Фармацевтична композиція у формі дерматологічної мазі для лікування алергічних і запальних захворювань шкіри

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції у формі дерматологічної мазі для лікування алергічних і запальних захворювань шкіри. Фармацевтична композиція як комплекс біологічно активних речовин містить сухий екстракт солодкового кореня, тербінафіну гідрохлорид і ефірну олію лаванди. Мазева основа дерматологічної мазі містить віск бджолиний, емульгатор № 1, олію соєву, ізопропілміристат, пропіленгліколь та воду очищену. UA 113771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до лікарських засобів у формі мазей для лікування алергічних і запальних захворювань шкіри. За останні десятиліття особливо зросла питома вага дерматитів в структурі загальної захворюваності населення, насамперед за рахунок лікарських токсикодермій та інших уражень шкіри алергічної і запальної природи [1]. Для ефективного лікування дерматологічних захворювань необхідні засоби з широким спектром фармакологічної дії. Препаратами першої лінії є місцеві глюкокортикостероїди. Однак, при їх тривалому застосуванні є небезпека прояву місцевих побічних ефектів: розвитку атрофії шкіри, формування телеангіекстазій, приєднання вторинної інфекції тощо [2]. Тому, розробка нових методів лікування цих захворювань залишається актуальною проблемою дерматології. Перспективними в цьому відношенні є лікарські засоби на основі природної рослинної сировини, які проявляють м'яку комплексну дію. При цьому вони рідше викликають ускладнення, що дозволяє проводити тривале лікування при хронічних формах захворювання. Відомою лікарською сировиною, що має багатосторонню терапевтичну активність є солодка гола [3]. Із коренів солодки одержано напівсинтетичну речовину глідеринін, що є продуктом модифікації гліциретової кислоти. Розроблено 1-2 % мазь глідериніну на ланолін-вазеліновій [4], емульсійній і гідрофільній основі [5] для лікування шкірних захворювань. Досліджено протизапальну, ранозагоювальну та протиопікову дію зазначених мазей. Спільним недоліком наведених засобів є використання діючої речовини синтетичного походження, відсутність протиалергійної, антимікробної та протигрибкової дії, а у випадку використання ланолін-вазелінової мазевої основи - можливість розвитку парникового ефекту при нанесенні на шкіру. Відомий засіб у формі гелю з ранозагоювальною активністю [6], який містить водний розчин екстракту коренів солодки 2 % та гель метилцелюлози. До недоліків зазначеного засобу можна віднести вузькоспрямовану фармакологічну дію. Крім того, присутній у засобі гель метилцелюлози здатний утворювати на шкірі плівки, швидко висихає, є несумісним з рядом лікарських речовин, піддається синерезису та мікробній контамінації. Відомий засіб у формі мазі для лікування атопічного дерматиту із густим екстрактом кореня солодки голої, що має протиалергійну та антимікробну дію [7]. Недоліком даного засобу є відсутність протигрибкової дії, що значно звужує можливість його використання при лікуванні дерматитів, ускладнених вторинною грибковою інфекцією, частота розповсюдження яких на сьогоднішній день значно збільшилась. Найближчим аналогом за фармакологічною дією вибрано мазь "Фладекс" (ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я"), яка містить як активний інгредієнт речовину природного походження фладексан (отриманий з десмодіуму канадського) та має протиалергійну, протизапальну і протигрибкову дію. До недоліків вказаного засобу можна віднести розвиток ряду побічних алергічних реакцій, таких як свербіж, гіперемія шкіри тощо [8]. Задачею винаходу є створення нового засобу у формі дерматологічної мазі протиалергійної і протизапальної дії, який завдяки новій сукупності діючих компонентів при використанні збалансованої мазевої основи є ефективним нетоксичним засобом з комплексною фармакологічною дією для застосування у дерматології. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі мазі з протиалергійною і протизапальною дією, відповідно до винаходу як комплекс біологічно активних речовин містить сухий екстракт солодкового кореня (СЕСК), тербінафіну гідрохлорид і ефірну олію лаванди при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): СЕСК 2,5-3,5 тербінафіну гідрохлорид 0,4-0,6 ефірна олія лаванди 0,4-0,6 мазева основа до 100,0. Винаходом передбачено, що компоненти мазевої основи вибрані з переліку: віск бджолиний, емульгатор № 1, олія соєва, ізопропілміристат, пропіленгліколь, вода очищена. Оптимальним варіантом відповідно до винаходу є засіб наступного складу (мас. %): СЕСК 3,0 тербінафіну гідрохлорид 0,5 ефірна олія лаванди 0,5 віск бджолиний 4,0 емульгатор № 1 15,0 олія соєва 20,0 1 UA 113771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ізопропілміристат 4,0 пропіленгліколь 20,0 вода очищена 33,0. Якісний і кількісний склад компонентів заявленого засобу визначено експериментальним шляхом. Вміст СЕСК у складі заявленого засобу менший за 2,5 мас. % призводить до зниження фармакологічної активності засобу в цілому. Збільшення його вмісту понад 3,5 мас. % є недоцільним, бо, з одного боку, не викликає збільшення фармакологічної активності, а з іншого можливе виникнення порушення фізико-хімічних властивостей та стабільності заявленого засобу. Оптимальний вміст СЕСК становить 3,0 мас. %. Тербінафіну гідрохлорид у складі заявленого засобу надає йому виражену протигрибкову дію. Додавання його у кількості, меншій 0,4 мас. %, призводить до зниження вказаної активності, а додавання у кількості, більшій 0,6 мас. %, - не викликає збільшення протигрибкової дії. Введена до складу мазі ефірна олія лаванди відіграє роль антимікробного консерванту і забезпечує антимікробну дію заявленого засобу. При введенні олії у кількості, меншій за 0,4 мас. %, може спостерігатися зниження антибактеріальної активності засобу і зниження ефективності консервуючої дії. Введення ефірної олії у кількості понад 0,6 мас. % неприпустиме з технологічної точки зору. Оптимальний вміст ефірної олії лаванди - 0,5 мас. %. На вивільнення та біодоступність активних компонентів мазі в основному впливає мазева основа. Авторами визначено збалансований якісний та кількісний склад компонентів основи заявленого засобу, який забезпечує як фармакологічні, так і фізико-хімічні та реологічні властивості мазі. Наявність у складі основи воску бджолиного підвищує стабільність заявленого засобу, поліпшує консервуючу дію ефірної олії лаванди, забезпечує ефективне всмоктування шкірою діючих речовин. Емульгатор № 1 виконує роль комплексного емульгатора. Олія соєва утворює масляну фазу емульсійної системи основи і додатково чинить позитивний вплив на стан шкіри. Ізопропілміристат введено до складу основи як пом'якшуючий компонент. Пропіленгліколь виконує роль пенетратора і розчинника тербінафіну гідрохлориду. Вода очищена утворює гідрофільну фазу емульсійної системи основи та використовується як розчинник СЕСК. Експериментальним шляхом було визначено кількісне співвідношення компонентів у складі основи. Зміна їх кількісного вмісту може призвести до порушення фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та фармакологічних властивостей заявленого засобу у формі мазі. Активні компоненти і компоненти основи заявленого засобу представлені дозволеними до використання фармацевтично прийнятними речовинами, проте їх якісне та кількісне співвідношення є новим, невідомим з джерел інформації. Винахід здійснюють наступним чином. Необхідну кількість воску бджолиного і емульгатора № 1 розтоплюють на водяній бані і додають до них окремо приготовану суміш олії соєвої з ізопропілміристатом і ефірною олією лаванди. При перемішуванні та нагріванні у пропіленгліколі розчиняють тербінафіну гідрохлорид. Також окремо одержують водний розчин СЕСК при нагріванні на водяній бані. Здійснюють емульгування приготованих груп компонентів до одержання мазеподібної консистенції і охолоджують. Кінцевий продукт має мазеподібну однорідну консистенцію зі специфічним приємним запахом, світло-коричневого кольору, рН=4,0-6,0. Заявлений засіб у формі мазі відповідає умовам колоїдної та термічної стабільності, має термін зберігання 2 роки. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. У ємність № 1 помістили 4,0 г воску бджолиного та 15,0 г емульгатора № 1 і розтопили на водяній бані при перемішуванні. Окремо приготували суміш 20,0 г олії соєвої, 4,0 г ізопропілміристату і 0,5 г ефірної олії лаванди, яку додали до ємності № 1 після повного розтоплення компонентів, що у ній знаходилися. Суміш нагріли до температури приготування емульсій. У ємності № 2 у 20,0 г пропіленгліколю розчинили 0,5 г тербінафіну гідрохлориду при нагріванні на водяній бані. У ємності № 3 у 33 мл води очищеної розчинили 3,0 г СЕСК при нагріванні на водяній бані. Компоненти з усіх трьох ємностей піддали емульгуванню до одержання мазеподібної консистенції. Готовий продукт охолодили. Кількісний вміст компонентів у прикладі наведено без 2 UA 113771 C2 5 10 15 20 25 зазначення їх збільшення на технологічні втрати. Одержали 100,0 г заявленого засобу у формі мазі. Приклад 2. Вивчення впливу заявленого засобу на перебіг алергічного запалення шкіри здійснювали на моделі експериментального алергічного контактного дерматиту, викликаного 2,4-динітрохлорбензолом (ДНХБ). Моделювання патології проводили на мурчаках, яких сенсибілізували за методом Залкан П.М. і Ієвлевої Е.А. [9]. ДНХБ наносили у вигляді 1 % спиртово-ацетонового розчину по 3 краплі щодня протягом 5 днів на шкіру тварин розміром 2×2 см з лівого боку. Розв'язуючу дозу розчину ДНХБ наносили на 14-й день від початку сенсибілізації на інтактний (правий) бік. Вплив досліджуваного препарату і препарату порівняння (мазі "Фладекс") на розвиток алергічного дерматиту оцінювали за загальною кількістю лейкоцитів в крові та лейкоцитарним складом [10], які визначали на 1-й та 7-й дні після нанесення розв'язувальної дози антигену. Місцеві прояви контактного дерматиту супроводжувалися підвищенням реактивності організму, про що свідчить достовірне зростання відносно інтактного контролю та вихідних даних у групі контрольної патології кількості лейкоцитів, паличкоядерних і сегментоядерних нейтрофілів, еозинофілів, базофілів та моноцитів на тлі зменшення кількості лімфоцитів (табл. 1). Ці зміни підтверджують розвиток алергічного процесу в шкірі. На тлі нанесення заявленої мазі на 1-й день експерименту зменшувалися системні прояви запальної реакції, про що свідчить достовірне зменшення відносно контрольної патології загальної кількості лейкоцитів, паличкоядерних нейтрофілів, еозинофілів, базофілів та моноцитів в крові, що характеризує протиалергічні властивості заявленої мазі (табл. 1). На 7-й день спостереження за впливом на ці показники заявлена мазь перевищувала ефективність препарату порівняння мазі "Фладекс", оскільки у тварин, яких лікували маззю "Фладекс", зберігався достовірно високий рівень лейкоцитів відносно інтактного контролю. Порівняльний аналіз заявленої мазі і мазі "Фладекс" показав, що під впливом заявленої мазі загоєння шкірних проявів алергічного запалення відбувалося значно швидше: інтенсивність ураження шкіри на 7-й і 10-й день лікування була більш вираженою, ніж в групі тварин, яких лікували маззю "Фладекс". Таблиця 1 Вплив досліджуваних препаратів на лейкоцити та лейкоцитарну формулу за умов експериментального алергічного контактного дерматиту у мурчаків, n=6 X  S , XX X min  Xmax  Термін Інтакт Патологія Заявлена мазь "Фладекс" спостереження 1 2 3 4 5 6 Вих. дані 5,80±0,13 5,97±0,08 5,85±0,10 5,85±0,12 Кількість лейкоцитів, 1-й день 5,95+0,08 12,63±0,29* 8,08±0,26*/**/*** 9,23±0,31* 9 10 /л 7-й день 5,93+0,10 10,35±0,22* 6,21±0,24**/*** 7,73±0,24* Вих. дані 1,00±0,45 1,17+0,31 0,67±0,21 0,83±0,17 паличкоядерні, % 7-й день 3,83±0,31*/+ 1,17+0,31**/*** 3,67±0,21**/+ Нейтрофіли: Вих. дані 19,67±0,42 19,00±0,58 19,83±0,75 19,00±0,52 сегменто+ ядерні, % 7-й день 28,33±0,56**/ 22,83+0,65*/** 23,83±0,31*/+ Вих. дані 1,00±0,26 1,83+0,31 0,67±0,21 0,83±0,17 Еозинофіли, % + 7-й день 4,50±0,43**/ 1,33+0,33**/*** 3,33±0,21* Вих. дані 74,17±0,60 73,17±0,60 73,33+0,49 74,00±1,06 лімфоцити, % 7-й день 54,50+1,38**/+ 71,33+1,12**/*** 61,33±0,21*/+ Вих. дані 3,00±0,37 3,83±0,48 3,67±0,42 3,50±0,43 моноцити, % + 7-й день 6,00+0,58**/+ 2,17±0,60**/*** 6,00±0,37**/ Вих. дані 1,17+0,31 1,00±0,26 1,00±0,37 0,67±0,33 базофіли, % + 7-й день 2,83±0,31**/ 1,17+0,54** 1,83±0,48 Показники Примітки: * - відмінності значущі відносно значень групи інтакту, р