Похідні оксазолідин-2-ону та лікарський засіб на їх основі

1 Производные оксазолидин-2-она общей формулы род или -СОСНз, R обозначает -СОСНз, бензил или -(CH2)nNHCOC6H4ran, п обозначает 1-3, Y1 обозначает -СН= или -N=, Y2 обозначает -СН=, -С(ОН)=, -C(NO2)=, -C(NH2)=, -С(гал)= или -N=, а также фармацевтически приемлемые соли основных соединений формулы I с кислотами 2 Соединения по п 1, где R обозначает низший алкил, X обозначает циклоалкил или пиперидин, не обязательно замещенный низшим алкилом, метиленом, этилендиокси, галогеном, гидроксильной группой, низшим алкокси, гидроксииминогруппой либо оксогруппой, -O-(CH2)2-R8, -O-CO-R9 или -NH(CH2)nNHCOC6H4R10 либо -СН 2 ОН, бицикло[2 2 1]гепт-2-ил, не обязательно замещенный фенил-2-оксо-5-метоксиметилоксазолидинилом, бицикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-ил или адамантил, один из Y1 и Y2 обозначает СН-группу, а другой обозначает атом азота или оба обозначают СН-группы, о где R обозначает низший алкил, X обозначает циклоалкенил, бицикло[2 2 1]гепт-2ил, не обязательно замещенный фенил-2-оксо-5метоксиметилоксазолидинилом, бицикло[2 2 1]гепт-5-ен-2-ил, адамантил или цикпоалкил либо пиперидин, необязательно одно- или многократно замещенный галогеном, амино, низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, гидроксиимино, этилендиоксигруппой или -OR1, где R обозначает -СН(СбН5)2, -(СНгЭпСбНб, низший алкил, водород, (CH2)nNHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nSOCH3, (CH2)nCN, -(CH2)nSCH3, -(CH2)nSO2CH3, -СОнизший алкил, -СОСєНб, не обязательно замещенный оксазолидиниловой группой или замещенный =CR2R3, где R2 обозначает водород или низший алкил, R3 обозначает водород, нитрил, низший алкил, фенил или -СОО-низший алкил, или замещенный -(CH2)nR4, где R4 обозначает нитрил, амино, -NHCOCH3, -СОСєН4гал, фенил или гидроксильную группу, или замещенный COR5, где R5 обозначает низший алкил, -СН=СНСбНб, -СбНбСРэ, -О-С(СНз)з или -О-низший алкил, или замещенный -NR R7, где R6 обозначает водо Q R обозначает -CN или -CH 2 NH 2 , R обозначает низший алкил, фенил или замещенный оксазолидиниловой группой фенил, R10 обозначает галоген и п обозначает 1-3 3 Соединения по п 2, где X обозначает циклогексил или замещенный оксогруппой, гидроксильной группой, гидроксииминогруппой, метоксигруппой, О(СН2)2Сг\І-группой или -О(СН2)зг\ІН2-группой циклогексил, R обозначает метил и Y1 и Y2 обозначают СН-группу 4 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-(4циклогексилфенил)-5-метоксиметилоксазолидин2-он 5 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (R)-3-(4циклогексилфенил)-5-метоксиметилоксазолидин2-он 6 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (R)-3-[4(4-оксоциклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 7 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-[4[транс-4-(2-цианоэтокси)-циклогексил]-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 8 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-[4 О (О 44691 (цис- либо транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он 9 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-[4(цис- либо транс-4-гидроксиметилциклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он 10 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-(4циклогексилфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин2-он, (РЗ)-3-[4-(4-оксоциклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(4-гидроксииминоциклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (Р)-3-[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(транс-4-метоксициклогексил)-фенил]-5метрксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(транс-4-ацетоксициклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 11 Соединение по п 1, где X обозначает бицикло[2 2 1]гепт-2-ил или бицикло[2 2 1]гепт-5-ен-2ил 12 Соединение по любому из пп 1-11, отличающееся тем, что оно представляет собой 3[(1RS,2RS,4SR)-4-6HMHmo[2 2 1]гепт-2-ил-фенил]5-метоксиметилоксазолидин-2-он и 3[(1RS,2SR,4RS)-4-6HqHmo[2 2 1]гепт-5-ен-2-илфенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он 13 Соединения по любому из пп 1-12, где X обозначает циклогексил или пиперидин, замещенный -CH 2 CN, -COCH=CH-C6H5, -O(CH2)NH2 или OCH2CN, R обозначает метил и Y1 и Y2 обозначают СН-группу 14 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-[4(транс-4-цианометилциклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 15 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (R)-3-[4(транс-4-цианометилциклогексил)-фенил]-5 метоксиметилоксазолидин-2-он 16 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (E)-(RS)5-метоксиметил-3-[4-[1-(3-фенилакрилоил)пиперидин-4-ил]-фенил]-оксазолидин-2-он 17 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой гидрохлорид (RS)-3-[4-[TpaHC-4-(2-aMHHO3TOKcn)циклогексил]-фенил]-5-метоксиметилоксазолидин2-она 18 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (R)-3-[4(транс-4-цианометоксициклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 19 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (RS)-3-[4(транс-4-цианометоксициклогексил)-фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он 20 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что оно представляет собой (R)-3-[4[транс-4-(3-аминопропокси)-циклогексил]-фенил]5-метоксиметилоксазолидин-2-он 21 Соединения по любому из пп 1-20 и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие способностью ингибировать моноаминооксидазу 22 Соединения по любому из пп 1-20 и их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие моноаминооксидазу для борьбы или предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, нарушений умственных функций головного мозга и заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера 23 Лекарственное средство, ингибирующее моноаминооксидазу для борьбы или предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, нарушений умственных функций головного мозга и заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, содержащее активное вещество и терапевтически инертный эксципиент, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит соединение по пп 1-20 Изобретение относится к производным оксазолидинона В частности, оно относится к производным оксазолидин-2-она общей формулы обозначает -СН(СбН5)2, -(СН2)пСбН5, низший алкил, водород, -(CH2)nNHCOCH3, -(CH 2 ) n NH 2 , (CH2)nSOCH3, -(CH 2 ) n CN, -(CH 2 ) n SCH 3 , (CH2)nSO2CH3, -СО-низший алкил, -СОС 6 Н 5 , необязательно замещенный оксазолидиниловой группой, или замещенные на =CR2R3, где R2 обозначает водород или низший алкил, R3 обозначает водород, нитрил, низший алкил, фенил или СООнизший алкил, или замещенные на -(CH2)nR4, где R4 обозначает нитрил, амино, -NHCOCH3, -СОСєНбГал, фенил или гидроксильную группу, или замещенные на -COR5, где R5 обозначает низший алкил, -СН^СН-СбНб-СбНбСРэ, - О С(СНз)з или -О-низший алкил, или замещенные на -NR6R7, где R6 обозначает водород или -СОСНз, R7 обозначает -СОСНз, где R обозначает низший алкил, X обозначает циклоалкенил, бицикло[2,2,1]гепт-2-ил, необязательно замещенный фенил-2-оксо-5-метоксиметилоксазолидинилом, бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил, адамантил, или циклоалкил либо пиперидин, необязательно одноили многократно замещенные галогеном, амино, низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, гидроксиимино, этилендиоксигруппой или -OR1, где R 44691 бензил или -(CH2)nNHCOC6H4ran, п обозначает 1 - 3 , 1 Y обозначает -СН= или -N=, 2 Y обозначает -СН=, -С(ОН)=, -C(NO2=), C(NH2)=, -С(гал)= или -N=, а также к фармацевтически приемлемым солям основных соединений формулы I с кислотами Эти соединения и соли являются новыми и отличаются ценными фармакологическими свойствами, так как обладают способностью ингибировать моноаминооксидазу (МАО) Благодаря такой активности соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения состояний депрессии, состояний паники и страха, нарушения умственных функций головного мозга и заболеваний нервнодегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера Настоящее изобретение также направлено на получение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей как таковых и в качестве фармацевтических активных веществ, на разработку способа получения этих соединений и солей, на разработку содержащих их лекарственных средств для борьбы и соответственно предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, заболеваний нервнодегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, и на изготовление таких лекарственных средств, на применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для борьбы или предупреждения болезней, соответственно для улучшения здоровья, а также на применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств для борьбы и соответственно предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера Употребляемое в описании данной заявки понятие "низший алкил" обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор -бутил, трет -бутил и т п Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные циклические углеводороды с числом атомов углерода в цикле предпочтительно 3 - 7 , как, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан или циклогептан Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод Понятие "уходящая группа" обозначает в рамках настоящего изобретения такие известные группы, как галоген, предпочтительно бром, арилсульфонилокси, алкилсульфонилокси и т п Под реагентами, из которых получают карбонил, в рамках данной заявки могут пониматься, например, диэтилкарбонат, фосген или их аналоги Понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает в себя соли неорганических и органических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, паратолуол-сульфокислота и т п К предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, в которых X представляет собой циклогексил или замещенный циклогексил, 1 2 R обозначает метил, и Y и Y обозначают СН Предпочтительными заместителями циклогексила являются такие, как оксогруппа, гидроксильная группа, с гидроксиимино, метокси, а также - О 8 8 (CH2)2-R , где R обозначает -CN или -CH 2 NH 2 Таковыми соединениями являются, например, следующие (РЗ)-3-(4-циклогексилфенил)-5гидроксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-(4-циклогексилфенил)-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (Р)-3-(4-циклогексилфенил)-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(4-оксоциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(транс-4-гидроксициклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он, (RS)-3-[4-(4гидроксииминоциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (Р)-3-[4-транс-4-гидроксициклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он, (РЗ)-3-[4-(транс-4-метоксициклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он, (R)-3-[4-(4-o ксо ц и кл о ге кс ил )-фе н ил ] - 5 метоксиметилоксазолидин-2-он, (RS)-3-[4-[TpaHC-4-(2цианоэтокси)циклогексил]фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (RS)-3-[4-(TpaHC-4ацетоксициклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, (RS)-3-[4-L|HC и транс-4 гидроксиметилциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он, и (RS)-3-[4-L|HC- либо транс-4-гидрокси-4метилциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он Предпочтительными являются далее такие соединения, где X обозначает бицикло[2,2,1]гепт2-ил или бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил, например следующие соединения 3-[(1RS,2RS,4SR)-4-6H4Hmo[2,2,1]renT-2илфенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он и 3-[1RS,2SR,4RS)-4-6H4Hmo[2,2,1]renT-5-eH2-ил-фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он Также к предпочтительным относятся такие соединения, в которых X представляет собой циклогексил или пиперидин, замещенный на -CH 2 CN, -СОСН=СН-С 6 Н 5 , -O(CH 2 )NH 2 или -OCH 2 CN, R обозначает метил и Y1 и Y обозначают СНгруппу, например следующие соединения (RS)-3-[4-(TpaHC-4цианометилциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он (R)-3-[4-(TpaHC-4цианометилциклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он (E)-(RS)-5-MeTOKCHMeTnn-3-[4-[1-(3фенилакрилоил)пиперидин-4-ил]фенил]оксазолидин-2-он 44691 (R)-3-[4-(TpaHC-4цианометоксициклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он (RS)-3-[4-(TpaHC-4цианометоксициклогексил)фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он гидрохлорид (RS)-3-[4-[TpaHC-4-(2аминоэтокси)циклогексил]фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-она (1 1) (R)-3-[4-[TpaHC-4-(3аминопропокси)циклогексил]фенил]-5метоксиметилоксазолидин-2-он Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим образом а) соединение формулы ОН га. A as и Y -Y где X, Y1 и Y2 имеют указанные выше значения, циклизуют с помощью реагента, из которого выделяют карбонил, и при определенных условиях алкилируют, или б) соединение формулы I, где R обозначает водород, алкилируют, или в) соединение формулы I, где R обозначает бензил, подвергают каталитическому гидрированию, или г) соединение формулы III где X, Y и Y имеют указанные выше значения и R3 обозначает низший алкил или бензил, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y IV где R обозначает алкил или бензил, или д) соединение общей формулы \\