Похідні 3,3a,4,5-тетрагідро-1н-оксазоло[3,4-а]хінолін-1-ону, спосіб їх отримання, лікарський засіб та фармацевтична композиція

1 Производные 3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она общей формулы (I), (І) в которой п равно О или 1, Ri - атом водорода либо этенил, метил, этил, фенил, гидроксиметил или метоксиметил, а также либо R2 - метил, трифторметил или цианогруппа, R3 - атом водорода, гидроксил или бензилоксигруппа, а R4 и Rs - атомы водорода, либо R2 и R4 вместе образуют группу -(СЬІ2)4-, R3 - гидроксил, а Rs - атом водорода, либо R2 и Rs вместе образуют группу -О-(СЬІ2)з-, а R3 и R4 - атомы водорода, либо R2 и Rs вместе образуют группу -(СЬІ2)4-, R3 - гидроксил, а R4 - атом водорода, в виде изомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры, и смеси указанных различных форм, включая рацемические смеси, проявляющие избирательную ингибирующую способность по отношению к МАО-А, либо смешанную ингибирующую способность по отношению к МАО-А и МАОВ 2 Производное по п 1, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-метоксиметил-7-(4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси)-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, а также его энан ВШ (II) в которой Ri - атом водорода, этенил, фенил, гидроксиметил или метоксиметил, обрабатывают соединением общей формулы (III) Re (III) в которой X - атом галогена, либо такая лабильная группа, как мезилокси- или тозилоксигруппа, с по О (О 41916 лучением соединения формулы (І), в которой Ri соответствует приведенным выше обозначениям, после чего восстанавливают указанное соединение формулы (I), в которой Ri - этенил, с получением соединения формулы (І), в которой Ri - этил 8 Способ по п 7, отличающийся тем, что для получения энантиомеров и диастереоизомеров соединений формулы (І) в качестве исходных используют соответствующие изомеры соединений, описываемых формулой (II) 9 Способ по п 7, отличающийся тем, что энантиомеры и диастереоизомеры соединений, отвечающих формуле (II), получают из энантиомеров или диастереомеров соединений, описываемых формулой (IV) Н-,СО (IV) или формулой (V) (V) где Ri - этенил, метил или фенил, для получения которых - ферментативно гидролизуют эти л -2- мето кс и карбонил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1карбоксилат, - экстракцией разделяют 3(-)энантиомер этил-2метоксикарбонил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата и R(+) энантиомер этил-2карбокси-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1карбоксилата, Настоящее изобретение касается производных 3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она, их получения, а также терапевтического использования Известны [1] производные 3,3а,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она, пригодные для использования в качестве антидепрессантов Предусмотренные настоящим изобретением соединения отвечают общей формуле (I), (I) в которой п равно 0 или 1, - обрабатывают R(+)3HaHTH0Mep этил-2-карбокси6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата тионилхлоридом и метанолом с получением соответствующего 2-метоксикарбонильного производного и - S(-) и R(+) энантиомеры указанного 2-метоксикарбонилпроизводного приводят во взаимодействие либо с борогидридом лития, в результате чего получают, соответственно, S(+) и R(-) энантиомеры соединения формулы (IV), либо с гидридом диизобутилалюминия, в результате чего получают, соответственно, S(-) и R(+) энантиомеры соответствующего 2-формильного производного, - указанные энантиомеры 2-формильного производного обрабатывают магнийорганическим соединением формулы RiMgX, где Ri определен выше, а Х - атом галогена, а затем - метоксидом натрия, затем проводят разделение с помощью хроматографии, в результате чего получают указанные диастереоизомеры соединений формулы (V) 10 Способ по п 8, отличающийся тем, что для получения энантиомеров этил-2-метоксикарбонил6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата, ферментативный гидролиз осуществляют с помощью таких ферментных экстрактов, как эстераза печени свиньи либо ацетоновые порошки печени лошади, свиньи, быка, кролика или овцы 11 Лекарственное средство, проявляющее избирательную ингибирующую способность по отношению к МАО-А либо смешанную ингибирующую способность по отношению к МАО-А и МАО-В, отличающееся тем, что состоит из соединения формулы (I) 12 Фармацевтический состав, состоящий из активного вещества и приемлемого эксципиента, отличающийся тем, что в качестве активного вещества включает соединение общей формулы (I) в эффективном количестве Ri представляет собой атом водорода, либо этенильную, метильную, этильную, фенильную, гидроксиметильную или метоксиметильную группу, а также либо R2 обозначает метильную, трифторметильную или цианогруппу, R3 соответствует атому водорода, либо гидроксильной или бензилоксигруппе, а R4 и Rs являются атомами водорода, либо R2 и R4 вместе образуют группу -(СЬІ2)4-, R3 представляет собой гидроксильную группу, a Rs обозначает атом водорода, либо R2 и Rs вместе образуют группу -О-(СЬІ2)з-, а R3 и R4 являются атомами водорода, либо R2 и Rs вместе образуют группу -(СЬІ2)4-, R3 соответствует гидроксильной группе, а R4 представляет собой атом водорода Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут находиться в форме различных изомеров, в том числе, в форме энантиомеров и 41916 диастереоизомеров Настоящее изобретение охватывает указанные различные формы, а также их смеси, включая рацемические смеси Соединения, отвечающие формуле (I), можно получить в соответствии со способом, представленным в Приложении 1, причем указанный способ предполагает, что соединение, описываемое формулой (II), (II) Втом случае, если Ri является этенильной, метильной или фенильной группой, указанный способ заключается втом, что - этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат обрабатывают органомагниевым соединением, описываемым формулой RiMgX, где Ri представляет собой этенильную, метильную или фенильную группу, а X обозначает атом галогена, - циклизируют образующееся при этом соединение, приводя его во взаимодействие с основанием, таким как метоксид натрия, и, наконец, - подвергают деметилированию 7-метокси3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1он, отвечающий формуле (V) в которой Ri представляет собой атом водорода, либо этенильную, метильную, фенильную, гидроксиметильную или мєтоксиметильную группу, обрабатывают соединением, соответствующим формуле (III), (III) в которой X обозначает атом галогена, либо лабильную группу, такую как мезилокси- или тозилоксигруппа, с получением соединения, отвечающего формуле (I), в которой Ri соответствует приведенным выше обозначениям, после чего восстанавливают указанное соединение, описываемое формулой (І), в которой Ri является этенильной группой, с получением соединения, отвечающего формуле (I), в которой Ri представляет собой этильную группу Соединения, предусмотренные формулой (II), в которой Ri представляет собой атом водорода, этенильную, метильную или фенильную группу, могут быть получены из этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата, известного соединения, получение которого описано [1] В том случае, если Ri обозначает атом водорода, указанный способ состоит в том, что - этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия или борогидрид калия, - циклизируют образующееся при этом соединение, приводя его во взаимодействие с основанием, таким как метоксид натрия, и, наконец, - подвергают деметилированию 7-метокси3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1он, отвечающий формуле (IV) (IV) (V) в которой Ri соответствует приведенным выше обозначениям Соединения, предусмотренные формулой (II), в которой Ri представляет собой гидроксиметильную или мєтоксиметильную группу, могут быть получены из 3-этенил-7-гидрокси-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она, соединения, отвечающего формуле (II), в которой Ri является этенильной группой, следующим образом - защищают соответствующую гидроксильную группу, в результате чего образуется соединение, описываемое формулой (VI), РЮ (VI) О в которой Рг обозначает защитную группу, такую как бензильная группа, - обрабатывают указанное соединение озоном, а затем - восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, с получением соединения, описываемого формулой (VII), которое РЮ (VII) О - либо лишают защитных групп с получением соединения, предусмотренного формулой (II), где Ri является гидроксиметильной группой, - либо обрабатывают диметил сульфатом с образованием соединения, соответствующего формуле (VIII) 41916 PrO торой (VIII) ОСН. о с которого затем снимают защитные группы с получением соединения, соответствующего формуле (II), где Ri представляет собой метоксиметильную группу Соединения, отвечающие формуле (І), в которой Ri обозначает этенильную, метильную, этильную, гидроксиметильную или метоксиметильную группу, могут существовать в форме цис- и транс-изомеров, Соединения, отвечающие формуле (І), в ко Ri представляет собой этенильную группу, а R3 - бензилоксигруппу, - либо в альтернативном случае Ri является гидроксиметильной или метоксиметильной группой, а R3 - гидроксильной или бензилоксигруппой, а радикалы R4 и Rs обозначают атомы водорода, могут быть получены также в соответствии со способом, представленным в Приложении 2, причем указанный способ предусматривает, что 3-этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, соединение, отвечающее формуле (II), в которой Ri является этенильной группой, обрабатывают соединением, описываемым формулой R2CH(OH)-(CH2)-(CH2)rX, где X представляет собой атом галогена, либо лабильную группу, такую как тозилокси- или мезилоксигруппа, - обрабатывают полученное таким образом соединение, отвечающее формуле (IX) О. R; НО Н (I цис) бензил галогенидом, - приводят образующееся при этом соединение, описываемое формулой (X) R: ; Вп о /\ 7Ї , О . I I I (X) н (I транс) которые в свою очередь получают из цис- и трансизомеров соответствующих соединений, предусмотренных формулой (II), причем последние получают описанным выше способом после разделения с помощью хроматографии цис- и трансизомеров указанного производного, предусмотренного формулой (V) О (V цисhLCO О (V транс во взаимодействие с озоном, а затем - с восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, с получением производного, отвечающего формуле (XI), которое затем - либо лишают защитных групп с образованием соответствующего соединения, предусмотренного формулой (I), где Ri обозначает гидроксиметильную групу, a R3 - гидроксильную группу, - либо обрабатывают диметил сульфатом с получением соединения, описываемого формулой (XII), 41916 - из которого в дальнейшем удаляют защитную группу с образованием соответствующего соединения, предусмотренного формулой (І), в которой Ri представляет собой метоксиметильную группу, a R3 является гидроксильной группой Указанные энантиомеры и диастереоизомеры соединений, отвечающих формуле (I), получают из энантиомеров и диастереоизомеров соединений, описываемых формулой (II), и/или из энантиомеров соединений, соответствующих формуле (III) В свою очередь, указанные энантиомеры и диастереоизомеры соединений, предусмотренных формулой (II), получают из энантиомеров и диастереоизомеров соединений, отвечающих формуле (IV) или (V), выделяемых из рацемического этил 6метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в соответствии со способом, представленным в Приложении 3 Указанный способ предполагает разделение с помощью энзиматического гидролиза энантиомеров этил 6-метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата, в ходе которого - вышеупомянутое рацемическое соединение, находящееся в буферном растворе, таком как смесь однозамещенного фосфата калия и двузамещенного фосфата натрия, либо в двухфазной среде, такой, как смесь толуола и буферного раствора, обрабатывают энзимным экстрактом, таким как эстераза печени свиньи, ацетоновые порошки печени лошади, свиньи, быка или кролика, и, в особенности, ацетоновый порошок печени овцы (выпускаемая Sigma), и - с помощью экстракции отделяют этил S-(-)6-метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат от этил R(+)-2-Kap6oKCH-6метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата В том случае, если этил R-(+)-2-Kap6oKCH-6метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксил ат обрабатывают тионил хлоридом в растворителе, таком как толуол, а затем - метанолом, получают этил R-(+)-6-MeTOKCH-2-MeTOKCHKap6oHHn-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксил ат В том случае, если этил R-(+)- и S-(-)-6-Meтокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат обрабатывают борогидридом лития, получают, соответственно, R-(-)- и S-(+)энантиомеры 7-метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло-[3,4-а]-хинолин-1-она (IV) В том случае, если этил R-(+)- и S-(-)-6-Meтокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат обрабатывают гидридом диизобутилалюминия в растворителе, таком как толуол, получают, соответственно, этил R-(+)- и S(-)-2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин1-карбоксилат, который при приведении его во взаимодействие с органомагниевым соединением, отвечающим формуле RiMgX, в которой Ri представляет собой этенильную, метильную или фенильную группу, а X является атомом водорода, в растворителе, таком кактетрагидрофуран, затем приводят во взаимодействие с метоксидом натрия в растворителе, таком как толуол, после чего подвергают хроматографическому разделению с получением, с одной стороны, (-) диастереоизоме ров соединения, отвечающего формуле (V), в конфигурации [3(R),3a(R)] и [3(S),3a(R)], а с другой стороны, соответствующих (+) диастереоизомеров в конфигурации [3(S),3a(S)] и [3(R),3a(S)] Для того, чтобы получить используемый в качестве исходного вещества рацемический этил 6-метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксил ат - 6-метоксихинолин приводят во взаимодействие с цианидом калия или цианидом триметилсилила, а также с бензоил хлоридом в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, - образующийся при этом 1-бензоил-2-циано-6-метокси-1,2-дигидрохинолин приводят во взаимодействие с бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте, затем - с водным нашатырным спиртом и, наконец, - с уксусной кислотой, - полученный таким образом 2-карбокси-6метоксихинолин обрабатывают тионил хлоридом в растворителе, таком как толуол, а затем - метанолом с образованием 6-метокси-2-метоксикарбанилхинолина, - указанное соединение восстанавливают в атмосфере водорода в присутствии оксида платины и хлористоводородного спирта в метаноле с получением 6-метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4тетрагидрохинолина, - указанное соединение обрабатывают этил хлороформатом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии карбоната калия Приведенные далее Примеры иллюстрируют настоящее изобретение Пример 1. [За, 3ap, 7^)]-3-Этенил-7- [4,4,4-трифтор-Згидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло [3,4-а]хинолин-1-он 1 1 Цис- и транс-(+)-3-этенил-7-метокси3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К перемешиваемому раствору 116,3 г (0,442 М) этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в 800 мл тетрагидрофурана, охлажденному до температуры -30°С, в атмосфере аргона в течение 30 мин добавляют 486 мл (0,486 М) 1 М бромида винилмагния Указанную реакционную среду продолжают перемешивать в течение 2 ч, после чего добавляют холодный насыщенный водный раствор хлорида аммония Полученную смесь дважды экстрагируют этил ацетатом, соответствующие экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, после чего выпаривают растворитель при пониженном давлении Образующееся при этом масло вновь растворяют в 340 мл толуола и выдерживают при температуре дефлегмации для удаления следов воды Затем при 90°С добавляют 1 мл 10%-ного раствора метоксида натрия в метаноле и вновь выдерживают указанную смесь при температуре дефлегмации, отгоняя образующийся этанол Выпаривают полученную смесь до сухого состояния, выделенный остаток отбирают в этил ацетат и промывают водой, соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, после чего выпаривают растворитель при пониженном давлении Выделенный продукт подвергают хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и этил ацетата в соотношении 4 1, с выходом 32,9 г транс-производного 41916 поименованного соединения (т пл 100°С) и 13,4 г соответствующего цис-производного (т пл 134°С) 1 2 Транс-(+)-3-этенил-7-гидрокси-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 24,6 г (0,1 М) транс-(+)-3-этенил7-метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а] хинолин-1-она в 280 мл дихлорметана по каплям добавляют 19 мл (0,20 М) трибромида бора при температуре 0°С, а затем, через 1 ч, - насыщенный раствор бикарбоната натрия до нейтрального рН Фильтруют указанную смесь, а соответствующий фильтрат экстрагируют дихлорметаном, содержащим 10% метанола Полученную органическую фазу промывают водой и высушивают над сульфатом натрия, после чего при пониженном давлении выпаривают растворитель Образующийся при этом твердый остаток растирают в смеси дихлорметана и метанола в соотношении 1 1 Фильтруют полученную смесь и высушивают ее с конечным выходом 21,4 г продукта Т пл 216°С Используя в качестве исходного вещества цис-(+)-3-этенил-7-метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, получают цис-(+)-3этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Т пл 250°С 1 3 [За, Зар, 7(Р)]-3-Этенил-7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 21,2 г (0,092 М) транс-(+)-3этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 150 мл ацетонитрила в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 25,4 г (0,183 М) карбоната калия, а затем - 34,9 г (0,138 М) 1-иод-3(Р)-гидрокси-4,4,4-трифторбутана Через 4 ч указанную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой Соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и при пониженном давлении выпаривают растворитель Образующееся при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция хлороформом, содержащим 0-3% метанола После кристаллизации из смеси ацетона и диизопропилового эфира получают 30 г продукта Т пл 135,8°С Пример 2. [За, Зар, 7(Р)]-3-Гидроксиметил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 2 1 [За,Зар,7(Р)]-3-Этенил-7-[4,4,4-трифгорЗ-бензилоксибутоксиі-З.ЗаДб-тетрагидро-ІН-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 30,0 г (840 мМ) [3a,3ap,7(R)]-3этенил-7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4, 5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 300 мл толуола добавляют раствор 13,4 г гидроксида натрия в 13,4 мл воды, 2,7 г (8,4 мМ) бромида тетрабутиламмония, а затем - 43,1 г (0,252 М) бензил бромида Указанную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего экстрагируют этил ацетатом, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Образующийся при этом масляный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и хлороформома в соотношении 1 1 Получают 35 г продукта в форме масла 2 2 [За,Зар,7(Р)]-3-Гидроксиметил-7-[4,4,4трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Через раствор 31,5 г (70,4 мМ) [3a,3ap,7(R)]3-этенил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 515 мл дихлорметана и 780 мл метанола в течение 3 ч продувают озон при температуре -30°С Затем с помощью струи азота удаляют использованный озон и, поддерживая температуру -30°С, добавляют 26,8 г (0,704 М) борогидрида натрия Через 5 мин добавляют 21,8 г (0,352 М) диметил сульфида и позволяют указанной смеси нагреться до комнатной температуры Затем образовавшуюся смесь промывают водой, соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют полученный раствор при пониженном давлении Выделенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция дихлорметаном, содержащим 0-5% метанола В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получают 26,5 г продукта Тпл 111,6°С Пример 3. [За,Зар,7(Р)]-3-Метоксиметил-7[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 7,8 г (17 мМ) [3a,3ap,7(R) ]-3-гидроксиметил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1она в 85 мл толуола добавляют 0,54 г (1,7 мМ) бромида тетрабутиламмония, а затем - 6,4 г (51 мМ) диметил сульфата После этого в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 2,7 г (67 мМ) гидроксида натрия в 2,7 мл воды Указанную реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, после чего разбавляют этил ацетатом, экстрагируют соответствующую органическую фазу, промывают ее водой и высушивают над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении С помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и этил ацетата в соотношении 1 1, выделяют 6,2 г продукта в форме масла Пример 4. [За,Зар,7(Р)]-3-Метоксиметил-7-[4,4,4-трифгор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Раствор 2,8 г (6 мМ) [За,Зар,7(Р)]-3-метоксиметил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За, 4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она подвергают гидрогенированию в течение 16 ч в 30 мл этанола, в присутствии следов хлористоводородной кислоты и 0,6 г 10%-ного палладиевоугольного катализатора, содержащего 50% воды Указанную смесь фильтруют через силикагель, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Выделенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и этил ацетата 1 1 В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получают 1,4 г продукта Т пл 94,8°С Пример 5. [За,Зар,7(Р)]-7-3-гидроксибутокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 51 Транс-7-бензилокси-3-этенил-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 41916 К раствору 10 г (0,043 М) транс-(+)-3-этенил7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она (полученного на стадии 2 Примера 1) и 12 г (0,086 М) карбоната калия в 250 мл ацетонитрила и 50 мл диметилформамида добавляют 8,9 г (0,052 М) бензил бромида Указанную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч, затем, пока она остается горячей, фильтруют и промывают ацетонитрилом, после чего при пониженном давлении выпаривают досуха Образующийся при этом остаток отбирают в этил ацетат и несколько раз промывают водой, соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении В результате перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 12,8 г продукта Т пл 96°С 5 2 Транс-У-бензилокси-З-гидроксиметил-З, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Через раствор 12,5 г (0,039 М) транс-7-бензилокси-3-этенил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло [3,4-а]хинолин-1-она в 450 мл дихлорметана и 350 мл метанола, охлажденный до температуры -40°С, в течение 3 ч 30 мин продувают озон После этого с помощью струи азота удаляют избыток озона и маленькими порциями добавляют 14,8 г (0,39 М) борогидрида натрия, а затем - 12,6 г (0,195 М) диметил сульфида и оставляют указанную смесь на ночь при комнатной температуре Эту смесь дважды экстрагируют дихлорметаном, соответствующую органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Посте очистки с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95 5, получают 10,9 г продукта Т пл 144°С 5 3 Транс-7-гидрокси-З-гидроксиметил-З.За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 3,0 г (9,2 мМ) транс-7-бензилокси-З-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-она, растворенного в 20 мл этанола и 40 мл тетрагидрофурана, подвергают гидрогенированию в течение 1 ч в присутствии 1 г 10%-ного палладиевоугольного катализатора, содержащего 50% воды Указанную смесь фильтруют через силикагель, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Получают 1,1 г продукта Т пл 250°С 54 [За,Зар,7(Р)]-7-(3-Гидроксибутокси)-3гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3, 4-а]хинолин-1-он К раствору 500 мг (2,13 мМ) транс-7-гидрокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 3 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида добавляют 590 мг (4,26 мМ) карбоната калия, а затем - раствор 623 мг (2,55 мМ) 3(3)-гидроксибутил п-толуолсульфоната в 5 мл ацетонитрила Указанную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч, после чего добавляют 20 мл воды и дважды экстрагируют этил ацетатом Соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении Получаемое при этом твердое вещество подвергают хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью этил ацетата и циклогексана в соотношении 1 1, после чего растирают в диизоп ропиловом эфире Получают 420 мг продукта Тпл 102°С Пример 6. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMeTHn-7-[4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси]-3,3а, 4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]- хинолин-1-он 6 1 1 -Бензоил-2-циано-6-метокси-1,2-дигидрохинолин Раствор 10 г (63 мМ) 6-метоксихинолина в 80 мл дихлорметана смешивают с раствором 12,4 г (188 мМ) цианида калия, после чего к образовавшейся смеси медленно добавляют 14,5 мл (125 мМ) бензоил хлорида Указанную смесь перемешивают в течение 18 ч, отделяют органическую фазу, а соответствующую водную фазу экстрагируют дихлорметаном Полученные органические фракции промывают водной 5%-ной соляной кислотой, затем - водой, водным раствором гидроксида натрия и снова водой, высушивают их над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Образующееся при этом масло кристаллизуют из 95%-ного этанола Получают 13,4 г продукта Тпл 124°С 6 2 2-Карбокси-6-метоксихинолин К раствору 217 г (0,747 М) 1-бензоил-2-циано-6-метокси 1,2-дигидрохинолина в 270 мл уксусной кислоты добавляют 270 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты и выдерживают образовавшуюся смесь при дефлегмации в течение 30 мин Фильтруют указанную смесь, ополаскивают ее диэтиловым эфиром, полученное при этом твердое вещество суспендируют в 2 л воды и нагревают до температуры 90°С Затем добавляют водный нашатырный спирт до рН = 8-9 и фильтруют указанную смесь, пока она еще остается горячей При температуре 50°С с помощью уксусной кислоты фильтрат подкисляют до рН = 4-5, затем охлаждают Отфильтровывают кристаллизованный продукт, ополаскивают его водой, после чего перекристаллизовывают из 250 мл уксусной кислоты и промывают диэтиповым эфиром Получают 129 г продукта Тпл 187°С 6 3 6-Метокси-2-метоксикарбонилхинолин К суспензии 129 г (0,635 М) 2-карбокси-6метоксихинолина в 1200 мл толуола по каплям добавляют 230 мл (3,17 М) тионил хлорида и выдерживают образовавшуюся смесь при повышенной температуре в течение 3 ч 30 мин Концентрируют указанный раствор при пониженном давлении, а полученное при этом твердое вещество растворяют в 300 мл метанола Указанную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего при пониженном давлении выпаривают растворитель, а образующийся при этом продукт отбирают в диэтиловый эфир и собирают с помощью фильтрации Выделенное твердое вещество отбирают в этил ацетат и разбавляют водным нашатырным спиртом, отделяют соответствующую органическую фазу, обрабатывают ее животным углем, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении Получают 90 г продукта Тпл 129°С 6 4 (+)-6-Метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин К раствору 50 г (0,23 М) 6-метокси-2-метоксикарбонилхинолина в 1000 мл метанола добавляют раствор 6н хлористоводородного этанола до рН 1, после чего указанную смесь подвергают гид 41916 рогенизации в течение 18 ч в присутствии 2,6 г гидратированного оксида платины Затем с помощью фильтрации удаляют использованный катализатор, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Растирают полученный продукт в смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира, в результате чего получают 56 г продукта в форме гидрохлорида Т пл 129°С Для выделения чистого основания указанный продукт разбавляют водным нашатырным спиртом, экстрагируют этил ацетатом, высушивают над сульфатом натрия, а также выпаривают растворитель при пониженном давлении Т пл 7[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло-[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 4,6 г (10 мМ) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)3-гироксиметил-7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибуток си]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-она в 60 мл толуола добавляют 0,32 г (1 мМ) бромида тетрабутил аммония, а затем - 7,7 г( 61 мМ) диметил сульфата и раствор 3,2 г (82 мМ) гидроксида натрия в 3,2 мл воды Указанную смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют этил ацетатом, после чего экстрагируют полученную органическую фазу, промывают ее водой, высушивают над сульфатом натрия и при пониженном давлении выпаривают растворитель С помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этил ацетата в соотношении 7 3, получают 6,2 г продукта в форме масла [a]D2° = +115,4° (с = 1, дихлорметан) 6 14 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMeTnn-7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он Раствор 4,1 г (8,8 мМ) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3метоксиметил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-она в 80 мл этанола подвергают гидрогенизированию в течение 1 ч в присутствии 0,8 г 10%-ного палладиевоугольного катализатора, содержащего 50% воды, а также следов солянокислого этанола Указанную смесь фильтруют через силикагель и при пониженном давлении выпаривают растворитель Поименованный продукт кристаллизуют из смеси ацетона и диизопропилового эфира, а затем - из смеси диизопропилового эфира и изопропанола в соотношении 97 3 Получают 1,0 г продукта Тпл 120,7-120,9°С [a] D = +105,4° (с = 1, метанол) Пример 7. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMeTHn-7-[4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло [3,4-а]-хинолин-1-он 71 [3^),За(3)]-(+)-3-Этенил-7-гидрокси-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 2,0 г (8,0 мМ) [3(R),3a(S)]-(+)-3-3TeHnn-7-Meтокси-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она (полученного на стадии 8 Примера 6) обрабатывают при условиях, описанных в стадии 9 Примера 6 Получают 1,9 г продукта [а]р20 = +47,2° (с = 1, диметил сульфоксид) 7 2 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-3TeHHn-7-[4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Раствор 1,9 г (8,0 мМ) [3(R),3a(S)]-(+)-3этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 26 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида обрабатывают при условиях, описанных в стадии 10 Примера 6 Получают 2,6 г продукта Тпл 143-145°С [a] D 2 0 = +60,2° (с = 1, метанол) 7 3 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-3TeHHn-7-[4,4,4трифтор-3-бензил-оксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 2,5 г (7,0 мМ) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифгор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло-[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 11 Примера 6 Получают 3,0 г продукта Тпл 73-74°С [a] D 2 0 = +102,7° (с = 1, дихлорметан) 41916 7 4 [3(Р),За(3),7(Р)]-(+)-3-Гидроксиметил-7[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он 3,0 г (6,7 мМ) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло-[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 12 Примера 6 Получают 2,1 г продуїсга Тпл 107°С [а]р20 = +63,8° (с = 1, дихлорметан) 75 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он Раствор 2,1 г (4,7 мМ) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3гидроксиметил-7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-она в 30 мл толуола и 3 мл дихлорметана обрабатывают при условиях, описанных в стадии 13 Примера 6 Получают 1,8 г продуїсга в форме масла [а]о = +64,8° (с = 1, дихлорметан) 76 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он 1,8 г (3,9 мм) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHметил-7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За, 4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 14 Примера 6 Получают 0,9 г продуїсга Тпл 165,3-165,5°С [a] D = +16,7° (с = 1, метанол) Пример 8. [3(R),3a(S),7(R)]-(-)-3-MeTOKCHMe™>7-[4,4,4-TpHфгор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а] -хинолин-1-он 8 1 Этил R-(+)-6-MeTOKCH-2-MeTOKCHKap6oнил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат К 170 мл метанола по каплям добавляют 21,8 мл (302 мМ) тионил хлорида при температуре -40°С Через 10 мин добавляют 16,9 г (60,4 мМ) этил R-(+)-2-Kap6oKCH-6-MeTOKCH-1,2,3,4-TeTparnflрохинолин-1-карбоксилата (полученного на стадии 6 Примера 6), перемешивают указанную смесь в течение 3 ч, позволяя ей при этом нагреться до температуры 0°С, после чего выливают ее в смесь воды и льда и добавляют нашатырный спирт до нейтрального рН Указанную смесь экстрагируют этил ацетатом, соответствующую органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают растворитель Получают 18 г продукта в форме масла Тпл 80°С [а]р20 - -48,8° (с = 1, дихлорметан) и 2,2 г [3(3),3а^)]-соединения Тпл 140°С [а]р20 - -39° (с = 1, дихлорметан) 84 [3(R), За^)]-(-)-3-Этенил-7-гидрокси3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол [3,4-а]хинолин-1он 4.0 г (16 мМ) [3(R),3a(R)]-(-)-3-3TeHHn-7-Meтокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 9 Примера 6 Получают 2,5 г продукта [а]р20 - -45,2° (с = 1, диметил сульфоксид) 85 [3(R),3a(R),7R]-(-)-3-3reHHn-7-[4,4,4-7pHфтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазол[3,4-а]хинолин-1-он Раствор 2,35 г (10 мМ) [3(R),3a(R)]-(-)-3этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол [3,4-а]хинолин-1-она в 25 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида обрабатывают при условиях, описанных в стадии 10 Примера 6 Получают 2,5 г продукта Тпл 92°С [a]D2° = -31,4° (с = 1 , дихлорметан) 86 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-3TeHHn-7-[4,4,4трифтор-3-бензил-оксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он 1,82 г (5,09 мМ) [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол-[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 11 Примера 6 Получают 2,1 г продукта в форме масла [a] D 2 0 = +28,9° (с = 1, дихлорметан) 87 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-rHflpoKCHMe™>7[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[ 3,4-а]-хинолин-1-он 2.1 г (4,7 мМ) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазол-[3,4-а]хинолин-1 -она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 12 Примера 6 Получают 1,4 г продукта Тпл 110°С [а]р20 - +15,5° (с = 1, дихлорметан) 88 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]-хинолин-1-он 1,4 г (3,1 мМ) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-rHflpoKсиметил-7-[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 13 Примера 6 Получают 1,0 г продукта в виде масла [а]р20 - +15,8° (с = 1, дихлорметан) 89 [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он 1,0 г (2,2 мМ) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHметил-7-[4,4,4-трисртор-3-бензилоксибутокси]-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 14 Примера 6 Выпарив растворитель при пониженном давлении и проведя хроматографию на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этил ацетата в соотношении 1 1, получают 0,65 г продукта Тпл 90°С [a] D 2 0 = -35,6° (с = 1, метанол) [а]о = +52° (с = 1, дихлорметан) 8 2 Этил ^(+)-2-формил-6-метокси-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксил ат 18 г (0,061 М) этил R-(+)-6-MeTOKCH-2-MeTOKсикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата обрабатывают при условиях, описанных в стадии 7 Примера 6 Получают 11,6 г продукта [а]о = +67,9° (с = 1, дихлорметан) 8 3 [3(R),3a(R)]-(-)- и [3(S),3a(R)]-(-)-3-3reнил-7-метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4а]хинолин-1-он 11,5 г (43,6 мМ) этил R-(+)-2-4>opMHn-6метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата обрабатывают при условиях, описанных в стадии 8 Примера 6 Получают 4,0 г [3(R),3a(R)]-coeflHHeния 10 41916 Пример 9. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMeTHn-7-[4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он 9 1 [3(3),За^)]-(-)-3-Этенил-7-гидрокси-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазол [3,4-а]хинолин-1-он 2,2 г (9,0 мМ) [3(3),За(Р)]-3-этенил-7-метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-она (полученного на стадии 3 Примера 8) обрабатывают при условиях, описанных в стадии 9 Примера 6 Получают 1,8 г продуїсга [а]р20 = -50,9° (с = 1, диметил сульфоксид) 92 [3(S),3a(R),7(R)]-(-)-3-3TeHHn-7-[4,4,4-Tpnфтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1 Ноксазол[3,4-а]хинолин-1-он 1,7 г (7,5 мМ) [3(S),3a(R)]-(-)-3-3TeHHn-7-rHflрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 10 Примера 6 После кристаллизации из диэтилового эфира получают 1,8 г продукта Тпл 145°С [a] D 2 0 = -16,4° (с = 1, метанол) 93 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-3TeHHn-7-[4,4,4трифтор-3-бензилоксибутокси]-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазол[ 3,4-а]хинолин-1-он 1,77 г (4,95 мМ) [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифгор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол-[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 11 Примера 6 После очистки с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и хлороформа в соотношении 1 9, получают 2,0 г продукта [а]р20 = +42,7° (с = 1, дихлорметан) 9 4 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-rHflpoKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]-хинолин-1-он 1,9 г (4,2 мМ) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-3TeHHn7-[4,4,4-трифгор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол-[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 12 Примера 6 Сконцентрировав соответствующую органическую фазу при пониженном давлении, получают 1,7 г продукта Тпл 98°С [а]о = +69,5° (с = 1, дихлорметан) 95 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]-хинолин-1-он 1,68 г (3,72 мМ) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-rnflроксиметил-7-[4,4,4-трисртор-3-бензилоксибутокси]3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 13 Примера 6 С помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этил ацетата в соотношении 6 4, получают 1,35 г продукта в форме масла [а]о = +61,6° (с = 1, дихлорметан) Тпл 103,6-103,8°С [a] D = +49,1° (с = 1, метанол) Пример 10. 7^)-(4,4,4-трифгор-3-гидроксибутокси)-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 10 1 7-Метокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 10,9 г (41,4 мМ) этил 2-формил6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в 100 мл метанола, охлажденному до температуры 0°С, по частям добавляют 2,2 г (41,4 мМ) борогидрида калия Указанную среду перемешивают в течение 1 ч, после чего подвергают гидролизу, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром Затем соответствующую органическую фазу промывают водой и высушивают над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении Выделенное при этом масло вновь растворяют в 90 мл толуола, нагревают образовавшийся раствор до температуры дефлегмации, чтобы удалить следы воды, и добавляют каталитическое количество 10%-ного метоксида натрия в метаноле при температуре 90°С Для удаления образовавшегося этанола указан ную смесь вновь нагревают до тем пературы дефлегмации, после чего выпаривают растворитель Полученный остаток отбирают в этил ацетат, промывают водой, после чего соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении После хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и этил ацетата в соотношении 4 1, получают 5,0 г продукта Т пл 99°С 10 2 7-Гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 4,6 г (21 мМ) этил 7-метокси3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она в 50 мл дихлорметана по каплям добавляют 4 мл (42 мМ) трибромида бора при температуре 0°С Через 1 ч указанную среду подвергают гидролизу, добавляя водный нашатырный спирт до нейтрального рН После этого отфильтровывают образовавшийся осадок и высушивают его в вакууме Получают 3,1 г продукта Тпл >260°С 10 3 7-^)-(4,4,4-Трифгор-3-гидроксибутокси)-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-он К раствору 2,0 г (9,7 мМ) 7-гидрокси-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 10 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида добавляют 4,3 г (15 мМ) 3-^)-гидрокси-4,4,4-трифторбутил тозилата и 4,0 г (29 мМ) карбоната калия Указанную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 90°С, после чего разбавляют этил ацетатом и промывают водой Соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении Выделенное при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью гептана и этил ацетата в соотношении 4 1, в результате чего получают 1,9 г продукта Т пл 188°С 96 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазол[3,4-а]-хинолин-1 -он 1,29 г (2,77 мМ) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-MeTOKсиметил-7-[4,4,4-трифтор-3-бензилоксибутокси]-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она обрабатывают при условиях, описанных в стадии 14 Примера 6 Получают 0,33 г продукта Пример 11. 3-(+)-7-(4,4,4-трифгорбутокси)-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1 -он 11 41916 Пример 12. Цис-(+)-3-фенил-7-(4,4,4-трифторбутокси)-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 12 1 Цис- и транс-(+)-7-метокси-3-фенил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходных веществ раствор этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в метаноле, охлажденный до температуры 0°С, а также бромид фенилмагния, обрабатывают указанные реагенты при условиях, сходных с описанными в стадии 1 Примера 1, с получением соответствующих циспроизводного, т пл 99°С, и транс-производного, тпл 126°С 12 2 Цис-(+)-7-гидрокси-3-фенил-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло [3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходного вещества цис-(+)-7-метокси-3-фенил-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, который обрабатывают при условиях, описанных в стадии 2 Примера 1, получают цис-(+)-7-гидрокси-3-фенил3, За,4,5-тетрагид ро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хи нол и н-1 -он Тпл 242°С Используя в качестве исходного вещества транс-(+3-7-метокси-3-фенил-3, За, 4,5-тетрагид ро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, получают транс(+)-7-гидрокси-3-фенил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 216°С 12 3 Цис-(+)-3-фенил-7-(4,4,4-трифгорбутокси)-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-он К раствору 0,65 г (2,3 мМ) цис-(+)-7-гидрокси-3-фен ил-3,За,4,5-тетрагид ро-1 Н-оксазоло[3,4-а] хинолин-1-она в 15 мл диметилформамида добавляют 0,66 г (3,5 мМ) 1-бром-4,4,4-трифторбутана и 0,64 г (4,6 мМ) карбоната калия Указанную смесь выдерживают в течение 4 ч при температуре 90°С, после чего разбавляют этил ацетатом и промывают водой Затем соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, а выделенный остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке, элюция циклогексаном, содержащим 20% этил ацетата После растирания в диизопропиловом эфире получают 0,60 г продукта 11 1 3-(+)-7-Метокси-3,За,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 8,0 г (27 мМ) этил 3-(-)-6-метокси^-метоксикарбонил-ІДЗ.Фтетрагидрохинолин1-карбоксилата (полученного на стадии 6 Примера 6) в 80 мл диглима по частям добавляют 0,90 г (41 мМ) борогидрида лития Указанную среду перемешивают в течение 3 ч при температуре 50°С, после чего выливают в воду и экстрагируют этил ацетатом образовавшийся продукт Соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, а выделенный остаток растирают в петролейном эфире, содержащем небольшое количество изопропилового спирта Получают 4,4 г продукта Тпл 112°С [а]о = +63,7° (с = 1, дихлорметан) В соответствии с указанным способом, используя в качестве исходного вещества этил R(+)-6-метокси-2-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат, получают Р-(-)-7-метокси-3,За,4,5-тетрагид ро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-он Тпл 110°С [а]р20 = -40,1° (с = 1, дихлорметан) 112 3-(+)-7-Гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]-хинолин-1-он К раствору 4,3 г (20 мМ) этил 8-(+)-7-метокси-З.ЗаДб-тетрагидро-ІН-оксазолрЗ^-аіхинолин-іона в 40 мл дихлорметана, охлажденному до температуры 0°С, по каплям добавляют 39 мл (39 мМ) 1М раствора трибромида бора в дихлорметане при температуре 0°С Указанную среду перемешивают в течение 1 ч, позволяя при этом подняться температуре, после чего добавляют водный раствор аммиака до нейтрального рН, отфильтровывают образовавшийся при этом осадок и высушивают его Получают 3,0 г продукта Т пл > 250°С [а]о = +51,4° (с = 1, диметил сульфоксид) В соответствии с указанным способом, используя в качестве исходного вещества R-(-)-7-Meтокси-3,За,4,5-тетрагид ро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, получают R-(-)-7- гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Т пл > 250°С [а]о = -46° (с = 1, диметил сульфоксид) 11 3 3-(+)-7-(4,4,4-Трифторбутокси)-3,За,4, 5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 1,9 г (9,3 мМ) 3-(+)-7-гидрокси3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1она в смеси 10 мл диметилформамида и 40 мл ацетонитрила добавляют 2,7 г (13 мМ) 1-бром4,4,4-трифторбутана и 2,6 г (18 мМ) карбоната калия Указанную смесь выдерживают в течение 3 ч при температуре 90°С, после чего разбавляют этил ацетатом и промывают водой Соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, а выделенный остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке, элюция дихлорметаном, содержащим 0,5% метанола После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 2,1 г продукта Тпл 129,5°С Пример 13. Цис-(+)-3-метил-7-(4,4,4-трифторбутокси)-3, За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 13 1 Цис-(+)-7-метокси-3-метил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходных веществ раствор этил 2-формил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в диэтиловом эфире, охлажденный до температуры 0°С, а также бромид метил магния, обрабатывают указанные реагенты при условиях, сходных с описанными в стадии 1 Примера 1, с получением соответствующего цис-производного, т п л 138-139°С, и транспроизводного, т пл 122-123°С 13 2 Цис-(+)-7-гидрокси-3-метил-3,За,4,5тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходного вещества цис-(+)-7-метокси-3-метил-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, который обрабаты Тпл 121,3-121,4°С [а]о = +33,8° (с = 1, дихлорметан) 12 41916 вают при условиях, описанных в стадии 2 Примера 1, получают цис-(+)-7-гидрокси-3-метил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 258-259°С Используя в качестве исходного вещества транс-(+)-7-метокси-3-метил-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он, получают транс-(+)7-гидрокси-3-метил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 240-241 °С 13 3 Цис-(+)-3-метил-7-(4,4,4-трифторбутокси)-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин1-он К раствору 0,70 г (3,2 мМ) цис-(+)-7-гидрокси-3-метил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 15 мл диметилформамида добавляют 0,90 г (4,8 мМ) 1-бром-4,4,4-трифторбутана и 0,90 г (6,4 мМ) карбоната калия Указанную смесь выдерживают при температуре 90°С в течение 4 ч, после чего разбавляют этил ацетатом и промывают водой Затем соответствующую органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, а выделенный остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке, элюция циклогексаном, содержащим 20% этил ацетата После растирания в диизопропиловом эфире получают 0,80 г продукта - [3(3),За(Р)]-(-)-7-Бензилокси-3-этенил-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 102°С [a] D = -45,2 - [3(Р),За(3)]-(+)-7-Бензилокси-3-этенил-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 98°С [a] D 2 0 = +45,7° - [3(Р),За(Р)]-(-)-7-Бензилокси-3-этенил-3,За, 4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 84°С [a] D = -62,1 15 2 [3(3),За(3)]-(+)-7-Бензилокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на предыдущей стадии, обрабатывают его при условиях, описанных в стадии 2 Примера 5, с получением [3(S),3a(S)]-(+)-7бензилокси-3-гидроксиметил-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-она Тпл 120-140°С [а]о = +73,8° (с = 1, диметил сульфоксид) Используя тот же способ, получают следующие соединения - [3(3),За(Р)]-(-)-7-Бензилокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1он в форме смолы [a] D = -4,2 - [3(Р),За(3)]-(+)-7-Бензилокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-он Тпл 138-140°С [a] D 2 0 = +4,8° - [3(Р),За(Р)]-(-)-7-Бензилокси-3-гидроксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-он в форме смолы Тпл 79,1-79,2°С Пример 14. [3a,3ap,7(R)]-3-3™>7-[4,4,4трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 0,86 г (2,4 мМ) [За,Зар,7(Р)]-3-этенил-7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она (полученного в Примере 1) подвергают гидрогенированию в течение 3 ч в 20 мл метанола в присутствии 0,2 г 5%-ного палладиево-угольного катализатора, содержащего 50% воды Затем указанную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до сухого состояния Образовавшееся при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95 5, а также с помощью кристаллизации из диизопропилового эфира, в результате чегополучают 0,47 г продукта Тпл Г 1 20 _ г- л пО [a] D = -54,6 15 3 [3(S),3a(S)]-(+)-7-EeH3m-ioKCH-3-MeTOK симетил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он К раствору 1,7 г (0,052 М) [3(S),3a(S)1-(+)-7бензилокси-3-гидроксиметил-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она в 100 мл толуола и 100 мл дихлорметана добавляют 0,17 г (0,005 М) тетраметиламмоний бромида, затем - 3,0 мл диметил сульфата и наконец - раствор 1,7 г (0,041 М) гидроксида натрия в 1,7 мл воды Указанную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин, после чего разбавляют этил ацетатом Затем отделяют соответствующую органическую фазу, промывают ее водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении С помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этил ацетата в соотношении 3 2 получают 1,2 г продукта Тпл 118-120°С [а]о = +76,7° (с = 1, дихлорметан) 120-131 °С Пример 15. [3(3),За(3),7(3)]-3-Метоксиметил-7-[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]хинолин-1-он 151 [3(3),За(3)]-(+)-7-Бенэилокси-3-этенил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Используя в качестве исходного вещества [3(3),За(3)]-(+)-3-этенил-7-гидрокси-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он (полученный на стадии 9 Примера 6), который обрабатывают при условиях, описанных в стадии 1 Примера 5, получают [3(3),За(3)]-(+)-7-бензилокси-3этенил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 86-90°С [а]р20 = +71,1° (с = 1, дихлорметан) В соответствии с указанным способом, получают следующие соединения В соответствии с указанным способом, получают следующие соединения - [3(3),За(Р)]-(-)-7-Бензилокси-3-метоксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-он Тпл 99°С г і 20 _ [аЪ 13 .-, .-.о = -2,2 41916 37°С в течение 20 мин в отсутствие или в присутствии различных концентраций исследуемого ингибитора Соответствующую реакцию запус14 14 кают, добавляя [ С]серотонин ([ С]5НТ, конечная концентрация 125 мкм) для измерения активности 14 14 МАО-А, либо [ С]фенилэтиламин ([ С]РЕА, конечная концентрация 8 мкм) для измерения активности МАО-В, в конечном объеме 500 мкл После - [3(R),3a(S)]-(+)-7-BeH3HnoKCH-3-MeTOKCHMe тил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-он Тпл 96-98°С 20 o [a] D = +1,1 - [3(R),3a(R)]-(-)-7-BeH3HnoKCH-3-MeTOKCHMe тил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин1-он Тпл 122°С г п 20 _ 1Д 5 мин инкубации в случае [ С]5НТ, либо после 1 14 мин в случае [ С]РЕА, указанную реакцию останавливали, добавляя 200 мкл 4н соляной кислоты Затем соответствующие радиоактивные метаболиты, образовавшиеся в результате окислительного дезаминирования, отделяли от неиспользованного субстрата с помощью экстракции в органическую фазу, а также проводили количественный учет указанных метаболитов посредством измерения радиоактивности Ингибиторную активность, проявляемую по отношению к МАО-А и МАО-В, представляли в виде констант ингибирования КИ (МАО-А) и КИ (МАО-В) В случае соединений, предусмотренных настоящим изобретением, величина КИ (МАО-А) находится в пределах от 0,4 до 28 нМ, в то время как значение КИ (МАО-В) варьирует от 0,7 до 1000 нМ Некоторые соединения, предусмотренные настоящим изобретением, являются избирательными ингибиторами МАО-А, что оказывается возможным в том случае, если величина отношения КИ(МАО-А)/КИ (МАО-В) находится в пределах от 10 до 1000 Между тем, прочие из указанных соединений представляют собой ингибиторы как МАО-А, так и МАО-В, что имеет место при величине отношения КИ (МАО-А)/КИ (МАО-В) в пределах от 0,1 до 10 Способность подавлять активность МАО была продемонстрирована также in vivo в тесте на усиление действия L-5-гидрокситригтгофана (L5НТР) на крыс [3] Указанный тест проводили следующим образом партиям крыс (по 10 особей на каждую дозу) перорально вводили различные дозы исследуемого продукта или носителя, а через 60 мин осуществляли внутрибрюшинное введение L5НРТ в дозе 100 мг/кг, которая сама по себе не вызывает серотонинэргический синдром (общие судороги) у контрольных животных Наличие общих судорог оценивали по принципу "все или ничего" через 30 мин после применения L-5HTP Результаты, полученные для каждой дозы исследуемого продукта, выражали в виде процента животных, у которых наблюдались общие судороги Затем, исходя из зависимости между эффектом (процентом, характеризующим каждую дозу) и логарифмом соответствующей дозы, с помощью прямолинейной регрессии определяли дозу, при которой общие судороги наблюдаются у 50% животных (EDso), а также ее 95%ный доверительный интервал -т.о [a] D = -74 15 4 [3(S), За(3)]-(+)-7-Гидрокси-3-метоксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-он Раствор 1,2 г (0,0035 М) [3(S),3a(S)]-(+)-7бензилокси-3-метоксиметил-3,3а,4,5-тетрагидро1Н-оксазоло-[3,4-а]-хинолин-1-она в течение 5 ч подвергают гидрогенизированию в 50 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана при повышенном давлении и окружающей температуре, в присутствии 0,25 г 10%-ного палладиево-угольного катализатора, содержащего 50% воды Затем указанную смесь фильтруют через силикагель и выпаривают растворитель при пониженном давлении Получают 0,9 г продукта Тпл 172-176°С [а]о = +99° (с = 1, диметил сульфоксид) В соответствии с указанным способом, получают следующие соединения - [3(3),За(Р)]-(+)-7-Гидрокси-3-метоксиметил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 170°С [a]D20 = +11,1o - [3(Р),За(3)]-(-)-7-Гидрокси-3-метоксиметил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 166°С [a] D = -8,2 - [3(Р),За(Р)]-(-)-7-Гидрокси-3-метоксиметил3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]хинолин-1-он Тпл 180°С [a] D 2 0 = -93,3° 15 5 [3(S),3a(S),7(S)]-(+)-3-MeTOKCHMe™>7[4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси]-3,За,4,5-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1 -он Используя в качестве исходных веществ 0,86 г (3,45 мМ) [3(3),За(3)]-(+)-7-гидрокси-3-метоксиметил-3,За,4,5-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]хинолин-1-она и 1,54 г (5,18 мМ) 4,4,4-трифтор-3(3)гидробутил п-толуол сул ьфоната, обрабатывают указанные реагенты при условиях, описанных в стадии 4 Примера 5, с получением 0,38 г продукта в форме масла [a] D = +33,2° (с = 1, метанол) Предусмотренные настоящим изобретением соединения вместе с их физическими свойствами представлены в приведенной ниже таблице Предусмотренные настоящим изобретением соединения явились объектом фармакологических исследований, подтвердивших способность указанных соединений подавлять активность моноамин оксидазы А и моноамин оксидазы В Измерение активностей МАО-А и МАО-В проводили в системе in vitro, используя гомогенат мозга крыс в качестве источника фермента [2] Стандартный тест состоит в следующем мозг крысы гомогенизируют в 20 объемах 0,1 М фосфатного буфера (рН = 7,4) и преинкубируют 100 мл гомогената (5 мг ткани) при температуре В случае соединений, предусмотренных настоящим изобретением, величина EDso находится в пределах от 0,2 до 1,1 мг/кг, что подтверждает способность указанных соединений подавлять активность МАО in vitro 14 41916 Кроме того, судя по оценке их токсичности после in vitro по отношению к гепатоцитам крыс и отличных от человека приматов однократного применения, предусмотренные настоящим изобретением соединения очень хорошо переносятся в пределах исследованного спектра доз (вплоть до 100 мкМ) Полученные результаты свидетельствуют о том, что предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть использованы для производства лекарственных препаратов, проявляющих избирательную ингибирующую способность по отношению к МАО-А, либо ингибирующую способность по отношению как к МАО-А, так и к МАО-В, причем указанные лекарственные препараты могут найти применение особенно при лечении депрессивных состояний, панических припадков, фобий, тревоги, мигрени, возрастных умственных расстройств или слабоумия, а также при предупреждении или лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцхеймера, и инсультов Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут использоваться в комбинации с эксципиентами в форме составов, предназначенных для перорального, парэнтерального или ректального применения, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, капсул, растворов, суспензий или суппозиториев В случае перорального применения дневная доза вводимого активного ингредиента может варьировать в пределах от 1 до 100 мг/кг в виде одной дозы или множественных доз При парэнтеральном и ректальном применении указанная доза может находиться в пределах от 1 до 100 мг/кг Литература 1 Европейский патент ЕР 0,322,263 2 Fowler С and Strolm-Benedetti M in J Neurochem 40 1534-1541 (1983) 3 Jalfre M , et al, Arch Int Pharmacodyn 259 194-221 (1982) 15 о Конфигурация Т.пл. (°С) 3a,3aa,7 (R) 131 7 3a,3ap,7(R) 135 8 3(S),3a(S),7(R) 145-146 + 78 4° 3(R),3a(S),7(R) 143-145 + 60 2° 3(R),3a(R),7(R) 92 -31 4° 6 3(S),3a(R),7(R) 145 -16 4° 7 3a,3aa,7(R) 101 7 3a,3ap,7(R) 111 6 3(S),3a(S),7(R) 118 +111 1° № Ri R 2 (R 3 )C(R 4 )-CH(R 5 )-(CH 2 ) n 1 2 3 4 он -сн=сн2 F 5 8 9 3 C ^ ^ OBn r -сн2он 10 3(R),3a(S),7(R) 3° 12 14 -сн2он OH F< \ \ , / / 107 + 63 8° 3(R),3a(R),7(R) 110 + 15 5° 3(S),3a(R),7(R) h 11 13 [a] D 98 + 69 5° 3a,3aa,7(R) 122 5 3a,3ap,7(R) 147 6 CO Продолжение таблицы Конфигурация Т.пл. (°С) За,3аа,7 (R) масло 3a,3ap,,7(R) масло 3(S),3a(S),7(R) масло +1154° 3(R),3a(S),7(R) масло + 64 8° 3(R),3a(R),7(R) масло + 15 8° 20 3(S),3a(R),7(R) масло + 61 6° 21 3a,3aa,7(R) 163 4 3a,3ap,,7(R) 94 8 3(S),3a(S),7(R) 120 7-120 9 +105 4° № Ri R 2 (R 3 )C(R 4 )-CH(R 5 )-(CH 2 ) n 15 16 -СН2ОСН3 OBn 17 18 h 19 3 U 22 23 ОН z -СН2ОСН3 24 г і [a] D 20 3(R),3a(S),7(R) 165 3-165 5 + 16 7° 3(R),3a(R),7(R) 90 -35 6° 26 3(S),3a(R),7(R) 103 6-103 8 + 49 1° 27 3a,3ap,,7(S) 95 5 3(R),3a(R),7(S) 1188 -107 0° 3(R),3a(S),7(S) 103 8-103 9 -50 4° 3(S),3a(R),7(S) 163 5-163 7 -17 5° 3(S),3a(S),7(S) масло + 33 2° (ЦИС) (±) 115 (транс) (±) 110 (ЦИС) (±) масло (транс) (±) масло Г 25 3° ОН 1 28 29 -СН2ОСН3 F3C 30 \ / \ 31 32 33 -сн=сн2 / /ч 34 \ /ч ОН -сн2он 35 ОН / \ / / \ / CD О) Продолжение таблицы № R 2 (R 3 )C(R 4 )-CH(R 5 )-(CH 2 ) n Конфигурация Т.пл. (°С) ОН (цис) (±) 120 6 (транс) (±) Ri 129 3a,3aa,7(R) 70 3a,3ap,7(R) 104 За,3ар,7 (R) 102 36 / -CH2OCH3 \ 37 38 [a] D ОН -CH2OCH3 н3с 39 40 v он -CH2OH х CO со 41 (цис) (±) 74 4-74 8 42 (транс) (±) 98 2 3(S),3a(S) 68-72 + 41 1° 3(S),3a(R) 105 -34 1° 3(R),3a(S) 98-102 + 31 2° 46 3(R),3a(R) 80 -45 1° 47 (За.Заа,) (±) 138 8 3(S),3a(S) 128 + 56 2° 3(S),3a(R) 124 + 121° 3(R),3a(S) 124 -12 2° 3(R),3a(R) 130 -57 4° 43 44 -сн=сн2 ґ 45 48 49 50 51 з° -сн2он ґ з° Продолжение таблицы Конфигурация Т.пл. (°С) 52 (За.Заа.) (±) 91 53 (За.Зар) (±) 3(R),3a(S) 81 83 0-83 3 1106 + 72 9° -16 9° 56 3(R),3a(R) 81 6-82 2 -69 2° 57 3(S),3a(R) 1110-1112 + 17 2° (За.Зар) (±) 142 (За.Заа.) (±) 95 № 54 55 58 Ri R2(R3)C(R4)-CH(R5)-(CH2)n 3(S),3a(S) -CH2OCH3 h 3 U -CH2OH [a] D NC 59 ю / -CH2OH / \ / Л NC 60 61 62 -CH2OCH3 63 (За.Зар) (±) OH -CH2OCH3 H OH OH h 3° ю \ 63 5 (За.Зар) (±) 132 (За.Зар) (±) масло 3a(R,S),7(R) 188 Продолжение таблицы № R 2 (R 3 )C(R 4 -CH(R5)-(CH2)n 65 67 68 н О + 33 8° 121 3 -31 3° 115 3a(R,S) H 121 3-121 4 3a(R,S) 66 1192 3a(R) H Т.пл. (°С) 3a(S) 64 Конфигурация 3a(R,S) Ri 139 о [a] D CO ОН 69 н / 70 3a(R,S) 120 9 3a(R,S) С 120 9 3a,3ap, 7R 120-131 \ н NC 71 с2н5 ОН Продолжение таблицы № Ri 72 R2(R3)C(R4)-CH(R5)-(CH2)n с2н5 73 78-82 транс (±) 3 Т.пл. (°С) транс (±) h Конфигурация 79 1-79 2 [a] D U СНз Ю 74 h 3 U h 76 3 63 9-64 0 транс (±) 75 цис (±) 129 5 цис (±) 86 U 41916 Приложение 1 (И) (R,- Н, СН-СН* СНэ, Ph, СНаОН, СНгОСНз) (МО R4 (I) (R - Н, СН з , Ph, СНгОН, СН2ОСНз) (і) (R --СН-СНр ^—О О (I) 22 41916 Приложение 2 защита 1 NaBHг () п 0 НО I н снятие защиты ОСН3 ОСНа О 23 41916 Приложение 3 HjCO, UBH, COOCH, (IV) Щ CHO (+) (V) Ri = этвнил, метил, фенил Н 9 С0 НэСО £V) Rt = этенил, метил, фенил Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 24