) (CF3), R5 и R6 независимо представляют Н или С1-С4 алкил, и р представляет 0, 1 или 2, и m независимо представляет 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (Ib), в которых р равно 1, a R5 и R6 представляют метил Поскольку соединения формулы I, la и Ib содержат основную часть, они могут существовать также в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот Кислоты, которые широко применяются для получения таких солей, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические соли, такие как паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная кислота, и родственные им неорганические и органические кислоты Такие фармацевтически приемлемые соли включают, следовательно, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-диоат, 3гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, гидроксибензоат, мето кс и бензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гиппурат, р-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин2-сульфонат, манделат и т п Помимо фармацевтически приемлемых солей могут существовать также и другие соли Они могут служить промежуточными соединениями при очистке этих соединений, при получении других солей или при идентификации и изучении свойств этих соединений или промежуточных соединений Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, la и Ib могут существовать также в форме различных сольватов, таких как сольваты с водой, метанолом, этанолом, диметилформами 28 дом, этилацетатом и т п Могут изготавливаться также смеси таких сольватов Источник такого сольвата может быть из растворителя кристаллизации, свойственный растворителю получения или кристаллизации, или побочный по отношению к такому растворителю Установлено, что могут существовать различные стереоизомерные формы соединений формул I, la и Ib, например, W может содержать хиральный атом углерода в замещенной алкиленовой части Эти соединения обычно получают в виде рацематов и могут использоваться в качестве таковых При необходимости, можно выделять или синтезировать оба отдельных знантиомера с помощью обычных методик Такие рацематы и отдельные энантиомеры, а также их смеси образуют части соединений, используемых в способах настоящего изобретения Соединения, используемые в настоящем изобретении, включают также фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формул I, la и Ib Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано и может быть биологически неактивным по отношению к месту своего действия, но которое может распадаться или модифицироваться посредством одного или более ферментативных процессов или других in vivo процессов до родительской биологически активной формы Это пролекарство, вполне вероятно, может иметь отличный от родительской формы фармакокинетический профиль, который обеспечивает более легкое всасывание через эпителий слизистых оболочек, более хорошее образование соли или лучшую растворимость и/или более высокую системную стабильность (например, увеличение биологического полупериода существования в плазме) В типичном случае такие химические модификации включают следующее 1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами, 2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами, или 3) производные, которые накапливаются в месте действия посредством мембранной селекции пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы, или любая комбинация от 1 до 3, см выше Стандартные методики отбора и изготовления подходящих пролекарственных производных описаны, например, Н Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985) Синтез различных бис-индол-Н-малеимидных производных описан Davis et al в патенте США № 5 057 614, а синтез предпочтительных для применения по настоящему изобретению соединений описан в ранее указанной публикации Heath et al ЕР 0 657 458 и в публикации Faul et al ЕР 0 657 411 А1, включенных в настоящий документ в качестве ссылок Один особенно предпочтительный для применения по настоящему изобретению ингибитор протеинкиназы С является соединением, описанным в примере 5s, ((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)-3'" (О)-4'" (М,г\І-диметил-амино)-бутан)-бис-(3,3' 29 49025 индол ил)]-1 (Н)-пиррол-2,5-дион гидрохлорид), вышеупомянутой публикации ЕР 0 657 458 А1 Это соединение является эффективным ингибитором протеинкиназы С Оно является селективным в отношении протеинкиназы С по сравнению с другими киназами, также высокоселективным в отношении изофермента, т е оно селективно в отношении изоферментов бета-1 и бета-2 Было показано, что это соединение нормализует дисфункцию эндотелиальных клеток на модели диабета у экспериментальных животных в дозах, прогнозировавшихся в отношении ингибирования ПКС-р Эти данные представлены в публикации Hidehiro et al , Science, том 272, стр 728 - 731, 1996, и включены в настоящее описание в качестве ссылки У грызунов с диабетом, получавших стрептозотоцин и аллоксан, это соединение нормализовало изменения кровотока в сетчатке и активности сосудистой Na/K-АТФазы, вызванные диабетом Изменения сетчаточного кровотока отражают патологию регуляции кровотока эндотелиальными клетками, вызванную гипергликемией Снижение активности Na/K-АТФазы является показателем дисфункции эндотелиальных клеток (Gupta, et al , J Clin Invest, 90 727-732 (1991)) Способность этого соединения нормализовать эти отклонения, вызванные диабетом, демонстрирует его защитный эффект в отношении эндотелия при гипергликемических состояниях Помимо этого, это соединение блокировало микроальбуминурию, маркер широко распространившейся дисфункции эндотелиальных клеток Так, у грызунов с диабетом это соединение снижало опосредованную глюкозой токсичность в отношении эндотелиальных клеток и ингибировало дисфункцию эндотелиальных клеток, связанную с развитием ате рос кле роти чес кой макроваскулярной болезни Дисфункция эндотелиальных клеток кровеносных сосудов в большой степени связана с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием у пациентов с диабетом и без диабета Соединения настоящего изобретения, будучи активными в отношении нормализации нарушений функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, являются особенно полезными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии, сердечнососудистой ишемии, внезапной смерти и инфаркта миокарда, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с гипергликемией Нарушение функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, помимо того, что оно предрасполагает пациента к хроническим осложнениям атеросклероза, связано также с острым осложнением атеросклероза, таким как ишемическореперфузионное повреждение (Ku, Science, 218 576-578 (1982), Van Benthuysen, et al , J Clin Invest, 79 265-274 (1987), Mehta, et al , Cir Res, 64 43-54 (1989)) Эти соединения, полезные для способа настоящего изобретения, являются терапевтически эффективными в отношении снижения дисфункции эндотелиальных клеток, которая наблюдается после ишемического эпизода, и в отношении уменьшения клинических последствий, 30 связанных с этой патологией, например, внезапной смерти и более высокого коэффициента смертности после инфаркта миокарда Соединения настоящего изобретения могут применяться также для снижения риска сердечнососудистых заболеваний у пациентов с гипергликемией Нормальный диапазон уровней глюкозы натощак составляет от 75 до 105мг/дл (4,2 5,8ммоль/л) и до 140мг/дл (до 7,8ммоль/л) через два часа после приема пищи Таким образом, эти соединения могут применяться профилактически для лечения пациентов, у которых уровни глюкозы находятся около верхней границы нормы, а также пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, гипертензией, гиперхолестеринемией и диабетом Микроальбуминурия и макроваскулярная дисфункция эндотелиальных клеток отражают генерализованное ухудшение функции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов у пациентов с диабетом и без диабета Эти соединения настоящего изобретения могут использоваться для терапевтического лечения этих состояний Термин "лечение", используемый в настоящем документе, описывает уход и лечение пациента с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения появления симптомов или осложнений (профилактическое использование), облегчения этих симптомов или осложнений или устранения заболевания, состояния или нарушения Термин "селективный в отношении изофермента" означает ингибирование изофермента протеинкиназы С бета-1 или бета-2, предпочтительное по сравнению с другими изоферментами протеинкиназы С, альфа, гамма, дельта, эпсилон, зета и эта В общем, соединения, пригодные для настоящего изобретения, демонстрируют минимум восьмикратную разницу (предпочтительно, десятикратную) между дозировками, требующимися для ингибирования изофермента ПКС бета-1 или бета-2, и дозировками, требующимися для такого же ингибирования изофермента протеинкиназы С альфа, по измерениям анализов ПКС Эти соединения демонстрируют эту разницу на протяжении целого диапазона ингибирования, а в качестве примеров приводятся величины ІСбо, т е 50% ингибирование Таким образом, селективные в отношении изофермента соединения ингибируют изоферменты протеинкиназы С бета-1 и бета-2 при значительно более низких концентрациях и более низкой токсичности, благодаря минимальному ингибированию других изоферментов ПКС Для опытного специалиста будет очевидно, что терапевтически эффективное количество, например, количество, ингибирующее дисфункцию эндотелиальных клеток, ингибитора протеинкиназы С по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования дисфункции эндотелиальных клеток или для ингибирования развития сердечно-сосудистого заболевания, и что это количество может варьировать, inter aha, в зависимости от размеров участка поврежденной ткани, концентрации соединения в фармацевтической композиции и веса тела 31 49025 пациента В целом, количество ингибитора протеинкиназы С, которое необходимо ввести в качестве терапевтического агента для лечения сердечно-сосудистого заболевания и для ингибирования начала сосудистого заболевания, как обсуждалось выше, будет определяться лечащим врачом конкретно для каждого случая В качестве руководства при определении соответствующей дозы следует принимать во внимание распространенность дисфункции эндотелиальных клеток, вес тела и возраст пациента В целом, подходящей дозой является такая доза, которая обеспечивает концентрацию ингибитора протеинкиназы С в участке, подвергаемом лечению, в пределах от 0,5нМ до 200мкМ, чаще от 0,5нМ до 200нМ Ожидается, что концентрации в сыворотке в пределах от 0,5нМ до ЮнМ будут достаточны для большинства случаев Чтобы получить эти терапевтические концентрации, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, по всей видимости, надо будет вводить дозы приблизительно от 0,001 мг/кг веса тела в день до 50,0мг/кг веса тела в день Обычно требуется не более чем около 10,0мг/кг веса тела в день ингибитора протеинкиназы С Как отмечалось выше, вышеупомянутые количества могут изменяться в зависимости от конкретного случая Для опытного специалиста будет также очевидно, что профилактически эффективное количество ингибитора протеинкиназы С по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования или снижения риска появления сердечно-сосудистого заболевания Это количество варьирует в зависимости от степени воздействия факторов риска В целом, количество ингибитора протеинкиназы С, которое необходимо ввести в качестве профилактического агента для предупреждения сердечно-сосудистого заболевания будет определяться лечащим врачом конкретно для каждого случая В качестве руководства при определении соответствующей дозы следует брать за основу дозу ингибиторов ПКС при их использовании в качестве терапевтических агентов Обычно она будет находиться в пределах от 50% до 150% от обсуждавшейся вышетерапевтической дозировки Из соединений формулы I, и предпочтительных соединений формул la и Ib, перед введением изготавливаются готовые лекарственные формы Подходящие фармацевтические готовые формы изготавливаются известными способами с использованием хорошо известных и доступных ингредиентов При изготовлении композиций, подходящих для применения в способе настоящего изобретения, активный ингредиент обычно будет смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или помещаться внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного пакетика или другого контейнера Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым и жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента Так, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердого ве 32 щества или в жидкой среде), мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упаковок порошков для перорального или местного применения Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метил целлюлозу, метил- и пропил гид роксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло Готовые формы могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и корригенты Композиции настоящего изобретения могут изготавливаться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту Эти композиции предпочтительно изготавливаются в виде стандартной лекарственной формы, каждая из которых содержит приблизительно от 0,05мг до Зг, чаще приблизительно 750мг активного ингредиента Однако, следует понимать, что терапевтическую дозу должен определять врач, исходя из сопутствующих обстоятельств, включая тяжесть состояния, подвергаемого лечению, выбор конкретного соединения и способ его введения Следовательно, вышеупомянутые дозировки никоим образом не должны ограничивать объем настоящего изобретения Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, удобным в качестве стандартных доз для человека и других млекопитающих, каждая такая единица содержит заранее известное количество активного материала, рассчитанное для создания желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с удобным фармацевтическим носителем Помимо указанных выше готовых форм, большинство из которых могут вводиться перорально, соединения, используемые в способе настоящего изобретения, могут также применяться местно Готовые формы для местного применения включают мази, кремы и гели Мази обычно изготавливают (1) на масляной основе, т е состоящей из фиксированных масел или углеводородов, таких как белый вазелин или минеральное масло, или (2) на абсорбирующей основе, т е , состоящей из безводного вещества или веществ, которые могут поглощать воду, например, безводного ланолина Обычно после формирования основы, масляной или поглощающей, активный ингредиент (соединение) добавляют к ней в количестве, создающем нужную концентрацию Кремы являются эмульсиями типа "масло в воде" Они состоят из масляной фазы (внутренняя фаза), включающей обычно фиксированные масла, углеводороды и т п , такие как воски, вазелин, минеральное масло и т п , и водной фазы (непрерывная фаза), включающей воду и любые водорастворимые вещества, такие как соли Эти две 33 49025 фазы стабилизируют с помощью эмультирующего агента, например, поверхностно-аісгивного вещества, такого как лаурилсульфат натрия, гидрофильных коллоидов, таких как акациевые коллоидные глины, veegum и т п Обычно после формирования эмульсии активный ингредиент (соединение) добавляют к ней в количестве, создающем нужную концентрацию Гели включают основу, выбранную из масляной основы, воды или эмульсии-суспензии К этой основе добавляют желирующий агент, который формирует в основе матрикс, повышая ее вязкость Примерами желирующих агентов являются гидроксипропилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты и т п Обычно активный ингредиент (соединения) добавляют в композицию непосредственно перед добавлением желирующего агента Количество ингибитора ПКС, включаемое в композицию для местного применения не играет решающей роли, концентрация эта должна находиться в пределах, достаточных для обеспечения легкого нанесения композиции на пораженный участок в количестве, которое обеспечит доставку нужного количества соединения в нужный участок Обычно количество композиции для местного применения, которое следует наносить на пораженный участок, будет зависеть от размеров этого участка и концентрации соединения в композиции В общем, композицию следует наносить на пораженный участок в количестве приблизительно от 1 до 500мкг на 1см2 пораженного участка Предпочтительно, наносимое количество находится в пределах приблизительно от 30 до 300мкг/см2, более предпочтительно, приблизительно от 50 до 200мкг/см2, и наиболее предпочтительно, приблизительно от 60 до 100мкг/см2 Следующие примеры рецептур служат только иллюстративным целям и не предназначаются для какого бы то ни было ограничения объема настоящего изобретения Рецептура 1 Твердые желатиновые капсулы изготавливают с использованием следующих ингредиентов активный ингредиент крахмал, высушенный стеарат магния Всего Количество (мг на капсулу) 250 200 10 460мг Вышеупомянутые ингредиенты смешивают и наполняют смесью твердые желатиновые капсулы в количестве 460мг на каждую Рецептура 2 Таблетки изготавливают с использованием следующих ингредиентов активный ингредиент целлюлоза, микрокристаллическая диоксид кремния, микроизмельченный Количество (мг на таблетку) 250 400 10 34 стеариновая кислота Всего 5 665мг Компоненты смешивают и прессуют в таблетки весом 665мг каждая Рецептура 3 Таблетки, содержащие по 60 мг активного ингредиента каждая, изготавливают следующим образом Активный ингредиент крахмал микрокристаллическая целлюлоза поливинилпирролидон (10% раствор в воде) натрий карбоксиметилкрахмал стеарат магния тальк Всего Количество (мг на таблетку) 60мг 45мг 35мг 4мг 4,5мг 0,5мг 1мг 150мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито меш № 45 США и тщательно перемешивают Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито меш № 14 США Полученные таким способом гранулы высушивают при 50°С и пропускают через сито меш №18 США Затем к гранулам добавляют натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито меш № 60 США, перемешивают и прессуют на таблеточной машине до получения таблеток весом 150мг каждая Рецептура 4 Капсулы, содержащие 80мг лекарственного средства каждая, изготавливают следующим образом Активный ингредиент крахмал микрокристаллическая лоза стеарат магния Всего Количество (мг на капсулу) 80мг 59мг целлю 59мг 2мг 200мг Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито меш № 45 США и наполняют смесью твердые желатиновые капсулы в количестве 200мг на каждую Принципы, предпочтительные варианты практического осуществления и способы применения настоящего изобретения описаны выше Изобретение, которое претендует на защиту, однако, не должно истолковываться как ограниченное конкретными изложенными формами, поскольку их следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные Опытный специалист может вносить изменения, не отступая от идеи настоящего изобретения 35 49025 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 36