Лікарський засіб для лікування серцевої недостатності

1 Лекарственное средство для лечения сер дечной недостаточности, отличающееся тем, что содержит в качестве активного компонента по меньшей мере одно из соединений общей форму лы (1) (I) где п - 0 или 1, X - представляет атом кислорода или атом азота (указанный атом азота не замещен или замещен атомом водорода), А - представляет атом водорода или гидроксильную группу, В - представляет атом водорода, R1 и R2 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, обозначают атом водорода или С1-С4алкильную группу, R3 и R4 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют атом водорода, Сі-С6алкильную группу (указанная алкильная группа не тителям и, выбран ными из гидрокс ильной группы, Сч-Сдалкокси группы или фениль ной группы), Сг-Сбалкенил ьная группа или C(=Y)ZR 6 (где Y обозначает атом кислоро да, атом серы или группу NR7 (в которой R7 предста вляет цианогр уппу), Z предста вляет группу NR (в которой R9 обознач ает атом водород а), R обознач ает СчСвалкильн ую группу)), или R и R вместе образуют 1,4-бутиленовую или 1,5пентиленовую группу (указанные 1,4-бутиленовая и 1,5-пентиленовая группы не замещены или замещены гидроксильной группой), или R3 и R4 образуют вместе группу -(CH2)mX4(CH2)r (в которой m и I, каждый, принимает значение 1, 2 или 3, при этом их сумма должна составлять 3, 4 или 5, X представляет атом кислорода или группу NR12 (в которой R12 обозначает атом водорода или фенильную группу)), или R3 и R образуют вместе -(CH2)2ZC(=Y)- или (CH2)3ZC(=Y)-, где значения Z указаны выше, их оптические изомеры, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли в количестве от 0,01 до 99,5 мае % 2 Лекарственное средство для лечения сердеч ной недостаточности по п 1, отличающееся тем, что R представляет атом водорода и R4 пред ставляет C(=Y)ZR6, где Y представляет атом ки слорода, атом серы или группу NR7 (в которой R7 представляет цианогруппу), Z обозначает группу NR (в которой R9 представляет атом водорода), R6 обозначает d-Ce-алкильную группу 3 Лекарственное средство для лечения сердеч ной недостаточности по п 1, отличающееся тем, что R3 и R4 вместе образуют группу (CH2)mX4(CH2)i, в которой m и I каждый принимает значение 1, 2 или 3, при этом их сумма должна составлять 3, 4 или 5, X4 обозначает атом кисло рода или группу NR12 (в которой R12 представляет атом водорода или фенильную группу) 4 Лекарственное средство для лечения сердеч ной недостаточности по п 1, отличающееся тем, что R3 и R4 представляют одновременно C-i-Ceалкильные группы 5 Лекарственное средство для лечения сердеч ной недостаточности по п 1, отличающееся тем, что R и R4 вместе образуют группу (СН2)4 или (СН2)5 О СО СМ < 27973 Настоящее изобретение относится к применению фармацевтически активных производных бензопирана в качестве лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности млекопитающих, включая людей В изложенных заявках на патенты Японии № Неї 2-4791, № Неї 2-49788, № Неї 2-152974 и № Неї 5-43432, патенте США № 4 900 752, Европейском патенте № 327 127 и ЕР-А-492 391 описана возможность применения производных бензопирана в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, например гипертензии, стенокардии, аритмии и т д , а также в качестве стимуляторов роста волос для лечения облысения Однако в них не сообщается о возможности применения этих производных в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали и исследовали различные производные бензопирана, чтобы получить производные, обладающие слабой способностью открывать калиевые каналы, не обладающие кардиоподавляющей активностью, но скорее обладающие способностью усиливать сокращение сердца, и в результате нашли, что соединения следующей формулы (1) обладают сильной кардиотонической активностью Конкретно настоящее изобретение касается соединений следующей формулы (1), их оптических изомеров, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, когда они могут образовать соли где X1 и X2 - отсутствуют или представляют собой атом кислорода, X - представляет собой атом кислорода, атом серы, атом азота (этот атом азота не замещен или замещен атомом водорода или Сі-С4-алкилом), С(О), C(S) или C(N-CN), A - представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или OC(O)R5 (R5 представляет собой Сі-Сд-алкил) или А вместе с В образуют одинарную (дополнительную) связь, В - представляет собой атом водорода или вместе с А образует одинарную связь, R1 и R2 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода или СіСд-алкил или R1 и R2 вместе образуют 1,4бутиленовую или 1,5-пентиленовую группу, которая не замещена или замещена одним или несколькими СгС4-алкилами, R3 и R4 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода, Сі-Сб-алкил (этот алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-гСд-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R пред ставляет собой С-і-Сд-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), Сг-Сб-алкенил (этот алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-гСд-алкоксигруппы CH(OR)2 (R представляет собой Сі-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), Сг-Сбалкинил (этот алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-С5алкоксикарбонила, гидроксигруппы, d-C4алкоксигруппы CH(OR)2 (R представляет собой CiСд-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С]-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), Сз-Сб-циклоалкил (этот циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-|-С4-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой Сі-Сд-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы) или C(=Y)ZR6 (Y представляет собой атом кислорода, атом серы или NR7 (R7 представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, С-|-С4-алкил, С-і-С4-алкоксигруппу или CO2RS (R представляет собой С-і-С4-алкил)), Z представляет собой атом кислорода, атом серы или NR9 (R9 представляет собой атом водорода, d-Ce-алкил (алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Св-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-|-С4-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой Сі-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-гС4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), С2-Св-алкенил (этот алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-|-С4-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой С-гС4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), С2-С6алкинила (алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-С5алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С1-С4алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой 27973 С-і-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4-алкоксигруппьі), формила, цианогруппы и нитрогруппы), Сз-Сб-циклоалкил (этот циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-і-Сд-алкоксигруппьі, CH(OR)2 (R представляет собой С-гСгалкмл), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-і-Сд-алкоксигруппьі), формила, цианогруппы и нитрогруппы) или фенил (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы)), R6 представляет собой атом водорода, С-і-Св-алкил (этот алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, Сч-Сд-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой С-і-Сд-алкил), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-Сдалкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), С2-Сб-алкенил (этот алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-С5-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-гСд-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой Сі-Сд-алкил), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), С2-С6-алкинил (этот алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Св-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, Сі-С4-алкоксигруппьі, CH(OR)2 (R представляет собой Сч-Сд-алкил), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), Сз-Сбциклоалкил (этот циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сэ-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, Сч-Сдалкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой Сч-Сд-алкил), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы), или фенил (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-гС4-алкоксигруппы))), или R3 и R4 вместе образуют 1,4-бутиленовую или 1,5пентиленовую группу (эти 1,4-бутиленовая и 1,5пентиленовая группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Сч-Сд-алкила, фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4-алкоксигруппьі), атома галогена, OR10 (R10 представляет собой атом во OR10 (R10 представляет собой атом водорода, СчСд-алкил, COR11 (R11 представляет собой d-Сдалкил), нитрогруппу, SO3H или РО3Н2)), или R3 и R4 вместе образуют (СН3)тХ4(СН2)і [т и I представляют собой числа 1, 2 или 3, причем сумма их равна 3, 4 или 5, X4 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR12 (R12 представляет собой атом водорода, Сч-С4-алкил или фенил (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сч-Сд-алкоксигруппы))), или R и R вместе образуют группу (CH2)nZC(=Y) (n обозначает число 2, 3 или 4 и Z и Y имеют значения, указанные выше) Настоящее изобретение относится к лекарственным композициям для лечения сердечной недостаточности, содержащим эти соединения в качестве активных компонентов Соединения, показанные в формуле (1) настоящего изобретения, усиливают сокращения сердечных мышц, они пригодны для улучшения сердечной функции Поэтому они пригодны в качестве лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности Эти соединения не только имеют кардиотоническую активность, но также обладают сильной активностью по снижению скорости сердечного сокращения Заместители в соединениях формулы (1) будут объясняться более детально ниже В описании настоящего изобретения "п-" обозначает нормальный, "і-" обозначает изо-, "sec" обозначает вторичный, "t-" обозначает третичный, "с-" обозначает цикло-, "Me" обозначает метил, "Et" обозначает этил, "Рг" обозначает пропил, "Ви" обозначает бутил, "Реп" обозначает пентил, "Hex" обозначает гексил и "Ph" обозначает фенил Примеры R1 и R2 включают атом водорода Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu и t-Bu R^ и R2 могут вместе образовать (CH2)4 или (CP2)s, в результате чего образуются спиросоединенные ядра Примеры А включают ОН, ОС(О)Ме, OC(O)Et, OC(O)-n-, Pr, OC(O)-i-Pr, OC(O)-n-Bu, OC(O)-i-Bu, OC(O)-sec-Bu, OC(O)-t-Bu и т д А и В могут вместе образовать одинарную (дополнительную) связь Примеры X включают атом кислорода, атом серы, С(О), C(S), NH, NMe, NEt, N-n-Pr, N-i-Pr, N-nBu, N-i-Bu, N-sec-Bu, N-t-Bu и тд Примеры R3 и R4 включают атом водорода Me, Et, n-Pr, i-Pr, c-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, t-Bu, nPen, c-Pen, бензил, пара-хлорфенилметил, парафторфенилметил, пара-бромфенилметил, фенилэтил, пара-хлорфенилэтил, парафторфенилэтил, парабромфенилэтил, СН2СО2Н, СН2СО2Ме, CH2CO2Et, (СН2)2СО2Ме, (CH2)2CO2Et, (СН2)2СН(ОМе)2, (CH2)2CH(OEt)2, (СН2)з0Н, (СН2)з0Ме, (CH2)3OEt, (СН2)зСІ, (СН2)зВг, (CH2)3F, (СН2)зСО2Н, (СН2)3СО2Ме, (CH2)3CO2Et, (СН2)зСН(Ме)2, (CH2)3CH(Et)2, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)O-n-Pr, C(O)O-i-Pr, C(O)O-c-Pr, C(O)O-n-Bu, C(O)O-i-Bu, C(O)O-sec-Bu, C(O)O-t-Bu, C(O)O-nPen, C(O)O-c-Pen, C(O)O-n-Hex, C(O)O-c-Hex, С(О)О(СН2)2СІ, С(О)О(СН2)2Вг, С(О)О(СН2)зСІ, С(О)О(СН2)зВг, C(O)OPh, C(O)OCH2Ph, C(O)NHMe, C(O)NHEt, C(O)NH-n-Pr, C(O)NH-i-Pr, C(O)NH-c-Pr, C(O)NH-n-Bu, C(O)NH-i-Bu, C(O)NH-sec-Bu, 27973 C(O)NH-t-Bu, C(O)NH-n-Pen, C(O)NH-c-Pen, C(O)NH-n-Hex, C(O)NH-c-Hex, C(O)NH(CH2)2CI, C(O)NH(CH2)2Br, C(O)NH(CH2)3CI, C(O)NH(CH2)3Br, C(O)NHPh, C(O)NHCH2Ph, C(O)NHC(O)CCI3, C(S)NHMe, C(S)NHEt, C(S)NH-n-Pr, C(S)NH-i-Pr, C(S)NH-c-Pr, C(S)NH-n-Bu, C(S)NH-i-Bu, C(S)NHsec-Bu, C(S)NH-t-Bu, C(S)NH-n-Pen, C(S)NH-c-Pen, C(S)NH-n-Hex, C(S)NH-c-Hex, C(S)NH(CH2)2CI, C(S)NH(CH2)2Br, С(3)ЫН(СН2)зС1, C(S)NH(CH2)3Br, C(S)NHPh, C(S)NHCH2Ph, C(N-CN)NHMe, C(NCN)NHEt, C(N-CN)NH-n-Pr, C(N-CN)NH-i-Pr, C(NCN)NH-c-Pr, C(N-CN)NH-n-Bu, C(N-CN)NH-i-Bu, C(N-CN)NH-sec-Bu, C(N-CN)NH-t-Bu, C(N-CN)NHn-Pen, C(N-CN)NH-c-Pen, C(N-CN)NH-n-Hex, C(NCN)NH-c-Hex. C(N-CN)NH(CH2)2CI, C(NCN)NH(CH2)2Br, C(N-CN)NH(CH2)3CI, C(NCN)NH(CH2)3Br, C(N-CN)NHPh, C(N-CN)NHCH2Ph, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы Q1-Q36. о а Q1 Q13 Q14 Q16 Q17 Q15 Q18 Q20 Q19 Q2 N Q21 Q4 Q5 Q6 1ST ОН Q9 Q12 025 Q26 C-NH Q10 Q11 Ггґ NH Q29 Q28 . Л 027 N ^NCN Q30 27973 CNH N алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой 4 Q31 Q34 Q35 Q32 Q33 Q36 Среди лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности настоящего изобретения предпочтителен лекарственный препарат для лечения сердечной недостаточности, содержащий в качестве активного компонента по меньшей мере одно из соединений формулы (2), их оптических изомеров, их стереоизомеров или их фармакологически приемлемых солей, если они могут образовать соли: (Н) где X - отсутствует или представляет собой атом кислорода, X5 - представляет собой атом кислорода, атом серы или атом азота (этот атом азота не замещен или замещен атомом водорода или Сі-С4-алкилом), А1 - представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или OC(O)R17 (R17 представляет собой Сі-Сд-алкил); В - представляет собой атом водорода; R13 и R14 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода или Сі-С4-алкил; R15 и R16 - одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода, Сі-С6-алкил {этот алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, 62-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-гСд-алкоксигруппы, СН(ОР)2 (Р представляет собой С-і-Сд-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-і-Сгалкоксигруппьі), формила, цианогруппы и нитрогруппы}, Сз-Сб-циклоалкил {этот циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-С5алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С1-С4 Сі-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4-алкоксигруппь)), формила, цианогруппы и нитрогруппы}, фенил (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы) или C(=Y1)2R18 [Y1 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR19 (R19 представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, Сі-С4-алкил или С1-С4алкоксигруппу), Z1 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR20 (R20 представляет собой атом водорода, Сі-Сб-алкил {этот алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, С2-С5-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, Сі-С4-алкоксигруппьі, CH(OR)2 (R представляет собой С-і-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы}, Сз-Сб-циклоалкил {этот циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, Сі-С4-алкоксигруппьі, CH(OR)2 (R представляет собой С-і-С4-алкил), фенила (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы} или фенил (этот фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4-алкоксигруппьі); и R18 представляет собой атом водорода, С-і-Св-алкил {этот алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-|-С4-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой С-і-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-|-С4-алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы}, Сз-Се-циклоалкил {этот циклоалки не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, Сг-Сб-алкоксикарбонила, гидроксигруппы, С-|-С4-алкоксигруппы, CH(OR)2 (R представляет собой Сі-С4-алкил), фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С1-С4алкоксигруппы), формила, цианогруппы и нитрогруппы}, или фенил (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и Сі-С4-алкоксигруппьі)] или R15 и R1 вместе образуют 1,4-бутиленовую или 1,5-пентиленовую группу {эти 1,4-бутиленовая и 1,5-пентиленовая группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, фенила (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С1-С4алкоксигруппы), атома галогена и OR21 (R21 пред 27973 ляет собой число 2, 3 или 4 и Y представляет собой атом кислорода, атом серы или N-CN). Предпочтительны также лекарственные композиции для лечения сердечной недостаточности, у которых R15 и R16 в формуле (2) одновременно представляют собой Сч-Св-алкилы. Предпочтительны также лекарственные композиции для лечения сердечной недостаточности, у которых R15 и R16 в формуле (2) вместе образуют группу (СН2)4 или (СН2)5. Ниже, в табл 1, приведены примеры соединений формулы (1) настоящего изобретения. В таблице знак "-" обозначает отсутствие X1 и/или X2. Q n имеет указанное выше значение (Q n =(R3 -) 4 ставляет собой атом водорода, С-|-С4-алкил, COR22 (R22 предстазляет собой С-і-С4-алкил), нитрогруппу, ЗОзН или РОзНг)}, или R15 и R16 вместе образуют (СН2)оХ7(СН2)р [о и р представляют собой число 1,2 или 3, причем сумма их равна 3, 4 или 5, X7 - представляет собой атом кислорода, атом серы или NR23 (R23 представляет собой атом водорода, С-і-Сд-алкил или фенил (фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и С-і-Сд-алкоксигруппьі)}]; или R15n R^6 вместе образуют группу (CH2)qZ1C(=Y1) (q обозначает число 2, 3 или 4 и имеет значения, указанные выше). Предпочтительны также указанные выше лекарственные композиции для лечения сердечной недостаточности, у которых R15 в формуле (2) представляет собой атом водорода и R представляет собой группу C(=Y2)NHR ( в которой Y2 представляет собой атом кислорода, атом серы или N-CN; и R24 представляет собой фенил, бензил или С-і-Са-алкил, который может быть разветвлен) Предпочтительны также лекарственные ком,15 ,16 у которых R и R в формуле (2) вместе образуют группу (CH2)kNHC(=Y ) (в которой к представпозиции для лечения сердечной недостаточности, (I) Таблица 1 № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 X О О О О О О О О О О О О О О О О О о о о о о о о о о о О О О о о о Xі х' о о А он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он в н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н R1 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R^ Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me RJ Et R4 Bt (R3-)(R4-)N- = Q8 (R3-)(R4-)N- = Q8 (R3-)(R4-)N- = Q1 H Me H CH2Ph(p-F) H CH2Ph Me CH2Ph H n-Hex (R3-)(R4-)N- = Q22 (R3-)(R4-)N- = Q21 (Rs-)(R4-)N- = Q23 (R3-)(R4-)N- = Q17 (R3-)(R4-)N- = Q19 (Rs-)(R4-)N- = Q20 H (CH2)3OMe H (CH2)3CO2Bt H CH2CO2Bt H (CH2)8Ci H (CH2)2OH H H H C(O)NHMe H C(S)NHMe H C(O)NHPh H C(O)NHC(O)CCI2 H C(O)NH(CH2)3CI H C(O)NH(CH2)2CI H C(O)NH-i-Pr H C(O)Oet H C(O)O(CH2)2CI (R3-)(R4-)N- = Q26 (R3-)(R4-)N- = Q25 H C(O)NH-c-Hex 27973 Продолжение табл. 1 № 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 X О О О О О О О О О О О О О О О О О О О NH NH NH S S S о О о о О о о о о О о О о о о о о о о о о о о о О о о О о О о о о о о Xі х" - - - - - - - 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - А он он он он он он ОС(0)Ме он ОС(О)Ме ОС(О)Ме он он он ОС(О)Ме он он он ОС(О)Ме он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он он в н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н R1 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R^ Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R4 C(O)NH-t-Bu C(O)Ome C(S)NH-t-Bu (R3-)(R4-)N- = Q31 H C(O)O(CH2)3CI (R3-)(R4-)N- = Q32 Et Et Et Et Bt Et (R3-)(R4-)N- = Q8 H (CH2)3CH(OEt)2 (R3-)(R4-)N- = Q2 H (СН2)зСО2Н H H (R3-)(R4-)N- = Q8 H H H C(O)NHMe H H H C(N-CN)NH-t-Bu (R3-)(R4-)N- = Q8 (R3-)(R4-)N- = Q1 Et Et (R3-)(R4-)N- = Q8 (R3-)(R4-)N- = Q1 Et Et (R3-)(R4-)N- = Q3 (R3-)(R4-)N- = Q4 (R3-)(R4-)N- = Q5 (R3-)(R4-)N- = Q6 (R3-)(R4-)N- = Q7 (R3-)(R4-)N- = Q9 (R3-)(R4-)N- = Q10 (R3-)(R4-)N- = Q11 (R3-)(R4-)N- = Q12 (R3-)(R4-)N- = Q13 (R3-)(R4-)N- = Q14 (R3-)(R4-)N- = Q15 (R3-)(R4-)N- = Q16 (R3-)(R4-)N- = Q18 (R3-)(R4-)N- = Q24 (R3-)(R4-)N- = Q27 (R3-)(R4-)N- = Q28 (R3-)(R4-)N- = Q29 (R3-)(R4-)N- = Q30 (R3-)(R4-]N- = Q33 (R3-)(R4-)N- = Q34 (R3-)(R4-)N- = Q35 (R3-)(R4-)N- = Q36 Me Me n-Pr n-Pr i-Pr i-Pr c-Pr c-Pr n-Bu n-Bu i-Bu i-Bu sec-Bu sec-Bu t-Bu t-Bu n-Pen n-Pen n-Hex n-Hex c-Pen c-Pen c-Hex c-Hex R* H H H 27973 Продолжение табл. 1 1 J № X Xі х^ А Ry в R R 94 О - ОН Ph н Me Me 95 О - Me Me CH2Ph он н 96 О - H он н Me Me 97 О - H он н Me Me 98 О - Me Me H он н 99 О - Me Me H он н 100 О - H он н Me Me 101 О - H он н Me Me 102 О - Me Me H он н 103 О - H он н Me Me 104 О - H он н Me Me 105 О - Me Me H он н 106 О - H он н Me Me 107 О - H он н Me Me 108 О - H он н Me Me 109 - Me Me О H он н 110 О - H он н Me Me 111 О - H он н Me Me 112 О - Me Me H он н 113 О - H он н Me Me 114 - H о он н Me Me 115 - Me Me H о он н 116 - H Me Me о он н 117 - H о он н Me Me 118 - Me Me H о он н 119 - Me Me H О он н 120 - H о он н Me Me 121 О - H он н Me Me 122 О - Me Me H он н 123 - H о он н Me Me 124 - Me о он н Me Me 125 - Et о он н Me Me 126 - Me Me n-Pr о он н 127 О - n-Pr он н Me Me 128 о - он н Me Me n-Pr 129 - Et о он н Me Me 130 - Et О он н Me Me 131 - n-Pr о он н Me Me Соединения формулы (1) настоящего изобретения имеют асимметричные атомы углерода в положениях 3 и 4 ядра пирана и поэтому включают оптически активные соединения на основе асимметричных атомов углерода. Такие оптически активные соединения можно также применять в настоящем изобретении, подобно рацемическим модификациям. Кроме того, можно также применять стереоизомеры по положениям 3 и 4 ядра пирана. Если соединения могут образовать соли, их фармакологически приемлемые соли можно также применять в качестве активных компонентов композиций настоящего изобретения. R4 Ph CH2Ph C(S)NHEt C(S)NH-n-Pr C(S)NH-i-Pr C(S)NH-c-Pr C(S)NH-n-Bu C(S)NH-i-Bu C(S)NH-sec-Bu C(S)NH-n-Pen C(S)NH-c-Pen C(S)NH-n-Hex C(S)NH-c-Hex C(S)NHPh C(S)NHCH2Ph C(N-CN)NHMe C(N-CN)NHEt C(N-CN)NHEt C(N-CN)NH-n-Pr C(N-CN)NH-I-Pr C(N-CN)NH-c-Pr C(N-CN)NH-n-Bu C(N-CN)NH-i-Bu C(N-CN)NH-sec-Bu C(N-CN)NH-n-Pen C(N-CN)NH-c-Pen C(N-CN)NH-n-Hex C(N-CN)NH-c-Hex C(N-CN)NH-Ph C(N-CN)NH-CH2Ph n-Pr n-Pr n-Bu n-Pen c-Pen n-Hex Ph CH2Ph Способы получения соединений формулы (1) настоящего изобретения будут указаны ниже. Соединений формулы (1), у которых X представляет собой атом кислорода и одновременно R3 и R4 не образуют группу C(=Y)ZR , получают, как указано в следующей реакционной схеме, реакцией соединения формулы (3) с соединением формулы (4) в инертном растворителе. Соединения, у которых А представляет собой ОН, показаны в формуле (5). Соединения, у которых А образует одинарную (дополнительную) связь с В, показаны формулой (6) 27973 HN(R3)(R4) (4) -H2O дегидратация (6) Растворители, пригодные для проведения реакции соединения (3) и соединения (4), включают, например, сульфоксидные растворители, например д и метил сульфоксид, амидные растворители, например диметилформамид и диметилацетамид, растворители типа простых эфиров, например диэтиловый эфир, диметоксиэтан и тетрагидрофуран, и спиртовые растворители, например метанол, этанол и изопропанол. Из этих растворителей предпочтительны спиртовые растворители. Температура реакции соединений (3) и (4) может быть от температуры, создаваемой охлаждением льдом, до температуры кипения применяемого растворителя Реакцию предпочтительно проводят при температуре кипения применяемого растворителя. При необходимости реакцию можно проводить под давлением. Исходные соединения (4)/(3) применяют в молярном соотношении в пределах от 0,5 до 2,0, предпочтительно от 1,0 до 1,1 В зависимости от условий реакции или условий обработки реакционной смеси после реакции, которые будут подробно указаны ниже, получают соединение формулы (5) или соединение формулы (6). Соединение формулы (6) получают реакцией соединения формулы (3) с соединением формулы (4) в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия. Однако соединение формулы (5) можно также получить той же реакцией, но проводимой в других условиях (например, время реакции, температура реакции и т.д.). В некоторых случаях, которые зависят от условий последующей обработки, полученное соединение формулы (5) может дегидратироваться. Например, если реакционный раствор содержит кислоту или щелочь и когда его сразу нагревают или концентрируют без удаления кислоты или щелочи промыванием, образованное соединение в реакционном растворе часто дегидратируется. Однако на дегидратацию оказывают влияние тип образованного соединения, условия реакции получения и условия последующей обработки Соединения формулы (1) настоящего изобретения, у которых X является атомом кислорода и R3 или R4 представляет собой группу C(=Y)ZR6, получают по указанной ниже реакционной схеме, в которой соединение формулы (3) обрабатывают соединением формулы (7) в инертном растворителе для получения соединения формулы (8) и соединение формулы (8) обрабатывают соединением R6NCY(R6NCO, R6NCS) или CICO2R6 для получения соединения формулы (9) или (10). 27973 В реакционных схемах Z представляет собой N(R9), или атом кислорода, или атом серы; W представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода, низшую алкилсульфонатную, бензолсульфонатную или толуолсульфонатную группу. По указанной выше схеме соединение, у которого R3 и R4 вместе образуют ядро, получают циклизацией соединения формулы (11). (3) 1 2 где R и R имеют значения, указанные для формулы (1), можно получить по указанной выше реакционной схеме. Полная схема получения их приводится ниже. 10 27973 О' ^ (3)[Xl, x2=-] (13) (H) NaN3 or /. *