Спосіб лікування хвороби альцгеймера

Реферат: Винахід стосується способу лікування хвороби Альцгеймера, при якому вводять інгібітор ацетилхолінестерази донепезил та один раз на добу вводять 30-60 мг N-(2-(6-фтop-1Н-індол-3іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну або його фармацевтично прийнятної солі. UA 113770 C2 (12) UA 113770 C2 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД В даному винаході описані способи лікування хвороби Альцгеймера, які передбачають введення ефективної дози сполуки I для підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази, такого як донепезил або ривастигмін. Даним винаходом також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуку I. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Деменція являє собою клінічний синдром, що характеризується порушеннями у багатьох сферах розумової діяльності, які не можна пояснити нормальним старінням, помітним зниженням працездатності та відсутністю делірію. Крім того, зазвичай присутні нейропсихіатричні симптоми та осередкові неврологічні прояви. Деменція також класифікується на основі етіології. Хвороба Альцгеймера (AD) є найбільш поширеною причиною деменції, після якої йде змішаний випадок AD та судинної деменції, судинна деменція, деменція з тільцями Леві (DLB) та лобно-скронева деменція. Очікується підвищення захворюваності хворобою Альцгеймера до 2050 року з передбачуваною розповсюдженістю від 11 до 16 мільйонів випадків. В наш час Управлінням США з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (FDA) схвалені два класи лікарських препаратів для лікування симптомів AD - інгібітори ацетилхолінестерази (AChEI) та антагоністи рецептора N-метил-D-аспартази (NMDA). AChEI широко застосовуються як початкові лікувальні засоби при встановленні діагнозу. AChEI - донепезил, ривастигмін, галантамін і такрин - показані при AD зі ступенем вираженості від легкого до помірного; лише донепезил схвалений для тяжкої стадії. Попри ці доступні медикаменти, відсутні лікувальні засоби для лікування AD або для попередження або зупинки прогресування захворювання. Інгібітори ацетилхолінестерази допомагають не усім, хто страждає на хворобу Альцгеймера, та, насправді, у багатьох пацієнтів є неефективними. З урахуванням того, що AChEI і мемантин викликають лише незначний симптоматичний ефект і не можуть запобігати погіршенню перебігу AD і уповільнювати прогресування захворювання, існує велика незадоволена потреба у більш ефективних симптоматичних лікувальних засобах та видах лікувальних засобів, які модифікують/уповільнюють захворювання. Базуючись на ряді аргументів, для лікування когнітивної дисфункції було запропоновано застосування селективних антагоністів рецептора 5-HT6. Наприклад, було показано, що селективні антагоністи рецептора 5-HT6 модулюють холінергічну та глутаматергічну нейрональну функцію. Активність селективних антагоністів рецептора 5-HT6 була показана на тваринних моделях когнітивної функції. З моменту відкриття перших селективних антагоністів рецептора 5-HT6 було декілька звітів щодо активності цих селективних сполук у моделях когнітивної функції in-vivo. N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін (який називається далі "сполука I") являє собою високоактивний і селективний антагоніст рецептора 5-HT6, який проходив клінічні випробування в лікуванні когнітивного порушення, асоційованого з шизофренією, а також як лікарський засіб для AD. Сполука I O F H N F F F F N H 45 50 Compound I У листопаді 2008 року було розпочато багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження із застосуванням фіксованої дози (120 мг/добу, два рази на добу) для дослідження ефективності і безпеки сполуки I як додаткового лікування до рисперидону у пацієнтів з шизофренією. Загальне покращення симптомів шизофренії було оцінено за допомогою загального балу за "Шкалою оцінки позитивних і негативних синдромів" (PANSS). Сполука I не виявляла будь-якої лікувальної переваги порівняно з плацебо, як було визначено за загальним балом за шкалою PANSS. У 2010 році було заявлено, що, очевидно, не існує будь-якої лікувальної переваги порівняно з плацебо в загальному покращенні нейрокогнітивної активності пацієнтів, яку оцінювали за допомогою сумарного Z-балу за шкалою BACS і балів за когнітивною підшкалою PANSS. В 2012 році повідомлялося про те, що рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження, проведене в Європі, Канаді й Австралії, досягло своєї первинної кінцевої точки у лікуванні AD. Дані продемонстрували, що сполука I разом з 10 мг/добу 1 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 донепезилу значно покращувала когнітивну функцію у 278 пацієнтів із хворобою Альцгеймера порівняно з плацебо разом з донепезилом, як було визначено за когнітивною підшкалою (ADAScog) шкали оцінки хвороби Альцгеймера. Сполука I показала позитивні результати у вторинних кінцевих точках, включаючи виміри загального впливу та повсякденної діяльності, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування донепезилом. Добову дозу у 90 мг сполуки I у дослідженні AD вводили тричі на добу (3 × 30 мг) для подолання відносно короткого періоду напіввиведення, що спостерігався у суб'єктів у попередніх клінічних дослідженнях. Задачею для такого вибору дози було забезпечити, щоб граничний рівень впливу знаходився нижче максимальної границі впливу, яку було встановлено з доклінічних токсикологічних досліджень. Відповідно, у цьому дослідженні фіксовану дозу вводили тричі. Оскільки рецептор 5-HT6 є новою мішенню, розташованою переважно у головному мозку, ключовою проблемою у розробці є визначення величини окупації рецепторів і кореляції із вмістом речовини у плазмі. У випадку мішеней у ЦНС існують додаткові проблеми, які зосереджені навколо того, чи пройде лікарський препарат через гематоенцефалічний бар'єр і чи досягне він мішені за відповідної концентрації і з достатньою тривалістю окупації рецепторів. Прямі виміри окупації рецепторів 5-HT6 у головному мозку можуть бути цінними для багатьох процедур прийняття рішення під час розробки лікарських засобів центральної дії, націлених на 5-HT6, для забезпечення необхідної перевірки обґрунтованості концепції й оптимізації режимів дозування. У випробуваннях на людях для кількісної оцінки в умовах in-vivo окупації ряду рецепторів нейромедіаторів, включаючи рецептори дофаміну, серотоніну і бензодіазепінів (Talbot, et al., European Neuropsychopharmacology, 2002, 12, 503-511), були застосовані такі методики дослідження, як позитронна емісійна томографія (PET) зі специфічними лігандами, міченими радіоізотопами. 11 Був розроблений ефективний ліганд для PET, [ C]-LuPET, і відтоді він успішно пройшов випробування для застосування на людях. Цей ліганд згодом застосовували для визначення окупації рецепторів 5-HT6 після багаторазового введення доз сполуки I у декількох діапазонах. При оцінці окупації рецепторів людям-суб'єктам вводили цю сполуку протягом щонайменше трьох днів при декількох режимах дозування. Автори даного винаходу виявили, що високу окупацію рецепторів спостерігали після багаторазового введення доз сполуки I, і що окупація рецепторів підтримувалась протягом 24 годин після введення дози. Дані, отримані в окремому фармакокінетичному (PK) дослідженні фази I у людей похилого віку, та дані, отримані у вищезгаданому дослідженні AD, показали, що період напіввиведення сполуки I у осіб похилого віку був тривалішим (приблизно 19 годин) порівняно з молодими здоровими суб'єктами (приблизно 12 годин). Разом з цими дослідженнями зі збіжними результатами автори даного винаходу виявили покращені способи лікування AD шляхом застосування нового і покращеного режиму дозування, який включає введення один раз на добу в новому діапазоні доз. На основі результатів, описаних у даному описі винаходу, передбачається, що очікуваний діапазон доз буде ефективним, у той же самий час забезпечуючи рівні впливу нижчі за NOAEL, внаслідок чого підвищуючи коефіцієнт безпеки. Нижче наведений більш детальний опис даного винаходу. СУТЬ ВИНАХОДУ Зберігається потреба у нових лікувальних засобах та у видах терапії хвороби Альцгеймера, а також пов'язаних з хворобою Альцгеймера розладів, таких як деменція. У зв'язку з цим у даному описі винаходу пропонуються способи лікування хвороби Альцгеймера як додаткова терапія до лікування інгібітором ацетилхолінестерази, які передбачають введення ефективної добової дози N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3тетрафторпропокси)бензиламіну або фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує такого лікування, де eфективна добова доза, яку вводять пацієнту, становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. Також пропонується N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін або фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні хвороби Альцгеймера шляхом підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази, що передбачає введення ефективної добової дози вказаної сполуки пацієнту, який потребує такого лікування, де eфективна добова доза, яку вводять пацієнту, становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. Даним винаходом також пропонується N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3тетрафторпропокси)бензиламін або фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні хвороби Альцгеймера як додаткової терапії до лікування інгібітором ацетилхолінестерази, що передбачає введення ефективної добової дози N-(2-(6-фтор-1H-індол 2 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну або фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує такого лікування, де ефективна добова доза, яку вводять пацієнту, становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. Один варіант здійснення даного винаходу направлений на спосіб лікування хвороби Альцгеймера зі ступенем вираженості від легкого до помірного. В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид. В іншому варіанті здійснення доза вводиться у вигляді складу з негайним вивільненням. В іншому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил. В іншому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін. В іншому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін. В іншому варіанті здійснення дозу вводять один раз на добу. Вищезгаданий варіант здійснення даного винаходу, що стосується введення сполуки I один раз на добу, має очевидні переваги для пацієнтів. Такі переваги включають, без обмеження, легкість введення, зручність та дотримання пацієнтом режиму дозування. Однак деякі варіанти здійснення даного винаходу, що базуються на даних заявника, наведених у даному описі винаходу, також включають введення сполуки I більше одного разу на добу у кількостях, що еквівалентні кількостям, розкритим у даному описі винаходу, протягом періоду у двадцять чотири години. Таким чином, варіанти здійснення даного винаходу також включають наступне: в одному варіанті здійснення ефективна добова доза становить 30 мг; в ще одному варіанті здійснення доза являє собою ефективну добову дозу, яка становить 40 мг або менше; в одному варіанті здійснення доза являє собою ефективну добову дозу, яка становить 50 мг або менше; в іншому варіанті здійснення доза являє собою ефективну добову дозу, яка становить 60 мг або менше. Як застосовується у даному описі винаходу, сполука I являє собою N-(2-(6-фтор-1H-індол-3іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін, і, відповідно, даним винаходом також пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку I, де композиція при введенні людині забезпечує концентрацію сполуки I у плазмі крові у діапазоні від приблизно 56 нг/мл до приблизно 310 нг/мл при плато концентрації у плазмі, та де композиція вводиться для забезпечення ефективної добової дози сполуки I, що становить приблизно 60 мг або менше. Також пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку I, де композиція при введенні людині забезпечує окупацію рецепторів сполукою I, яка перевищує або дорівнює приблизно 90 % на рецепторі 5-HT6 при плато концентрації у плазмі, та де композиція вводиться для забезпечення ефективної добової дози сполуки I, що становить приблизно 60 мг або менше. Також пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку I, яка відрізняється тим, що композиція при введенні людині забезпечує окупацію рецепторів сполукою I, яка перевищує або дорівнює приблизно 80 % на рецепторі 5-HT6 при плато концентрації у плазмі, та де композиція вводиться для забезпечення ефективної добової дози сполуки I, що становить приблизно 60 мг або менше. Даним винаходом також пропонується фармацевтична композиція, яка містить 60 мг або менше сполуки I, де композиція при введенні людині забезпечує концентрацію сполуки I у плазмі крові в діапазоні від приблизно 56 нг/мл до приблизно 310 нг/мл при плато концентрації у плазмі. В одному варіанті здійснення композицією є склад з негайним вивільненням. В одному варіанті здійснення ефективна добова доза становить 30 мг. В ще одному варіанті здійснення ефективна добова доза становить 40 мг або менше. В одному варіанті здійснення ефективна добова доза становить 50 мг або менше. Даний винахід описує нові способи лікування і попередження деменції, викликаної судинними захворюваннями; деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона; деменції з тільцями Леві; комплексу СНІД-деменції; помірних когнітивних порушень; вікових порушень пам'яті; когнітивних порушень та/або деменції, асоційованої з неврологічними та/або психіатричними станами, включаючи епілепсію, пухлини головного мозку, пошкодження головного мозку, розсіяний склероз, синдром Дауна, синдром Рета, прогресуючий над'ядерний параліч, синдром лобної долі та шизофренію і споріднені психічні порушення; когнітивних порушень, викликаних травматичним пошкодженням головного мозку, наслідками шунтування коронарних артерій, електрошоковою терапією та хіміотерапією, які передбачають введення терапевтично ефективної кількості N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпро-покси)бензаміну для підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази. 3 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також описує нові способи лікування і попередження делірію, синдрому Турета, тяжкої псевдопаралітичної міастенії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, аутизму, дислексії, манії, депресії, апатії та міопатії, асоційованої з діабетом або викликаної діабетом, що передбачають введення терапевтично ефективної кількості N-(2-(6-фтор-1Hіндол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну для підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази. Даний винахід також описує нові способи затримки початку хвороби Альцгеймера, посилення когнітивних функцій, лікування і попередження нападу апное уві сні, полегшення синдрому відміни тютюну і лікування порушень при хворобі Гентингтона, які передбачають введення терапевтично ефективної кількості N-(2-(6-фтор-1Hіндол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну для підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази. В даному описі винаходу пропонуються способи лікування хвороби Альцгеймера шляхом підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази, які передбачають введення дози N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну щонайменше один раз на добу. В одному варіанті здійснення доза вводиться один раз на дві доби. Нижче наведений більш детальний опис даного винаходу. Стислий опис фігур ФІГУРА 1 - криві залежності час-активність (TAC) вибраних ділянок головного мозку, які позначають середні значення вихідного сканування (секція A) під час здійснення частини В дослідження та сканування через 3 години після введення дози (секція B). Путамен і хвостате ядро чітко показали високий рівень накопичення радіоактивності, у той час як мозочок проявив найменше накопичення серед ділянок головного мозку. (SUV - це стандартизований рівень накопичення ізотопу). 11 ФІГУРА 2 - часовий профіль загальної кількості радіоактивних метаболітів [ C]LuPET у плазмі (секція A), усереднене значення за вихідними скануваннями частини B дослідження. Криві залежності час-активність (TAC), загальна кількість і кількість з поправкою на метаболіти у плазмі (секція B), виражені в стандартизованих рівнях накопичення ізотопу (SUV) як усереднені значення вихідних сканувань, обмеження вісі до 1000 нКі/мл слугує для чіткого зображення пізніших частин TAC. Вставка призначена для чіткого зображення піків. ФІГУРА 3 - гістограми (з "вусами" стандартної похибки середнього (SEM)) об'єму розподілення (VT) у мозочку, Cb (секція A), встановлені за допомогою графічного аналізу із плазмою як вхідною функцією (PRGA) для вихідного сканування (B) та сканування через 3 години (3H) та другого сканування після введення дози (P2), й об'єм розподілення незаміщуваного компартмента, VND, отриманий за допомогою графіків Ласена регіонального VT вихідного та 3H (3H) сканувань, а також вихідного і P2 (P2) сканувань (секція B). ФІГУРА 4 - гістограми (з "вусами" SEM) оцінок мінливості результатів при повторному тестуванні (TRV) потенціалу зв'язування, BP ND, для методів із застосуванням плазми як вхідної функції (секція A) і методів референтних тканин (секція B) у вибраних ділянках головного мозку. Пунктирні горизонтальні лінії показують рівень 10 %, який часто вважають переважним рівнем TRV. ФІГУРА 5: - гістограми (з "вусами" SEM) об'єму розподілення VT (секція A) у вибраних ділянках головного мозку, встановлені за допомогою PRGA, і потенціалу зв'язування, BP ND, встановленого за допомогою PRGA та RTGA (секція B). 11 ФІГУРА 6 - гістограма заміщення (%) [ C]LuPET однією разовою дозою оланзапіну, що становить 10 мг, у вибраних ділянках головного мозку (секція A). Трансаксіальні зображення потенціалу зв'язування BPND на рівні, який показує путамен (Pu) і хвостате ядро (CN) на вихідному скануванні (B) та скануванні після введення оланзапіну (C). Окремі зображення BP ND були нормалізовані у просторі та усереднені за суб'єктами (n=5). ФІГУРА 7 - гістограми (середнє значення з "вусами" стандартної похибки (SE)) окупації рецепторів 5-HT6 сполукою I за схеми дозування для моментів часу через 3 години (секція A) та другого сканування після введення дози (секція B). Схеми дозування включають 5 мг (5Q; частина B4) один раз на добу (QD), 30 мг QD (30Q; частина B3), 30 мг двічі на добу (b.i.d.) (30B; частина B2) та 60 мг b.i.d. (60B; частина B1). ФІГУРА 8 - графіки окупація-PK (концентрація сполуки I у плазмі) для путамену (Pu), хвостатого ядра (CN) та вентрального стріатуму (vS) в момент часу через 3 години після введення дози. Криві прогностичних моделей (тобто найкраща відповідність за рівнянням 3) показані пунктирними лініями. ФІГУРА 9 - графіки окупація-PK (концентрація сполуки I в плазмі) для путамену (Pu), хвостатого ядра (CN) та вентрального стріатуму (vS) в моменти часу другого сканування після введення дози. Криві прогностичних моделей (тобто найкраща відповідність за рівнянням 3) 4 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 показані пунктирними лініями. ФІГУРА 10 - графіки окупація-PK (концентрація сполуки I в плазмі) для путамену (Pu), хвостатого ядра (CN) та вентрального стріатуму (vS), які поєднують два моменти часу після введення дози. Криві прогностичних моделей (тобто найкращі відповідності за рівнянням 3) показані пунктирними лініями. ФІГУРА 11 - трансаксіальні зображення потенціалу зв'язування BPND на рівні, що показує путамен (Pu) і хвостате ядро (CN) для вихідного сканування та через 51 годину після введення 11 дози (n=4; лише одна разова доза, що становить 30 мг; C). Зображення BP ND [ C]MDL100,809 у здорових молодих суб'єктів (n=8) показано для порівняння на секції D. Окремі зображення BP ND були нормалізовані у просторі та усереднені за учасниками. ФІГУРА 12 - окупація рецепторів 5-HT6 в залежності від концентрації сполуки I в плазмі. ФІГУРА 13 - імітаційна модель окупації 5-HT6 у хвостатому ядрі при плато для групи пацієнтів з хворобою Альцгеймера. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Перед детальним викладенням даного винаходу може бути корисним надання визначень деяких термінів, які будуть застосовуватися у даному описі винаходу. Якщо не визначено інше, усі технічні і наукові терміни, які застосовуються у даному описі винаходу, мають такі самі значення, які зазвичай розуміються спеціалістом у даній галузі, до якої належить даний винахід. N-(2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін являє собою високоактивний і селективний антагоніст рецептора 5-HT6 в клінічному випробуванні щодо лікування AD та називається сполукою I. Синтез сполуки I, її застосування для лікування порушень, пов'язаних з когнітивною дисфункцією, та фармацевтичні композиції, які містять цю речовину, розкриті в патентах США №№ 7157488 та 8044090. Якщо не визначено інше або чітко не вказано в тексті, посилання на сполуку I, застосовну у терапії за даним винаходом, включає як вільну основу, так і усі фармацевтично прийнятні солі сполук. Переважною сіллю сполуки I є гідрохлорид. Дослідження хвороби Альцгеймера (AD), наведене у розділі "Попередній рівень техніки", згадується у даній заявці як "дослідження 12936A". Дослідження шизофренії, наведене у розділі "Попередній рівень техніки", згадується у даній заявці як "дослідження 12450A". В одному варіанті здійснення даного винаходу в даному описі винаходу пропонуються способи лікування хвороби Альцгеймера шляхом підвищення або посилення ефекту інгібітора ацетилхолінестерази, які передбачають введення один раз на день ефективної дози N-(2-(6фтор-1H-індол-3-іл)етил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропок-си)бензиламіну або фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього лікування, де діапазон доз становить від приблизно 30 до приблизно 60 мг. Даним винаходом також пропонуються способи лікування хвороби Альцгеймера (AD) за допомогою сполуки I як додаткового лікувального засобу до інгібіторів ацетилхолінестерази. Один варіант здійснення даного винаходу направлений на способи лікування хвороби Альцгеймера з легким ступенем вираженості, у той час як окремий варіант здійснення стосується способів лікування хвороби Альцгеймера з помірним ступенем вираженості. Ще один варіант здійснення стосується способів лікування хвороби Альцгеймера з важким ступенем вираженості. Один варіант здійснення стосується способів лікування хвороби Альцгеймера зі ступенем вираженості від легкого до помірного. В іншому варіанті здійснення сполуку I вводять у вигляді складу з негайним вивільненням. В іншому варіанті здійснення сполуку I вводять у вигляді фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у вигляді гідрохлоридної солі. В одному варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є донепезил. В іншому варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є ривастигмін. В ще одному варіанті здійснення інгібітором ацетилхолінестерази є галантамін. В одному варіанті здійснення доза являє собою кількість від 10 до 80 мг. В окремому варіанті здійснення доза являє собою кількість від 10 до 70 мг. В одному варіанті здійснення доза являє собою кількість від 10 до 60 мг. В одному варіанті здійснення доза являє собою кількість від 10 до 50 мг. В одному варіанті здійснення доза являє собою кількість від 20 до 50 мг. В одному варіанті здійснення доза являє собою кількість від 20 до 40 мг. В окремому варіанті здійснення сполука вводиться у дозі 10 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 20 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 30 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 40 мг. 5 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 50 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 60 мг. В ще одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 70 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 80 мг. В одному варіанті здійснення сполуку I вводять у дозі 90 мг. Застосовані у даному описі винаходу наступні терміни будуть мати значення, які викладені нижче. "Терапевтично ефективною дозою" сполуки I є кількість, достатня для забезпечення спостережуваної лікувальної дії порівняно з вихідними клінічно спостережуваними ознаками та симптомами хвороби Альцгеймера, виміряними за шкалою ADAS-cog, та пов'язаної з хворобою Альцгеймера деменції, лікування якої здійснювали із застосуванням комбінованої терапії. Мається на увазі, що "негайне вивільнення" включає традиційне вивільнення, при якому вивільнення лікарського засобу починається негайно після введення. Застосований у даному описі винаходу термін "негайне вивільнення" включає лікарські форми, які дозволяють лікарському засобу розчинятися у вмісті шлунково-кишкового тракту, що не припускає затримку або подовження розчинення або всмоктування лікарського засобу. Метою є швидке вивільнення лікарського засобу після введення, наприклад, щоб забезпечити можливість вивільнення щонайменше 80 % лікарського засобу для лікування деменції у межах приблизно 30 хвилин після початку розчинення у тесті розчинення. Термін "інгібітор ацетилхолінестерази" відомий спеціалістам у даній галузі і включає сполуки, вибрані з групи, що складається з донепезилу, ривастигміну, галантаміну та такрину. Дозування інгібітора ацетилхолінестерази, схвалені FDA, охоплені даним винаходом. Наприклад, способи охоплюють дозування донепезилу, які, як показано, були ефективними в контрольованих клінічних дослідженнях з лікування хвороби Альцгеймера зі ступенем вираженості від легкого до помірного, що становлять 5 мг або 10 мг, які вводять перорально один раз на добу. Пероральна доза донепезилу, яка вводиться один раз на добу, що становить 23 мг, також схвалена для лікування AD зі ступенем вираженості від помірного до тяжкого. Термін "плато концентрації у плазмі" означає, що рівень сполуки I у плазмі був досягнутий і підтримується при введенні наступних доз сполуки I (переважно підтримується плато концентрації (steady-state concentration (Css))). Термін "добовий" означає визначений безперервний період, що дорівнює двадцяти чотирьом (24) годинам. Термін "доза" застосовується у даному описі винаходу для позначення введення сполуки I в одній лікарській формі пацієнту, який отримує лікування. В деяких варіантах здійснення доза являє собою одиничний пероральний склад. В деяких варіантах здійснення доза складена як таблетка, капсула, пілюля або пластир, які застосовує пацієнт. Термін "ефективна добова доза" означає загальну кількість сполуки I, яку вводять пацієнту, який потребує лікування, за безперервний період, що дорівнює двадцяти чотирьом (24) годинам. Як необмежувальний приклад, що застосовується у даному описі винаходу виключно для ілюстрації значення цього терміну, ефективна добова доза, що становить 90 мг, буде означати і включати введення разової дози 90 мг за період, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, введення двох доз по 45 мг кожна протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, та введення трьох доз по 30 мг кожна протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, тощо. При введенні сполуки I в такий спосіб, тобто більше одного разу протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, такі введення можна розподілити рівномірно протягом періоду, що дорівнює двадцяти чотирьом годинам, або навіть вводити одночасно або практично одночасно. Термін "діапазон дози", застосований в даному описі винаходу, стосується верхньої та нижньої межі припустимої варіації кількості визначеного засобу. Як правило, пацієнтам, які підлягають лікуванню, можна вводити дозу засобу у будь-якій кількості в межах визначеного діапазону. Термін "лікувати" застосовується в даному описі винаходу для вказування на пом'якшення, зниження або зменшення щонайменше одного симптому захворювання у суб'єкта. Наприклад, у випадку деменції термін "лікувати" може означати пом'якшення або зменшення когнітивного порушення (такого як порушення пам'яті та/або орієнтації) або порушення глобальної функції (функціонального статусу, включаючи щоденну діяльність) та/або уповільнення або обернення прогресуючого погіршення у глобальному або когнітивному порушенні. Термін "суб'єкт" передбачає включення тварин, які можуть страждати від деменції або уражатися деменцією, асоційованою з порушенням у ЦНС, включаючи без обмеження нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, синдром Дауна та деменція, 6 UA 113770 C2 5 10 15 що зумовлена цереброваскулярним захворюванням, або будь-яке порушення, яке включає прямо або опосередковано хворобу Альцгеймера. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину, наприклад, людину, яка страждає на хворобу Альцгеймера або деменцію, асоційовану з хворобою Альцгеймера, або деменцією з тільцями Леві, знаходиться під загрозою страждання на ці захворювання або потенційно здатна страждати на ці захворювання. Застосування термінів в однині у контексті опису даного винаходу (особливо у контексті наступної формули винаходу) слід розуміти, як таке, що включає однину та множину, якщо в даному описі винаходу не вказано інше або це явно не суперечить контексту. Терміни "що передбачає", "що має", "що включає" та "що містить" слід розуміти як відкриті терміни (тобто які означають "що включає без обмеження"), якщо не вказано інше. Передбачається, що перелічування діапазонів значень у даному описі винаходу буде слугувати виключно як скорочений спосіб індивідуального вказування кожного окремого значення, яке входить у діапазон, якщо в даному описі винаходу не вказано інше, та кожне окреме значення включено в даний опис так, мовби воно було індивідуально згаданим у даному описі винаходу. Ліганд PET, застосований в дослідженні за допомогою позитронної емісійної томографії, яке 11 описано в Експериментальному розділі, позначається як [ C]LuPET та має наступну структуру: 11CH 3 N N N O S O 20 25 30 35 40 45 50 . Фармацевтично прийнятні солі Даний винахід також включає солі сполуки I, як правило, фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот. Типові приклади придатних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти тощо. Типові приклади придатних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофілін-оцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін тощо. Подальші приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей неорганічних та органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, наведені в роботі Berge, et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, зміст якої, таким чином, включено в даний опис винаходу за допомогою посилання. Крім того, сполука I та її солі можуть існувати в несольватованій, а також у сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Фармацевтичні композиції Даним винаходом також пропонується фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки I та необов'язково фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Сполуку I можна вводити окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами, як одноразові дози або дози для багаторазового прийому. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відомими допоміжними засобами і наповнювачами відповідно до традиційних методик, таких як th розкриті в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Придатні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин та різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, аравійська камедь, стеаринова кислота та нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо. Інші допоміжні засоби та добавки, що зазвичай 7 UA 113770 C2 5 10 15 застосовуються для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можуть застосовуватися за умови, що вони є сумісними з активними інгредієнтами. Фармацевтичні композиції, що утворюються шляхом об'єднання сполуки I і фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводяться у вигляді різних лікарських форм, придатних для розкритих шляхів введення. Склади можуть бути введені в лікарську форму за допомогою способів, відомих в галузі фармації. Склади за даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта та може включати один або декілька придатних наповнювачів. Доступні для перорального введення склади можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або у рідкій емульсії типу "олія-у-воді" або "вода-в-олії". Якщо для перорального введення застосовується твердий носій, то препарат може бути таблетованим, поміщеним у тверду желатинову капсулу в порошкоподібній або гранульованій формі, або він може мати форму пастилки або пастилки для розсмоктування. Без обмеження обсягу даного винаходу прикладом складу з негайним вивільненням з дозою, що містить 30 мг фармацевтично прийнятної солі сполуки I, яка вводиться один раз на добу, є наступний: 32,75 мг моногідрохлорид сполуки I 222,0 мг двозаміщений фосфорнокислий кальцій 3,900 мг колоїдний діоксид кремнію NF (Aerosil 200) 1,300 мг. стеарат магнію NF (рослинний) 20 25 30 35 40 45 50 Цей склад може бути поміщений в желатинову капсулу розміром № 3. Подібним чином можуть бути отримані фармацевтичні композиції, які передбачають введення сполуки I, де діапазони доз, що вводяться, знаходяться в межах від приблизно 30 мг до приблизно 60 мг. Способи лікування В даному описі винаходу пропонується комбінована терапія, придатна для лікування хвороби Альцгеймера легкого, помірного та тяжкого ступеня вираженості, а також симптомів, асоційованих з хворобою Альцгеймера зі ступенем вираженості від легкого до помірного. Як розглянуто далі, способи, запропоновані у даному описі винаходу, мають ряд переваг. Термін "хвороба Альцгеймера" стосується прогресуючого захворювання центральної нервової системи людини. Вона проявляється деменцією, як правило, у людей похилого віку, дезорієнтацією, втратою пам'яті, ускладненістю мови, рахування або візуально-просторових навичок, а також психічними проявами. Вона пов'язана з дегенерацією нейронів у декількох ділянках головного мозку. Застосовуваний у даному описі винаходу термін "деменція" включає без обмеження деменцію Альцгеймера з наявністю психічних симптомів або без психічних симптомів. В конкретному варіанті здійснення терапевтичні способи, які пропонуються у даному описі винаходу, є ефективними для лікування хвороби Альцгеймера з легким, помірним та тяжким ступенем вираженості у суб'єкта. Фази хвороби Альцгеймера також включають "помірно тяжке зниження когнітивних здібностей", що також називається "хвороба Альцгеймера з помірним або проміжним ступенем вираженості"; "тяжке зниження когнітивних здібностей", що також називається "хвороба Альцгеймера з помірно тяжким або проміжним ступенем вираженості", та "дуже тяжке зниження когнітивних здібностей", що також називається "хвороба Альцгеймера з тяжким ступенем вираженості або у пізній стадії". Помірно тяжке зниження когнітивних здібностей характеризується суттєвими провалами пам'яті, а також виникненням недостатності когнітивної функції. На цій стадії виникає потреба у деякій допомозі у щоденній діяльності. При тяжкому зниженні когнітивних здібностей продовжують погіршуватися проблеми з пам'яттю, можуть виникати суттєві зміни особистості, та враженні індивіди потребують суттєвої допомоги у звичній щоденній діяльності. Хвороба Альцгеймера на останній стадії або дуже тяжке зниження когнітивних здібностей є кінцевою стадією захворювання, коли індивіди втрачають здатність реагувати на їхнє оточення, здатність говорити і, нарешті, здатність контролювати рух. В іншому варіанті здійснення пацієнт, який підлягає лікуванню комбінованою терапією за даним винаходом, має бал за шкалою MMSE від 12 до 22. "MMSE" означає "Коротку шкалу оцінки психічного стану", яка застосовується спеціалістами з оцінювання когнітивних функцій. 8 UA 113770 C2 Таблиця скорочень ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ 5-HT2A 5-HT6 % AD AIC ANOVA A(T) Bavail BPND °C CIAS COV CRO C(t) D ECG EC50 наприклад fND FWHM г г. HPLC HRRT тобто IRB iv JHU K1 k2 k2' k3 k4 KD мкг мКі мг мл хв MRI n нг OBD Omax OTCM PET pH підтип 2А рецептора 5-гідрокситриптаміну підтип 6 рецептора 5-гідрокситриптаміну відсоткова частка хвороба Альцгеймера інформаційний критерій Акаїке дисперсійний аналіз концентрація радіоактивності радіоліганду у ділянці головного мозку в момент часу t після ін'єкції (одиниці) щільність рецепторів, доступних (неокупованих) для зв'язування радіоліганду in -1 -3 vivo (нмоль∙л або нмоль рецептора∙1000 см тканини) потенціал зв'язування in vivo (безрозмірний показник) градуси Цельсія когнітивний розлад, асоційований з шизофренією коефіцієнт варіації контрактна дослідницька організація концентрація радіоактивності радіоліганду у плазмі в момент часу t після ін'єкції BPND після введення дози електрокардіограма ефективна концентрація, яка спричиняє 50 % максимальної окупації exempli gratia (наприклад) вільна фракція в незаміщуваному компартменті (безрозмірний показник) повна ширина при половині максимуму грами година високоефективна рідинна хроматографія дослідницька томографія високого розділення id est (тобто) експертна рада організації внутрішньовенно Університет Джонса Гопкінса константа швидкості переносу артеріальної крові з плазми у тканину (мл/хв./г 3 або мл/хв./см ) константа швидкості фракційного кліренсу радіоліганду з головного мозку в кров (хв-1) константа відтоку назад до плазми; див. Koeppe et al., 1991 константа асоціації радіоліганду (хв-1) константа швидкості дисоціації радіоліганду (хв-1) константа дисоціації мікрограм мілікюрі міліграм мілілітр хвилина магнітно-резонансна томографія кількість нанограм Optimum Bed Density, торговельна марка компанії Waters Corporation, Мілфорд, Масачусетс максимальна окупація модель з одним компартментом позитронно-емісійна томографія узятий зі зворотним знаком логарифм відносної концентрації протонів водню (H+) 9 UA 113770 C2 головний дослідник фармакокінетичний per os, перорально графічний аналіз із плазмою як вхідною функцією окупація рецепторів коефіцієнт детермінації для лінійної регресії градієнтне ехо з очищенням, тип отримання даних для MRI Тесла криві залежності час-(радіо)активність підхід на основі моделі двох компартментів з 5 параметрами підхід на основі обмеженої моделі двох компартментів з 5 параметрами судинний об'єм у тканині (мл/мл) незаміщуваний об'єм розподілення, представлений як співвідношення K1-k2 в TTCM-UC і TTCM-C (мл/мл) VT повний об'єм розподілення (мл/мл) VOI досліджувані ділянки Структури головного мозку Am мигдалина Cb мозочок Cg поясна кора CN хвостате ядро Fr лобна кора Fs веретеноподібна звивина GP бліда куля Hp гіпокамп In острівкова кора Oc потилична кора Pa тім'яна кора PH парагіпокамп Pu путамен vS вентральний стріатум Th таламус Tp скронева кора PI PK po PRGA RO 2 R SPGR T TAC TTCM-UC TTCM-C v0 VND 11 5 10 15 20 25 Приклад 1. Отримання [ C]LuPET Попередником є 3-фенілсульфоніл-8-(пиперазин-1-іл)хінолін (C19H19N3O2S; м.м.: 353,4), і він являє собою відому та офіційно розкриту сполуку. Попередник розчиняли в ацетонітрилі та 11 переносили до системи BioScan Autoloop, а потім піддавали реакції з [ C]-йодметаном, 11 отриманим наступним чином. CO2, отриманий внаслідок бомбардування газоподібного азоту високої чистоти, що містить від 0,5 до 1,0 % кисню, прискореними протонами, піддавали реакції з воднем на колонці з молекулярним ситом:нікелевим каталізатором при температурі 380ºC з 11 утворенням CH4, який піддавали реакції з парами йоду, нагрітими до температури 740ºC з 11 11 утворенням CH3I. [ C]-йодметан пропускали через піч, яка містила трифлат срібла, для 11 11 перетворення міченого радіоактивним ізотопом йодметану в [ C]-метилтрифлат. [ C]метилтрифлат вводили в систему метилювання у петлі із застосуванням газоподібного гелію при витраті потоку приблизно 20 мл/хв. при температурі навколишнього середовища. 11 Накопичення [ C]-радіоактивності у петлі спостерігали за допомогою внутрішнього радіаційного дозиметра, доки радіоактивність не досягала плато. Реакційну суміш у петлі залишали при 11 кімнатній температурі на 4,5 хвилини. Неочищений [ C]LuPET очищували за допомогою препаративної рідинної хроматографії високого тиску (HPLC) із застосуванням колонки Waters XBridge Prep OBD C18 10 мкм 10 × 150 мм за допомогою 30 % ацетонітрилу:70 %водного буфера (57 мМ TEA, доведений до pH 7,2 oрто-фосфорною кислотою) при витраті потоку 10 11 мл/хв. Фракцію [ C]LuPET, визначену за допомогою вбудованого радіометричного детектора, збирали у резервуар з водою. В резервуарі створювали підвищений тиск для завантаження 11 [ C]LuPET на картридж C18 Sep-Pak. Потім C18 Sep-Pak промивали 10 мл 0,9 % розчину 11 хлориду натрію для ін'єкцій. [ C]LuPET елюювали з C18 Sep-Pak 1 мл етанолу, потім 10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію для ін'єкцій крізь cтерилізувальний фільтр з діаметром пор 0,22 мкм в стерильний апірогенний флакон, попередньо заповнений 4 мл розчину хлориду натрію для ін'єкцій. 10 UA 113770 C2 Приклад 2. Експерименти із застосуванням позитронної емісійної томографії (частини A та B) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Оскільки дози радіоліганду раніше не вводили людям, спочатку оцінювали його кількість у головному мозку людини для виявлення оптимального способу кількісного визначення і валідації радіоліганду як мітки для PET (частина A). Головною метою цього дослідження була оцінка окупації рецепторів 5-HT6 після багаторазового перорального введення доз сполуки I у 11 здорових суб'єктів із застосуванням PET з [ C]LuPET як радіоліганду (частина B). Суб'єкти Вісім здорових субєктів-чоловіків (вік: 30,6  7,7 років; діапазон: 22-44 роки) брали участь в частині A, та шістнадцять здорових суб'єктів-чоловіків (вік: 32,3  7,6 років; діапазон: 21-44 роки) брали участь в частині В цього дослідження. Експерименти із застосуванням PET Дослідження із застосуванням PET виконували на томографі GE Advance (GE Medical Systems, Вокеша, Вісконсин, США). Суб'єктам встановлювали один венозний катетер для ін'єкції радіоліганду та один артеріальний катетер для отримання зразків артеріальної крові для визначення радіоактивності в плазмі. Потім суб'єктів поміщали в сканер, при цьому голову утримували виготовленою на замовлення термопластичною маскою для зменшення рухів голови при отриманні даних PET. Потім для визначення поправки на послаблення сигналу 68 здійснювали 10-хвилинне трансмісійне сканування за допомогою джерела Ge, що обертається. Після цього здійснювали збір даних PET в динамічному режимі у тривимірному 11 режимі протягом 90 хв. з наступною внутрішньовенною болюсною ін'єкцією [ C]LuPET. Загалом отримували 30 кадрів PET (4 × 15, 4 × 30, 3 × 60, 2 × 120, 5 × 240 і 12 × 300 секунд). Для визначення радіоактивності плазми спочатку зразки артеріальної крові відбирали з дуже короткими інтервалами ( 20 мл/мл, найвище значення за PRGA, та BPND > 15, у 3 рази більше, ніж найвище значення за PRGA) у 8,1 % та 6,2 % усіх ділянок для VT та 7,2 % і 4,4 % для BPND. Таким чином, було зроблено висновок, що TTCM-UC та TTCM-C не були достатньо надійними 11 для оцінки VT і BPND за допомогою [ C]LuPET. Графіки PRGA наблизилися до асимптот 2 щонайменше в момент часу 40 хв. і показали відмінну лінійність (R , коефіцієнти детермінації > 0,93 в усіх ділянках). Додаткові оцінки PRGA запропоновані у наступних двох розділах. З двох методів референтних тканин RTGA (= x) показав більш сильну кореляцію з PRGA 2 2 (y=0,72∙x+0,073; R =0,926), ніж MRTM2 (y=0,73∙x+0,22; R =0,878), хоча в обох методах BPND був занижений у ділянках з високим BPND. Оцінка графіка Ласена та VT мозочка: у порівнянні з вихідним скануванням VT мозочка (Cb) знижувався на скануванні 3H (t = -3,09; p0,9) в усіх випадках за виключенням одного випадку (вихідне сканування у порівнянні зі скануванням через 51 годину після введення дози у суб'єкта 2 502, у якого спостерігали найнижчу окупацію; R =0,501), оцінка VND якого становила -0,39 мл/мл. Оцінки VND залишилися незмінними на скануваннях 3H та P2 (секція B). Однак, наявність викиду 13 UA 113770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежувала застосування графіка Ласена для розрахунку окупації у даному дослідженні. Коли викид було виключено, VT мозочка (Cb) (= y) корелював з VND, встановленим за допомогою 2 графіка Ласена (y=0,90∙x+0,08; R =0,945), але був нижчим за VND (t = -4,36; p