Подвійні інгібітори мен і фрес для лікування кастраційно-резистентного раку простати та остеобластичних метастазів у кістці

Реферат: Винахід стосується зниження або стабілізації метастатичного ураження кістки, пов'язаного із кастраційно-резистентним раком простати (КРРП); зниження кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП, та продовження життя пацієнтів із КРРП, що передбачає введення N-(4-{[6,7-біс(метилокси)хінолін-4-іл]окси}феніл)-N'-(4фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду. UA 114172 C2 (12) UA 114172 C2 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПОПЕРЕДНІ СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ [0001] Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/386959, поданої 27 вересня 2010 р., і попередньої заявки на патент США № 61/481671, поданої 2 травня 2011 р., включених у всій своїй повноті в даний документ за допомогою посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ [0002] Даний винахід спрямований на лікування раку, зокрема, кастраційно-резистентного раку простати та остеобластичних метастазів у кістці, з використанням подвійного інгібітора МЕН (метаболічний еквівалент навантаження) і ФРЕС (фактор росту ендотелію судин). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] Кастраційно-резистентний рак простати (КРРП) є основною причиною смертельного наслідку у чоловіків, пов'язаного з раком. Незважаючи на прогрес у системній терапії у випадку КРРП, ступінь виживаності залишається низким, і практично всі пацієнти помирають під час цієї хвороби протягом 2 років. Основною причиною захворювання і смертності при КРРП є метастази в кістці, які проявляються в 90 % випадків захворювання. [0004] Метастази в кістці являють собою комплексний процес, який включає взаємодію між раковими клітинами і компонентами мікросередовища кістки, включаючи остеобласти, остеокласти та ендотеліальні клітини. Метастази в кістці призводять до локального порушення нормального ремоделювання кісткової тканини, і осередки ураження звичайно демонструють схильність до остеобластичних (кісткотворних) або остеолітичних (руйнуючих кістку) дій. Хоча в більшості пацієнтів із КРРП і метастазами в кістці спостерігаються обоє типи ураження, метастази кістки при раку простати часто остеобластичні, з анормальним відкладанням неструктурованої кістки, яке супроводжується підвищеною ламкістю кісток, спінальною компресією і сильним болем у кістці. [0005] Рецептор МЕН тирозинкіназа відіграє важливу роль у рухливості, проліферації та виживанні клітин, і як було вказано, є ключовим чинником при ангіогенезі, інвазивності та метастазах пухлини. Виражена експресія МЕН спостерігалася при первинному та метастатичному раку передміхурової залози з очевидними високими рівнями експресії в кісткових метастазах у порівнянні з метастазами в лімфатичних вузлах або первинними пухлинами. [0006] Фактор росту ендотелію судин (ФРЕС) і його рецептори на ендотеліальних клітинах широко визнаються як ключові медіатори у процесі ангіогенезу пухлини. При раку простати підвищений вміст ФРЕС у плазмі або сечі асоціюється з більш коротким строком життя. ФРЕС також може відіграти свою роль в активації шляху МЕН у клітинах пухлини зв'язуванням з нейропіліном-1, який часто нерегульований при раку передміхурової залози і активує МЕН у комплексі корецептора. Агенти, які створюють сигнальний шлях ФРЕС, продемонстрували деяку активність у пацієнтів із КРРП. [0007] Таким чином, залишається необхідність у способах лікування раку простати, включаючи КРРП і пов'язані з ним остеобластичні метастази в кістці. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0008] Для вирішення цих проблем призначений даний винахід, який надає спосіб лікування кісткового раку, раку простати або кісткового раку, пов'язаного з раком простати. Спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка модулює МЕН і ФРЕС у пацієнта, який потребує такого лікування. В одному варіанті втілення кістковий рак є остеобластичною метастазою у кістці. В іншому варіанті втілення рак простати є КРРП. В іншому варіанті втілення кістковий рак є остеобластичною метастазою у кістці, пов'язаною із КРРП. [0009] В одному аспекті даний винахід спрямований на спосіб лікування остеобластичної метастази в кістці, КРРП або остеобластичної метастази в кістці, пов'язаної із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка модулює одночасно МЕН і ФРЕС у пацієнта, який потребує такого лікування. [0010] В одному варіанті втілення цього та інших аспектів інгібітор МЕН/ФРЕС із подвійною дією є сполукою Формули I 1 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R - гало; 2 R - гало; 3 R - (C1-C6)алкіл; 4 R - (C1-C6) алкіл; і Q-CH або N. [0011] В іншому варіанті втілення сполука Формули I є сполукою Формули Ia Формула Ia або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R - гало; 2 R - гало; і Q-CH або N. [0012] В іншому варіанті втілення сполука Формули I є сполукою 1: Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполука 1 відома як N-(4-{[6,7біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід. [0013] В іншому варіанті втілення сполука Формули I, Ia або Сполука 1 вводиться у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятну добавку, розріджувач або наповнювач. [0014] В іншому аспекті винахід надає спосіб лікування остеобластичних метастаз у кістці, пов'язаних із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0015] В іншому аспекті винахід надає спосіб зниження або стабілізації метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I, Ia або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули І, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. 2 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0016] В іншому аспекті винахід надає спосіб зниження кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0017] В іншому аспекті винахід надає спосіб лікування або мінімізації кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0018] В іншому аспекті винахід надає спосіб зміцнення кісток у пацієнта з метастатичним ураженням кістки, пов'язаним із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. Зміцнення кістки може відбуватися, коли порушення нормального ремоделювання в кістці внаслідок метастаз у кістці мінімізується, наприклад, при введенні сполуки Формули I, як надається в цій заявці. [0019] В іншому аспекті винахід надає спосіб запобігання остеобластичним метастазам у кістці, пов'язаним із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0020] В іншому аспекті винахід надає спосіб запобігання метастазам у кістці у пацієнтів з кастраційно-резистентним раком простати, але в яких метастази ще не з'явилися, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I, або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0021] В іншому аспекті винахід надає спосіб продовження життя пацієнтів із КРРП, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або сіль яблучної кислоти сполуки Формули I або іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули I, пацієнтові, який потребує такого лікування. [0022] У цих та інших аспектах здатність сполуки Формули I лікувати, поліпшувати стан або знижувати ступінь метастаз у кістці може визначатися як якісно, так і кількісно, використовуючи різні фізіологічні маркери, такі як кількість циркулюючих пухлинних клітин (ЦПК) і технології формування зображень. Технології формування зображень включають позитрон-емісійну томографію (ПЕТ) або комп'ютерну томографію (КТ) і магнітно-резонансне дослідження. Використовуючи ці технології формування зображень, можливо контролювати і кількісно визначати зменшення розміру пухлини і зменшення кількості та розмірів уражень кістки при лікуванні сполукою Формули I. [0023] У цих та інших аспектах скорочення м'яких тканин і вісцеральних уражень спостерігалося в результаті введення сполуки Формули I пацієнтам із КРРП. Крім того, введення сполуки Формули I приводить до підвищення концентрації гемоглобіну у пацієнтів КРРП із анемією. Короткий опис фігур [0024] На фігурах 1A-В показане сканування кісток (Фігура 1A), реакція на сканування кісток (Фігура 1Б) і дані КТ (Фігура 1В) для пацієнта 1. [0025] На фігурах 2A-В показане сканування кісток (Фігура 2A), реакція на сканування кісток (Фігура 2Б) і дані КТ (Фігура 2В) для пацієнта 2. [0026] На фігурах 3A-Б показане сканування кісток (Фігура 3А), реакція на сканування кісток (Фігура 3Б) для пацієнта 3. Докладний опис винаходу Скорочення та визначення [0027] Наступні скорочення і терміни мають зазначені значення в даній заявці: 3 UA 114172 C2 5 10 Скорочення Значення Ац Ацетил Ш Широкий °C Градуси Цельсія цЦикло КБЗ Карбобензокси = бензилоксикарбоніл д Дуплет дд Дуплет дуплета дт Дуплет триплета ДХМ Дихлорметан ДМЕ 1,2- диметоксиетан ДМФ N, N- диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид Дффф 1,1'-біс(дифенілфосфано) фероцен ЕІ Іонізація електронним ударом г грам(и) год. година(и) ВТРХ Рідинна хроматографія високого тиску л літр(и) M Молярний або молярність м мультиплет мг міліграм(и) МГц Мегагерц (частота) хв. хвилина(и) мл мілілітр(и) мкл мікролітр(и) мкМ мікромоль(і) або мікромолярний мМ мілімолярний ммоль мілімоль(і) моль моль(і) МС масс-спектральний аналіз Н Нормальний або нормальність нM наномолярний ЯМР ядерна магнітно-резонансна спектроскопія к Квартет КТ кімнатна температура с Синглет т або тр триплет ТФОК трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран ТШХ тонкошарова хроматографія [0028] Символ "-" означає одинарний зв'язок, "=" означає подвійний зв'язок. [0029] При зображенні або описі хімічних структур, якщо інше не вказується однозначно, усі вуглеці вважаються такими, які мають водневе заміщення для відповідності валентності, рівної чотирьом. Наприклад, у структурі з лівої сторони схеми нижче маються на увазі дев'ять атомів водню. Дев'ять атомів водню показані із правої сторони структури. Іноді конкретний атом у структурі описується в текстовій формулі як такий, який має атом або атоми водню як заміщення (прямо визначений атом водню), наприклад, -CH2CH2-. Фахівець у цій галузі розуміє, що наведений вище описовий спосіб є загальноприйнятим у хімії для стислості і простоти опису складних структур. 4 UA 114172 C2 [0030] Якщо група "R" зображена як "плаваюча" у кільцевій системі, як, наприклад, у формулі 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , то, якщо інше не зазначене, замінник "R" може перебувати на будь-якому атомі кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного, передбачуваного або однозначно зазначеного атома водню з одного з атомів кільця, доки формується стабільна система. [0031] Якщо група "R" зображена як "плаваюча" у сформованій кільцевій системі, як, наприклад, у формулі: або , або , то, якщо інше не зазначене, замінник "R" може перебувати на будь-якому атомі сформованої кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного атома водню (наприклад, NH- у формулі вище), передбачуваного атома водню (наприклад, у формулі вище, де атоми водню не показані, але зрозуміло, що вони присутні), однозначно зазначеного атома водню (наприклад, де у формулі вище "Z" дорівнює =CH-) з одного з атомів кільця, доки формується стабільна система. У показаному прикладі група "R" може перебувати на 5-членному або 6членному кільці сформованої кільцевої системи. Коли група "R" зображується як існуюча на кільцевій системі, що містить насичені вуглеці, як, наприклад, у формулі: , де, у цьому прикладі, "y" може бути більше одиниці, припускаючи заміну зображеного, передбачуваного або однозначно зазначеного атома водню в кільці, то, якщо інше не зазначене, де результуюча структура стабільна, два "R" можуть перебувати на одному атомі вуглецю. Простий приклад - де R є метиловою групою; тут може існувати приєднана до одного атома вуглецю зображеного кільця диметильна група ("кільцевий" вуглець). В іншому прикладі два елементи R на одному атомі вуглецю, включаючи, що вуглець може формувати кільце, створюючи, таким чином, структуру спіроциклічного кільця ("спіроциклічна" група) із зображеним кільцем, як у прикладі формули: . [0032] "Галоген" або "гало" стосується фтору, хлору, брому або йоду. [0033] "Вихід" для кожної з реакцій, описуваних у даній заявці, виражається у вигляді відсотків від теоретичного виходу. [0034] Термін "Пацієнт" для цілей даного винаходу включає людей і тварин, зокрема, ссавців, і інші організми. Таким чином, способи можуть бути застосовані для лікування людей і у ветеринарії. В іншому варіанті втілення пацієнт є ссавцем, а в іншому варіанті втілення людиною. [0035] "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка фармацевтично прийнятна і має необхідну фармакологічну дію вихідної сполуки. Зрозуміло, що фармакологічно прийнятні солі не токсичні. Додаткова інформація про фармацевтично прийнятні солі може бути знайдена th у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, яка включена в дану заявку за допомогою посилання, або публікації S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, яка також включена в дану заявку за допомогою посилання. [0036] Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей можуть включати солі, утворені з використанням неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні їм; а також органічних кислот, таких як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна 5 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4-гідроксилбензоїл) бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2- етандисульфонова кислота, 2гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфокислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфокислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс-(3-гідрокси-2-єн-1-карбонова кислота), 3фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна капронова кислота, лаурилова сірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, p-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота і подібні кислоти. [0037] Термін "проліки" стосується з'єднань, які перетворюються (зазвичай швидко) іn vivo в організмі для вивільнення вихідної сполуки у відповідності до Формули вище, наприклад, за допомогою гідролізу в крові. Загальні приклади включають, але не обмежуються цим, складноефірні та амідні форми сполук, які мають активну форму, яка несе частину карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складних ефірів цих сполук відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються цим, алкілові ефіри (наприклад, які містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю), при цьому алкіловою групою є прямий або розгалужений ланцюг. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкілові ефіри та ариалкілові ефіри, такі як, але не обмежуючись цим, бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук даного винаходу включають, але не обмежуються цим, первинні аміди і вторинні, і третинні алкіламіди (наприклад, які містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю). Аміди і складні ефіри сполук даного винаходу можуть бути приготовлені відповідно до традиційних способів. Ретельне обговорення проліків представлене в T. Higuchi and V. StelIa, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol 14 °F the A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, і обидві публікації включені в дану заявку за допомогою посилання для всіх цілей. [0038] "Терапевтично ефективна кількість" це кількість сполуки даного винаходу, яка при введенні пацієнтові полегшує перебіг хвороби. Терапевтично ефективна кількість повинна містити в собі кількість однієї сполуки або в комбінації з іншими активними інгредієнтами, ефективними при модуляції c-МЕН, і/або РФРЕС2, або ефективними при лікуванні або запобіганні раку. Кількість сполуки винаходу, яка становить "терапевтично ефективну кількість", буде змінюватися залежно від сполуки, протікання хвороби і її тяжкості, віку пацієнта і т.п. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена фахівцем у цій галузі відповідно до цього розкриття. [0039] "Лікування" хвороби, розладу або синдрому, як використовується в цій заявці, включає (i) запобігання появі хвороби, розладу або синдрому в людини, тобто хвороби, розладу або синдрому, які викликають клінічні симптоми і не розвиваються у тварини, яка може бути схильне до хвороби, розладу або синдрому, але яка ще не зазнає або не демонструє симптоми хвороби, розладу або синдрому; (ii) придушення хвороби, розладу або синдрому, тобто придушення їх розвитку; і (iii) полегшення хвороби, розладу або синдрому, тобто стимуляцію регресії хвороби, розладу або синдрому. Як відомо в цій галузі, регулювання системної стосовно локальної доставки залежно від віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, взаємодії ліків і тяжкості стану може бути необхідним і досягається дослідним шляхом. Варіанти втілення [0040] В одному варіанті втілення сполука Формули I є сполукою Формули Ia Формула Ia або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R - гало; 6 UA 114172 C2 2 R - гало; і Q-CH або N. [0041] В іншому варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Як було показано вище, сполука 1 відома як N-(4{[6,7-біс(метилокси)хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1- дикарбоксамід. WO 2005/030140 розкриває Сполуку 1 і описує її приготування (приклади 12, 37, 38 і 48), а також розкриває терапевтичну дію цієї сполуки для придушення, регулювання і /або модуляції сигнальної трансдукції кінази (Дослідження, Таблиця 4, запис 289). Приклад 48 наведений у параграфі [0353] WO 2005/030140. [0042] В інших варіантах втілення сполука Формули I, Ia або Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться у вигляді фармацевтичної композиції, де фармацевтична композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0043] Сполука Формули I, Формули Ia або Сполука 1, як описується в даній заявці, включає як цитовані композиції, так і індивідуальні ізомери і суміші ізомерів. У кожному випадку сполука Формули I включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати і / або сольвати цитованих сполук та індивідуальні ізомери або суміш цих ізомерів. [0044] В інших варіантах втілення сполука Формули I, Ia або Сполука 1 може являти собою сіль (L)- яблучної кислоти. Сіль яблучної кислоти сполуки Формули I або Сполуки 1 розкривається в PCT/US2010/021194 і 61/325095. [0045] В інших варіантах втілення сполука Формули I може являти собою сіль (D)- яблучної кислоти. [0046] В інших варіантах втілення сполука Формули Ia може являти собою сіль яблучної кислоти. [0047] В інших варіантах втілення сполука Формули Ia може являти собою сіль (L)- яблучної кислоти. [0048] В інших варіантах втілення Сполука 1 може являти собою сіль (D)- яблучної кислоти. [0049] В інших варіантах втілення Сполука 1 може являти собою сіль яблучної кислоти. [0050] В інших варіантах втілення Сполука 1 може являти собою сіль (D)- яблучної кислоти. [0051] В іншому варіанті втілення сіль яблучної кислоти є кристалічною формою N-l солі (L)яблучної кислоти і / або солі (D)- яблучної кислоти Сполуки 1, як розкривається в заявці на патент США № 61/325095. Також див. в WO 2008/083319 властивості кристалічних енантіомерів, включаючи кристалічні форми N-l і / або N-2 солі яблучної кислоти Сполуки 1. Способи приготування та опису таких форм повністю розкриваються в PCT/US10/21194, включеній в дану заявку у всій своїй повноті за допомогою посилання. [0052] В іншому варіанті втілення винахід спрямований на спосіб поліпшення симптомів остеобластичних метастаз у кістці, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I у кожному з варіантів втілення, що розкриваються в цій заявці. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0053] В іншому варіанті втілення сполука Формули I вводиться після лікування протипухлинними засобами. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0054] В іншому варіанті втілення сполука Формули I така же ефективна або більш ефективна, ніж мітоксантрон плюс преднізон. У конкретному варіанті втілення сполука Формули I є Сполукою 1. [0055] В іншому варіанті втілення сполука Формули I, Ia або Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться орально один раз на день у вигляді таблеток або капсул. 7 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0056] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток. [0057] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять до 100 мг Сполуки 1. [0058] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 100 мг Сполуки 1. [0059] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 95 мг Сполуки 1. [0060] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 90 мг Сполуки 1. [0061] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 85 мг Сполуки 1. [0062] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 80 мг Сполуки 1. [0063] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 75 мг Сполуки 1. [0064] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 70 мг Сполуки 1. [0065] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 65 мг Сполуки 1. [0066] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 60 мг Сполуки 1. [0067] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 55 мг Сполуки 1. [0068] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 50 мг Сполуки 1. [0069] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 45 мг Сполуки 1. [0070] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 40 мг Сполуки 1. [0071] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 30 мг Сполуки 1. [0072] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 25 мг Сполуки 1. [0073] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 20 мг Сполуки 1. [0074] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 15 мг Сполуки 1. [0075] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 10 мг Сполуки 1. 8 UA 114172 C2 5 [0076] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді капсул або таблеток, які містять 5 мг Сполуки 1. [0077] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді таблеток, як показано в таблиці нижче. Інгредієнт (% в/в) Сполука 1 31,68 Мікрокристалічна целюлоза 38,85 Безводна лактоза 19,42 Гідроксипропілцелюлоза 3,00 Кроскармелоза натрію 3,00 Загальна внутрішня гранула 95,95 Діоксид кремнію, колоїдний 0,30 Кроскармелоза натрію 3,00 Стеарат магнію 0,75 Всього 100,00 [0078] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді таблеток, як показано в таблиці нижче. Інгредієнт (% в/в) Сполука 1 25,0-33,3 Мікрокристалічна целюлоза q.s Гідроксипропілцелюлоза 3 Полоксамер 0-3 Кроскармелоза натрію 6,0 Діоксид кремнію, колоїдний 0,5 Стеарат магнію 0,5-1,0 Всього 100 10 15 20 [0079] В іншому варіанті втілення Сполука 1 вводиться орально один раз на день у вигляді її вільної основи або солі яблучної кислоти у вигляді таблеток, як показано в таблиці нижче. Теоретична кількість Інгредієнт (мг/одинична доза) Сполука 1 100,0 Мікрокристалічна целюлоза 155,4 РН-102 Безводна лактоза 60М 77,7 Гідроксипропілцелюлоза, 12,0 EXF Кроскармелоза натрію 24 Діоксид кремнію, колоїдний 1,2 Стеарат магнію (не великої 3,0 рогатої худоби) Опадрай жовтий 16,0 Всього 416 [0080] Кожна з формул таблеток, представлених вище, може бути змінена залежно від необхідної дози Сполуки 1. Так, кількість кожного з інгредієнтів формули може бути пропорційно змінена для одержання формули таблетки, яка містить різні кількості Сполуки 1, як показано у попередніх параграфах. В іншому варіанті втілення формули можуть містити 20, 40, 60 або 80 мг Сполуки 1. Введення [0081] Введення сполуки Формули I, Формули Ia або Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, у чистому виді або у відповідній фармацевтичній композиції, може виконуватися кожним із прийнятих способів введення або з використанням агентів для досягнення подібних цілей. Так, введення можна виконувати, наприклад, орально, назально, парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), локально, 9 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансдермально, інтравагінально, інтравезикально, або ректально, у вигляді твердого, напівтвердого, ліофілізованого порошку або у вигляді рідких дозованих форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, пігулки, м'які еластичні або тверді желатинові дозування (можуть бути у вигляді таблеток або капсул), порошки, розчини, суспензії або аерозолі, або подібні, у вигляді спеціальних одиничних доз, зручних для простого введення точних доз. [0082] Композиції будуть включати традиційний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку Формули I у як активний агент, і додатково можуть включати носії, ад'юванти і т.п. [0083] Ад'юванти включають консерванти, зволожуючі, суспендуючі, підсолоджувальні, смакові, ароматизуючі, емульгуючі і диспергуючі речовини. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різними антибактеріальними і протигрибковими агентами, такими, наприклад, як парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота і подібні. Також може бути бажаним включити ізотонічні речовини, наприклад, цукри, хлорид натрію і подібні. Пролонгована абсорбція фармацевтичної форми, яка вводиться, може бути досягнута використанням агентів, що затримують абсорбцію, наприклад, алюмінію моностеарату і желатину. [0084] Якщо потрібно, фармацевтична композиція сполуки Формули I може також містити невеликі кількості допоміжних речовин, таких як зволожуючі або емульгуючі агенти, буферні агенти рН, антиоксиданти і подібні, такі як, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, олеат триетаноламіну, бутильований гідрокситолуол і т.п. [0085] Вибір композиції залежить від різних факторів, таких як спосіб введення ліків (наприклад, для орального введення, композиції у вигляді таблеток, пігулок або капсул) і біоакумулювання лікарської речовини. Нещодавно фармацевтичні композиції були розроблені спеціально для ліків зі слабким біоакумулюванням на основі принципу, що біоакумулювання може бути підвищене при збільшенні площі поверхні, тобто зменшенні розмірів часток. Наприклад, патент США № 4107288 описує фармацевтичну композицію, що має частки розмірами від 10 до 1000 нм, у якій активний матеріал підтримується на матриці макромолекул. Патент США № 5145684 описує виробництво фармацевтичної композиції, у якій лікарська речовина розпорошується на наночастки (середній розмір часток рівний 400 нм) за присутності модифікатора поверхні і потім диспергується в рідкому середовищі для одержання фармацевтичної композиції з високим ступенем біоакумулювання. [0086] Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції, можуть включати фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для перетворення в стерильні розчини або дисперсії, які можуть бути введені. Приклади придатних водних або неводних носіїв, розріджувачів, сольвентів або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні), їх придатні суміші, рослинні олії (такі як маслинове масло) і органічні складні ефіри, які можуть бути введені, такі як етилолеат. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, використанням покриття, такого як лецитин, збереженням необхідного розміру часток у випадку дисперсій або використанням сурфактантів. [0087] Одним конкретним способом введення є оральне приймання, використовуючи зручну щоденну дозу, яка може регулюватися у відповідності зі ступенем тяжкості хвороби-стану пацієнта. [0088] Тверді форми дози для орального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих формах дози активна сполука змішується щонайменше з одним інертним традиційним наповнювачем (або носієм), таким як цитрат натрію або дикальційфосфат або (а) наповнювачі або розріджувачі, наприклад, крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота, (б) зв'язувальні речовини, наприклад, похідні целюлози, крохмаль, желатин, альгінати, полівінілпіролідон, сахароза і аравійська акація, (в) зволожувачі, наприклад, гліцерин, (г) речовини, які розпадаються, наприклад, агар-агар, кальцій карбонат, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, кроскармелоза натрію, комплексні силікати і карбонат натрію, (д) сповільнювачі розчину, наприклад, парафін, (е) прискорювачі абсорбції, наприклад, сполука четвертинного амонію, (ж) зволожувачі, наприклад, цетиловий спирт і гліцеролмоностеарат, стеарат магнію і подібні, (з) адсорбенти, наприклад, каолін, бентоніт, і (і) лубриканти, наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленові гліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку використання капсул, таблеток і пігулок форми доз можуть також включати буферні агенти. [0089] Тверді форми дози, як описано вище, можуть бути приготовлені з покриттями або оболонками, такими як кишковорозчинна оболонка та інші, добре відомі в цій галузі. Вони можуть містити заспокійливі речовини і також можуть бути такою композицією, щоб вивільняти активну сполуку або активні композиції в певній частині кишкового тракту поступово. Прикладами композицій, які вбудовуються, які можуть бути використані, є полімерні речовини і 10 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 воски. Активні композиції також можуть бути в мікрокапсульованій формі, якщо відповідає, з одним або більше згаданих вище наповнювачів. [0090] Рідкі форми дози для орального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Такі форми доз готуються, наприклад, розчиненням, диспергуванням і т.п. сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі і необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів у носії, такому як, наприклад, вода, соляний розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол і подібні; солюбілізуючі речовини та емульгатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, вугільно-етиловий ефір, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропілен-гліколь, 1,3-бутилен-гліколь, диметилформамід; масла, зокрема, бавовняне масло, арахісове масло, кукурудзяне масло, маслинове масло, касторове масло та кунжутне масло, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетилен-гліколь та ефіри сорбіту і жирної кислоти; або суміші цих речовин і подібні, для одержання розчину або суспензії. [0091] Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленові сорбіти та складні ефіри сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідрат алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, або суміші цих речовин, і подібні. [0092] Композиції для ректального введення, наприклад, супозиторії, можуть бути приготовлені змішуванням сполуки Формули I із, наприклад, придатними не подразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або свічковий віск, які є твердими речовинами за звичайних температур, але рідинами за температури тіла, і тому плавляться в підходящій порожнині тіла і вивільняють активний компонент. [0093] Форми дози для локального введення сполуки Формули I включають мазі, порошки, аерозолі та інгаляційні речовини. Активний компонент змішується в стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм і консервантами, буферами або пропелентами, як це може знадобитися. Очні композиції, очні мазі, порошки і розчини також розглядаються як такі, які входять в обсяг розкриття. [0094] Стиснені гази можуть бути використані для диспергування сполуки Формули I у вигляді аерозолю. Інертними газами, придатними для цієї мети, є азот, діоксид вуглецю і т.п. [0095] Загалом, залежно від призначеного способу введення, фармацевтично прийнятні композиції буду містити від близько 1 % до близько 99 % ваг. сполуки (сполук) Формули I або її фармацевтично прийнятної солі і від 99 % до 1 % ваг. придатного фармацевтичного наповнювача. В одному прикладі композиція буде становити від близько 5 % до близько 75 % ваг. сполуки (сполук) Формули I, Формули Iа або Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, а іншу частину будуть становити придатні фармацевтичні наповнювачі. [0096] Фактичні способи приготування таких форм дози відомі або будуть очевидними фахівцям у цій галузі; див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). Композиція, призначена для введення, буде в будьякому випадку містити терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для лікування хвороби-стану відповідно до даного розкриття. [0097] Композиції цього розкриття або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати вводяться в терапевтично ефективній кількості, яка буде змінюватися залежно від різних факторів, які включають активність конкретної застосовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час введення, швидкість виділення, комбінацію ліків, тяжкість конкретної хвороби або конкретного стану і основну проведену терапію. Сполука Формули I, Формули Iа або Сполука 1 може вводитися пацієнтові в дозах від близько 0,1 до близько 1000 мг/день. Наприклад, для дорослої людини, що має масу тіла близько 70 кг, доза перебуває в діапазоні від 0,01 до 100 мг на кілограм маси тіла на день. Однак, конкретна використовувана доза може змінюватися. Наприклад, доза може залежати від ряду факторів, які включають вимоги пацієнта, тяжкість стану пацієнта і фармакологічну активність використовуваної сполуки. Визначення оптимальних доз для конкретного пацієнта добре відоме фахівцям у цій галузі. [0098] В інших варіантах втілення Сполука Формули I, Формули Iа або Сполука 1 може вводитися пацієнтові одночасно з іншим протираковим лікуванням. Таке лікування включає протиракову хіміотерапію, гормонозамінну терапію, променеву терапію або імунотерапію серед інших видів лікування. Вибір іншої терапії буде залежати від ряду факторів, які включають метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час введення, швидкість виділення, комбінацію ліків, тяжкість конкретної хвороби або конкретного стану і основну проведену терапію. Приготування Сполуки 1 11 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 [0099] Приготування N-(4-{[6,7-біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'- (4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксаміду і солі (L)- яблучної кислоти з нього. [00100] Маршрут синтезу N-(4-{[6,7-біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'- (4фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксаміду і солі (L)- яблучної кислоти з нього показаний на Схемі 1: Приготування 4-хлоро-6,7-диметокси- хіноліну [00101] Реактор був послідовно завантажений матеріалом 6,7-диметокси-хінолін-4-олом (10,0 кг) і ацетонітрилом (64,0 л). Результуюча суміш була нагріта приблизно до 65 °C, і був доданий оксихлорид фосфору (POCl3, 50,0 кг). Після додавання POCl3 температура реакційної суміші була підвищена приблизно до 80 °C. Реакція розглядалася як завершена (приблизно 9,0 годин), коли залишилося менше 2 відсотків вихідного матеріалу (у процесі проводився аналіз із використанням рідинної хроматографії високого тиску [ВТРХ]). Реакційна суміш була охолоджена до приблизно 10 °C і потім поміщена в охолоджений розчин дихлорметану (ДХМ, 238,0 кг), 30 % NH4OH (135,0 кг) і льоду (440,0 кг). Результуюча суміш була нагріта приблизно до 14 °C, і фази були розділені. Органічна фаза була промита водою (40,0 кг) і сконцентрована за допомогою вакуумної дистиляції для видалення розчинника (приблизно 190,0 кг). Ефір метил-тбутилу (МТБЕ, 50,0 кг) був доданий, і суміш була охолоджена до приблизно 10 °C, і протягом цього часу продукт викристалізовувався. Тверді частки були вилучені центрифугуванням, промиті н-гептаном (20,0 кг) і висушені при приблизно 40 °C для одержання зазначеної сполуки (8,0 кг). Приготування 6,7-диметил-4-(4-нітро-фенокси)-хіноліну [00102] Реактор був послідовно завантажений матеріалом 4-хлоро-6,7-диметокси-хіноліном (8,0 кг), 4-нітрофенолом (7,0 кг), 4-диметиламінопіридином (0,9 кг), і 2,6- лутидином (40,0 кг). Вміст реактора був нагрітий до приблизно 147 °C. Після завершення реакції (при залишку вихідного матеріалу менше 5 %, визначеного за допомогою аналізу з використанням ВТРХ, приблизно 20 годин) вміст реактора остудився приблизно до 25 °C. Був доданий метанол (26,0 кг), а потім карбонат калію (3,0 кг), розчинений у воді (50,0 кг). Вміст реактора перемішувався приблизно 2 години. Результуючий твердий осад був відфільтрований, промитий водою (67,0 кг) і висушувався при 25 °C протягом приблизно 12 годин для одержання зазначеної сполуки (4,0 кг). Приготування 4-(6,7 -диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіну [00103] Розчин, який містить мурашинокислий калій (5,0 кг), мурашину кислоту (3,0 кг) і воду (16,0 кг), був доданий у суміш 6,7-диметокси-4-(4-нітро-фенокси)-хіноліну (4,0 кг), 10процентного паладію на вуглеці (зміст води 50 %, 0,4 кг) у тетрагідрофурані (ТГФ, 40,0 кг), яка була нагріта до приблизно 60 °C. Додавання було виконано таким чином, що температура реакційної суміші залишалася приблизно 60 °C. Коли реакція розглядалася як завершена (при залишку вихідного матеріалу менше 2 %, визначеного за допомогою аналізу з використанням 12 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ВТРХ, зазвичай 1 5 години), вміст реактора був профільтрований. Фільтрат був сконцентрований за допомогою вакуумної дистиляції за приблизно 35 °C до половини його первісного обсягу, що привело до випадання продукту в осад. Продукт був видалений фільтрацією, промитий водою (12,0 кг) і висушений у вакуумі за приблизно 50 °C для одержання зазначеної сполуки (3,0 кг; 97 % площі під кривою (ППК)). Приготування 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбонової кислоти [00104] Триетиламін (8,0 кг) був доданий в охолоджений (приблизно 4 °C) розчин циклопропан -1,1- дикарбонової кислоти, яка випускається серійно (2 1, 10,0 кг), у ТГФ (63,0 кг) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищила 10 °C. Розчин перемішувався протягом приблизно 30 хвилин і потім був доданий тіонілхлорид (9,0 кг) при збереженні температури суміші нижче 10 °C. Після завершення додавання був доданий розчин 4фтораніліну (9,0 кг) у ТГФ (25,0 кг) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищила 10 °C. Суміш перемішувалася протягом приблизно 4 годин і потім була розведена ізопропілацетатом (87,0 кг). Цей розчин був промитий послідовно водним їдким натром (2,0 кг розведено в 50,0 л води), водою (40,0 л) і водним натрій хлоридом (10,0 кг розчинено в 40,0 л води). Органічний розчин був сконцентрований за допомогою вакуумної дистиляції, і потім був доданий гептан, що привело до випадання твердої фази в осад. Твердий осад був видалений центрифугуванням і потім висушений за приблизно 35 °C у вакуумі для одержання зазначеної сполуки (10,0 кг). Приготування 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбонового хлориду [00105] Оксалілхлорид (1,0 кг) був доданий у розчин 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти (2,0 кг) у суміші ТГФ (11 кг) і N, N- диметилформаміду (ДМФ; 0,02 кг) з такою швидкістю, що температура суміші не перевищила 30 °C. Цей розчин був використаний на наступному етапі без додаткової обробки. Приготування N-(4-{[6,7-біс(метилокси)хінолін-4-іл]окси}феніл)-N'-(4фторофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду [00106] Розчин з попереднього етапу, який містить 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)циклопропанкарбоніл хлорид, був доданий у суміш 4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)феніламіну (3,0 кг) і карбонату калію (4,0 кг) у ТГФ (27,0 кг), і води (13,0 кг) з такою швидкістю, що температура суміші не перевищила 30 °C. Після завершення реакції (зазвичай 10 хвилин) була додана вода (74,0 кг). Суміш перемішувалася за 15-30 °C протягом приблизно 10 годин, що привело до випадання продукту в осад. Продукт був видалений фільтруванням, промитий попередньо приготовленим розчином ТГФ (11,0 кг) і води (24,0 кг) і висушувався приблизно за 65 °C у вакуумі протягом приблизно 12 годин для одержання зазначеної сполуки (вільна основа, 5,0 кг). 'H ЯМР (400 МГц, д6-ДМСО): δ 10.2 (с, 1H), 10.05 (с, 1H), 8.4 (с, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.65 (м, 2H), 7.5 (с, 1H), 7.35 (с, 1H), 7.25 (м, 2H), 7.15(м, 2H), 6.4 (с, 1H), 4.0 (д, 6H), 1.5 (с, 4H). ЖХ/МС: M+H=502. Приготування N-(4-{[6,7-біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, солі (L)-яблучної кислоти [00107] Розчин L- яблучної кислоти (2,0 кг) у воді (2,0 кг) був доданий у розчин циклопропан1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметокси-хінолін-4-ілокси)- феніл]-амід (4- фторо-феніл)-амід -вільної основи (1 5, 5,0 кг) в етанолі за підтримки температури суміші приблизно 25 °C. Потім були додані вуглець (0,5 кг) і тиоловий кремнезем (0,1 кг), і результуюча суміш була нагріта до приблизно 78 °C, і за цієї температури була додана вода (6,0 кг). Реакційна суміш потім була профільтрована, з наступним додаванням ізопропанолу (38,0 кг), і охолоджена до приблизно 25 °C. Продукт був видалений фільтруванням, промитий ізопропанолом (20,0 кг) і висушений за приблизно 65 °C для одержання зазначеної сполуки (5,0 кг). Альтернативне приготування N-(4-{[6,7-біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'- (4фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксаміду і солі (L)-яблучної кислоти з нього. [00108] Альтернативний маршрут синтезу, який може бути використаний для приготування N-(4-{[6,7-біс(метилокси) хінолін -4-іл]окси}феніл)-N'(4-фторфеніл) циклопропан-1,1дикарбоксаміду і солі (L)- яблучної кислоти з нього, показаний на Схемі 2. 13 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Приготування 4-хлоро-6,7-диметокси-хіноліну [00109] Реактор був послідовно завантажений матеріалом 6,7-диметокси-хінолін-4-олом (47,0 кг) і ацетонітрилом (318,8 кг). Результуюча суміш була нагріта приблизно до 60 °C, і був доданий оксихлорид фосфору (POCl3, 130,6 кг). Після додавання POCl3 температура реакційної суміші була підвищена приблизно до 77 °C. Реакція розглядалася як завершена (приблизно 13 годин), коли залишилося менше 3 % вихідного матеріалу (у процесі проводився аналіз із використанням рідинної хроматографії високого тиску [ВТРХ]). Реакційна суміш була охолоджена до приблизно 2-7 °C і потім поміщена в охолоджений розчин дихлорметану (ДХМ, 482,2 кг), 26 % NH4OH (251,3 кг) і води (900 л). Результуюча суміш була нагріта приблизно до 20-25 °C, і фази були розділені. Органічна фаза була профільтрована через шар AW hyflo supercel NF (Целіт; 5,4 кг), і фільтр був промитий ДХМ (118,9 кг). Змішана органічна фаза була промита соляним розчином (282,9 кг) і змішана з водою (120 л). Фази були розділені, і органічна фаза була сконцентрована за допомогою вакуумної дистиляції для видалення розчинника (приблизно 95 л, залишковий обсяг). ДХМ (686,5 кг) був завантажений у реактор, який містить органічну фазу, і сконцентрований за допомогою вакуумної дистиляції для видалення розчинника (приблизно 90 л, залишковий обсяг). Ефір метил-т-бутилу (МТБЕ, 226,0 кг) потім був завантажений, і суміш була охолоджена до -20 - -25 °C і витримувалася протягом 2,5 годин, що привело до випадання твердого осаду, який потім був відфільтрований і промитий н-гептаном (92,0 кг) і висушений на фільтрі за приблизно 25 °C за присутності азоту для одержання зазначеної сполуки (35,6 кг). Приготування 4-(6,7 -диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіну [00110] 4-амінофенол (24,4 кг), розчинений в N, N-диметилацетаміді (ДМА, 184,3 кг), був завантажений у реактор, який містить 4-хлоро-6,7-диметоксихінолін (35,3 кг), натрію т-бутоксид (21,4 кг) і ДMA (167,2 кг) за 20-25 °C. Ця суміш потім нагрівалася до 100-105 °C протягом приблизно 13 годин. Коли реакція розглядалася як завершена (при залишку вихідного матеріалу менше 2 %, визначеного за допомогою аналізу з використанням ВТРХ), вміст реактора був охолоджений за 15-20 °C, і вода (попередньо охолоджена, 2-7 °C, 587 л) була додана з такою швидкістю, щоб підтримувалася температура 15-30 °C. Твердий осад, який випав у результаті, був відфільтрований, промитий сумішшю води (47 л) і ДМА (89,1 кг), і остаточно водою (214 л). Осад на фільтрі потім був висушений за приблизно 25 °C на фільтрі для одержання вихідного 4(6,7 -диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіну (59,4 кг мокрий, 41,6 сухий, розрахунки на основі втрат при сушінні). Неочищений продукт 4-(6,7 -диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламін був повернутий (приблизно 75 °C) у суміш тетрагідрофурану (ТГФ, 211,4 кг) і ДMA (108,8 кг) приблизно на одну годину і потім охолоджений до 0-5 °C, і витриманий приблизно 1 годину, після чого тверда фаза була відфільтрована, промита ТГФ (147,6 кг) і висушена на фільтрі у вакуумі за приблизно 25 °C для одержання 4-(6,7-диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіну (34,0 кг). Альтернативне приготування 4-(6,7 -диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіну [00111] 4-хлоро-6,7-диметоксихінолін (34,8 кг) та 4-амінфенол (30,8 кг), і натрію т-пентоксид (1,8 еквівалентів) (88,7 кг, 35 ваг. відсотків у ТГФ) були завантажені в реактор з наступним 14 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 завантаженням N, N-диметилацетаміду (ДМА, 293,3 кг). Ця суміш потім нагрівається до 105115 °C протягом приблизно 9 годин. Коли реакція розглядалася як завершена (при залишку вихідного матеріалу менше 2 %, визначеного за допомогою аналізу з використанням ВТРХ), вміст реактора був охолоджений за 15-25 °C, і була додана вода (315 кг) протягом двох годин з одночасним збереженням температури 20-30 °C. Потім реакційна суміш перемішувалася протягом години за 20-25 °C. Вихідний продукт був зібраний фільтруванням і промитий сумішшю з 88 кг води та 82,1 кг ДМА, з наступним промиванням 175 кг води. Продукт був висушений на фільтрі протягом 53 годин. Спосіб визначення втрат при сушінні показав менше 1 % вага/вагу. [00112] В альтернативній процедурі 1,6 еквівалентів натрію т-пентоксиду було використано, і температура реакції була підвищена від 110-120 °C. Додатково температура охолодження була підвищена до 35-40 °C, і початкова температура води, що додається, сполуки складала 3540 °C, із припустимою екзотермічною кривою до 45 °C. Приготування 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбонової кислоти [00113] Триетиламін (19,5 кг) був доданий в охолоджений (приблизно 5 °C) розчин циклопропан -1,1-дикарбонової кислоти (24,7 кг) у ТГФ (89,6 кг) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищила 5 °C. Розчин перемішувався протягом приблизно 1,3 години і потім був доданий тіонілхлорид (23,1 кг) при збереженні температури суміші нижче 10 °C. Після завершення додавання розчин перемішувався протягом приблизно 4 годин при збереженні температури суміші нижче 10 °C. Потім був доданий розчин 4- фтораніліну (18,0 кг) у ТГФ (33,1 кг) з такою швидкістю, щоб температура не перевищила 10 °C. Суміш перемішувалася протягом приблизно 10 годин, і потім реакція розглядалася як завершена. Потім реакційна суміш була розведена ізопропілацетатом (218,1 кг). Цей розчин був промитий послідовно водним їдким натром (10,4 кг, 50 % розведено в 119 л води), з наступним розведенням водою (415 л), потім водою (100 л) і остаточно водним натрій хлоридом (20,0 кг розчинено в 100 л води). Органічний розчин був сконцентрований за допомогою вакуумної дистиляції (залишковий обсяг 100 л) нижче 40 °C, і потім був доданий н-гептан (171,4 кг), що привело до випадання твердої фази в осад. Твердий осад був видалений фільтруванням і промитий н-гептаном (102,4 кг) для одержання мокрої вихідної 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти (29,0 кг). Вихідна 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)циклопропанкарбонова кислота була розчинена в метанолі (139,7 кг) за приблизно 25 °C з наступним додаванням води (320 л), у результаті чого утворювався осад, який був видалений фільтруванням, промитий послідовно водою (20 л) і н-гептаном (103,1 кг) і потім висушений на фільтрі за приблизно 25 °C за присутності азоту для одержання зазначеної сполуки (25,4 кг). Приготування 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбоніл хлориду [00114] Оксалілхлорид (12,6 кг) був доданий у розчин 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти (22,8 кг) у суміші ТГФ (96,1 кг) і N, N- диметилформаміду (ДМФ; 0,23 кг) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищила 25 °C. Цей розчин був використаний на наступному етапі без додаткової обробки. Альтернативне приготування 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбоніл хлориду [00115] Реактор був завантажений 1-(4-фторо-фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбоновою кислотою (35 кг), 344 г ДМФ і 175 кг ТГФ. Була встановлена температура реакційної суміші, яка дорівнювала 12-17 °C, і потім у реакційну суміш було додано 19,9 кг оксалілхлориду протягом 1 години. Реакційна суміш перемішувалася за 12-17 °C протягом від 3 до 8 годин. Цей розчин був використаний на наступному етапі без додаткової обробки. Приготування циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)феніл]-амід (4-фторо-феніл)-аміду [00116] Розчин з попереднього етапу, який містить 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)циклопропанкарбоніл хлорид, був доданий у суміш сполуки 4-(6,7-диметокси-хінолін-4-ілокси)феніламіну (23,5 кг), вуглекислого калію (31,9 кг) у ТГФ (245,7 кг) і води (116 л)) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищила 30 °C. Після завершення реакції (приблизно 20 хвилин) була додана вода (653 л). Суміш перемішувалася за 20-25 °C протягом приблизно 10 годин, що привело до випадання продукту в осад. Продукт був видалений фільтруванням, промитий попередньо приготовленим розчином ТГФ (68,6 кг) і водою (256 л) і висушений спочатку на фільтрі за присутності азоту за приблизно 25 °C і потім за приблизно 45 °C у вакуумі для одержання зазначеної сполуки (41,0 кг, 38,1 кг, розраховано на основі втрат при висушуванні). Альтренативне приготування циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметоксихінолін-4- ілокси)-феніл]-амід (4-фторо-феніл)-аміду 15 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00117] Реактор був завантажений 4-(6,7-диметокси-хінолін-4-ілокси)-феніламіном (35,7 кг, 1 еквівалент) з наступним завантаженням 412,9 кг ТГФ. У реакційну суміш був доданий розчин 48,3 K2CО3 в 169 кг води. Розчин хлорангідриту кислоти з етапу Альтернативного приготування 1-(4-фторо- фенілкарбамоїл)- циклопропанкарбоніл хлориду вище був перенесений у реактор, який містить 4-(6,7-диметокси-хінолін-4-ілокси)- феніламін за підтримування температури 2030 °C протягом не менше двох годин. Реакційна суміш перемішувалася за 20-25 °C не менше трьох годин. Потім була встановлена температура 30-25 °C, і суміш знову перемішувалася. Перемішування було зупинене, і фази суміші розділилися. Нижня водна фаза була вилучена. До верхньої органічної фази, яка залишилася, було додано 804 кг води. Потім отриманий розчин перемішувався за 15-25 °C не менше 16 годин. [00118] Продукт випав в осад. Продукт був відфільтрований і промитий сумішшю з 179 кг води і 157,9 кг ТГФ двома порціями. Вихідний продукт висушувався у вакуумі, щонайменше дві години. Висушений продукт потім був відібраний в 285,1 кг ТГФ. Результуюча суспензія була перенесена в посудину реактора і перемішувалася до перетворення суспензії в прозорий (розведений) розчин, що вимагало нагрівання до 30-35 °C протягом приблизно 30 хвилин. Потім у розчин було додано 456 кг води, а також 20 кг етанолу SDAG-1 (етанол, денатурований метанолом протягом двох годин). Суміш перемішувалася за 15-25 °C протягом щонайменше 16 годин. Продукт був відфільтрований і промитий сумішшю з 143 кг води і 126,7 кг ТГФ двома порціями. Продукт був висушений за максимальної установленої температури 40 °C. [00119] В альтернативній процедурі температура реакції при утворенні хлорангідриту кислоти дорівнювала 10-15 °C. Температура рекристалізації була змінена з 15-25 °C до 45-50 °C на 1 годину, а потім відбувалося охолодження до 15-25 °C протягом 2 годин. Приготування циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)феніл]-амід (4-фторо-феніл)-аміду, солі яблучної кислоти [00120] Циклопропан-1,1-дикарбонова кислота [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)-феніл]амід (4-фторо-феніл)-амід (1-5; 13,3 кг), L-яблучна кислота (4,96 кг), метилетилкетон (МЕК; 188,6 кг) і вода (37,3 кг) були завантажені в реактор, і суміш була нагріта до флегми (приблизно 74 °C) на приблизно 2 години. Температура реактора була знижена до 50-55 °C, і вміст реактора був профільтрований. Ці послідовні кроки, описані вище, ще два рази, починаючи з однакових кількостей вихідного матеріалу (13,3 кг), L- яблучної кислоти (4,96 кг), МЕК (198,6 кг) і води (37,2 кг). Змішаний фільтрат був азеотропно висушений під атмосферним тиском, використовуючи МЕК (1133,2 кг) (приблизний залишковий обсяг 711 л; КФ < 0,5 % вага/вагу) за приблизно 74 °C. Температура вмісту реактора була знижена до 20-25 °C і витримувалася приблизно 4 години, що привело до випадання твердого осаду, який був відфільтрований, промитий МЕК (448 кг) і висушений у вакуумі за 50 °C для одержання зазначеної сполуки (45,5 кг). Альтернативне приготування циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметоксихінолін-4- ілокси)-феніл]-амід (4-фторо-феніл)-аміду, солі (L) яблучної кислоти [00121] Циклопропан-1,1-дикарбонова кислота [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)-феніл]амід (4-фторо-феніл)-амід (47,9 кг), L-яблучна кислота (17,2), метилетилкетон (658,2 кг) і вода (129,1 кг) були завантажені в реактор, і суміш була нагріта до 50-55 °C на приблизно 1-3 години і потім додатково до 55-60 °C на 4-5 годин. Суміш була освітлена фільтруванням через 1 мкм картридж. Температура реактора була встановлена на 20-25 °C, і суміш була дистильована вакуумним способом під тиском 150-200 мм рт. ст. за максимальної температури сорочки 55 °C для діапазону обсягу 558-731 л. [00122] Вакуумна дистиляція була виконана ще два рази із завантаженням 380 кг і 380,2 кг метилетилкетону, відповідно. Після третьої дистиляції обсяг суміші був встановлений як 18 об'ем/вагу циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)-феніл]амід (4-фторо-феніл)-аміду завантаженням 159,9 кг метилетилкетону для одержання загального обсягу 880 л. Додаткова вакуумна дистиляція була виконана з використанням 245,7 метилетилкетону. Реакційна суміш була залишена за середнього перемішування за 20-25 °C щонайменше на 24 години. Продукт був відфільтрований і промитий 415,1 кг метилетилкетону трьома порціями. Продукт був висушений у вакуумі за встановленої температури сорочки 45 °C. [00123] В альтернативній процедурі порядок додавання був змінений таким чином, що розчин 17,7 кг L-яблучної кислоти, розчиненої в 129,9 кг води, був доданий до циклопропан-1,1дикарбонової кислоти [4-(6,7-диметокси-хінолін-4- ілокси)-феніл]-амід (4-фторо-феніл)-аміду (48,7 кг) у метилетилкетоні (673,3 кг). Дослідження пацієнтів [00124] Сигнальні шляхи МЕН і ФРЕС відіграють важливу роль в у функції остеобластів і остеокластів. Сильне імуногістохімічне фарбування МЕН спостерігалося в обох типах клітин у 16 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 кістці, яка розвивається. ФРГ і МЕН виражені остеобластами і остеокластами в штучних умовах і є посередниками при клітинних реакціях, таких як проліферація, міграція і експресія ЛФ. Секреція ФРГ остеобластами була запропонована як ключовий фактор у зв'язці остеобласт/остеокласт, а також при розвитку метастаз у кістці раковими клітинами, які виражають МЕН. Остеобласти і остеокласти також виражають ФРЕС і його рецептори, і ФРЕС, який є сигнальним у цих клітинах, включений у потенційні аутокринні і/або паракринні механізми зворотного зв'язку, які регулюють міграцію клітин, диференціацію і виживаність. [00125] Метастази в кістці присутні у 90 відсотків пацієнтів з кастраційно-резистентним раком простати (КРРП), будучи причиною значної хворобливості і смертності. Активація сигнальних шляхів МЕН і рецепторів ФРЕС (РФРЕС) пов'язана з розвитком метастаз у кістці при КРРП. У трьох пацієнтів із КРРП і з метастазами, що проходять курс лікування Сполукою 1, інгібітором МЕН і рецептором ФРЕС, спостерігалися швидкі реакції з майже повним відновленням кістки, було відзначене зниження кісткового болю і загальних рівнів сироваткової лужної фосфатази (ЗЛФ), а також зниження вимірного ступеня захворювання. Ці результати показують, що подвійна модуляція сигнальних шляхів МЕН і рецепторів ФРЕС є діючим терапевтичним підходом до лікування КРРП. [00126] Сполука 1 є такою, яка вводиться орально і піддається біологічному засвоєнню інгібітором тирозинкінази з високою активністю проти МЕН і РФРЕС2. Сполука 1 пригнічує сигнальні шляхи МЕН і РФРЕС2, швидко індукує апоптоз ендотеліальних клітин і ракових клітин і викликає регресію раку в моделях ксенотрансплантатної пухлини. Сполука 1 також швидко знижує інвазивність пухлини і метастази і в основному підвищує загальну виживаність у мишачій панкреатичній нейроендокринній моделі раку. У фазі 1 клінічних досліджень Сполука 1 загалом добре переносилася і до найчастіше спостережуваних побічних ефектів відносились втома, діарея, анорексія, швидкоминучий висип і долонно-підошовна еритродизестезія. [00127] Виходячи з поставленої мети і спостережуваної протипухлинної дії в клінічних дослідженнях, була проведена адаптивна фаза 2 при множинних показаннях, включаючи КРРП (http://clinicaltrials.pov/ct2/rcsults?term=NCT00940225 для дослідження NCT00940225, з останнім відвідуванням 20 вересня 2011 р.), при якому Сполука 1 вводилася пацієнтам у вигляді дози 100 мг. Результати для перших трьох пацієнтів із КРРП із очевидними метастазами в кістці при скануванні, описуються в дослідженнях наступних випадків. [00128] Основні характеристики для пацієнтів 1-3 зведено в Таблицю 1. Таблиця 1 Основні характеристики і попередні кращі результати для пацієнтів із КРРП, які одержують лікування у вигляді Сполуки 1 Основні характеристики Вік (років) Діагноз Оцінка за шкалою ECOG Локалізація(ції) хвороби Попередня протиракова терапія Бісфосфонати Наркотики Біль САП (нг/мл) ЗЛФ (О/л) Гемоглобін (г/дл) Пацієнт 1 77 1993 1 Легені, лімфовузли, кістки Радикальна простатектомія, опромінення ложбини передміхурової залози, КАБ, ДЕС, доцетаксел Ні Так Так 430,4 689 13,5 17 Пацієнт 2 Пацієнт 3 73 66 2009 2009 0 1 Печінка, Лімфовузли, кістки лімфовузли, кістки Опромінення лобкової гілки, вертлюгової западини, КАБ КАБ, доцетаксел Ні Ні Так Так Ні Так 14,7 108 13,3 2,8 869 10,2 UA 114172 C2 Продовження таблиці 1 Зведення кращих результатів Відповідь пухлини -41 % -20 % Сканування кістки Повне розщеплення Покращення Біль САП ЗЛФ Гемоглобін (г/дл) Покращення -78 % -77 % + 1,4 Біль відсутній + 61 % -6 % + 1,8 -51 % Близько розщеплення Біль відсутній -57 % -77 % + 2,2 до ААТ - антиандрогенна терапія; КАБ - комбінована андрогенна блокада, (лейпрорелін + бікалутамід); ДЕС - диетилстилбестрол; ЛВ - лімфовузол; СПА специфічний антиген простати; ЗЛФ - Загальний лужний фосфат 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [00129] У Пацієнта 1 був діагностований локалізований рак простати у 1993 р., він був підданий радикальній простатектомії (індекс Глісона недоступний, СПА - 0,99 нг/мл). У 2000 р. локальний прояв хвороби лікувався променевою терапією. В 2001 р. комбінована андрогенна блокада (КАБ) (лейпрорелін + бікалутамід) була ініційована для підвищення СПА (3,5 нг/мл). У 2006 р. був введений диетилстилбестрол (ДЕС). У 2007 р. було проведено 6 циклів доцетакселю у зв'язку з метастазами в легенях. Підвищення СПА не пов'язане із придушенням антиандрогенів. Терапія видалення андрогенів була продовжена до клінічного перебігу хвороби. У жовтні 2009 р. метастази в кістці хребта, пов'язані з ураженням спинного мозку і болем у спині, лікувалися за допомогою променевої терапії (37,5 Грей). У лютому 2010 р. було виконане кісткове сканування у зв'язку з болем у кістці, який збільшився, яке показало дифузійне нагромадження радіоактивного індикатора в осьовому і додатковому кістяку. КТ виявила нові метастази в легенях і лімфовузлі. СПА становив 430,4 нг/мл. [00130] Пацієнт 2 був діагностований у квітні 2009 р. після патологічного перелому (індекс Глісона, 4+5=9; СПА, 45,34 нг/мл). Сканування кістки показало нагромадження радіоактивного індикатора в лівому клубовому крилі, лівому крижово-клубовому суглобі, голівці стегна і лобковому зчленуванні. Біопсія лівого лобкового відгалуження підтвердила метастатичну ацинарну аденокарциному зі змішаними летичними і бластичними осередками ураження. КАБ (лейпрорелін + бікалутамід) і променева терапія (8 Грей) лівого лобкового відгалуження і вертлюгової западини привели до послаблення болю в кістці і нормалізації СПА. Підвищення СПА в листопаді 2009 р. (16 нг/мл) не пов'язане із придушенням антиандрогенів. У лютому 2010 р. сканування кістки показало множинні осередки в осьовому і додатковому кістяку. Ктсканування виявило збільшення ретроперитонеального лімфовузла і метастази в печінці (СПА, 28,1 нг/мл). Подальше прогресування хвороби відзначалося рецидивним болем у кістці, новими метастазами в легенях і печінці. [00131] Пацієнт 3 був діагностований у квітні 2009 р. після скарги на болі у правому стегні (індекс Глісона, 4+5=9; СПА, 2,6 нг/мл). Сканування стегна показало нагромадження радіоактивного індикатора в багатьох місцях осьового і додаткового кістяка. Кт-сканування виявило ретроперитонеальну, загальну клубову і надключичну аденопатію. Була проведена КАБ (лейпрорелін + бікалутамід). Пацієнт одержав 6 циклів доцетакселу в грудні 2009 р. Після лікування кісткове сканування змін не показало. Кт-сканування виявило регресію ретроперитонеальної, загальної клубової і надключичної аденопатії. У березні 2010 р. СПА почав підвищуватися, і кістковий біль підсилився. Повторне кісткове сканування показало нові осередки, а Кт-сканування показало посилення ретроперитонеальної, аортальної та білатеральної загальної клубової аденопатії. Підвищення СПА у квітні 2010 (2,8 нг/мл) і посилення кісткового болю не пов'язані із придушенням антиандрогенів. Результати [00132] Усі пацієнти дали інформовану згоду перед початком досліджень. [00133] Пацієнт 1 почав приймати Сполуку 1 12 лютого 2010 р. Через чотири тижні він відзначив значне ослаблення болю в кістці. У тиждень 6 кісткове сканування показало різке зменшення нагромадження радіоактивного індикатора метастазами в кістці (Фігура 1A). Ктсканування показало частковий відгук (ЧВ) з 33 % зменшенням вимірних контрольних вогнищ (Фігура 1В). У тиждень 12 спостерігалося майже повне розкладання вогнищ у кістці і 44 % зменшення контрольних вогнищ, і такий стан був стабільним до тижня 18. Відповідно до результатів кісткового сканування після первісного підвищення рівні сироваткової ЗЛФ 18 UA 114172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 знизилися з 689 о/л в основних характеристиках до 159 о/л у тиждень 18 (Фігура 1Б і Таблиця 1). Додатково спостерігалося підвищення гемоглобіну на 1,4 г/дл у тиждень 2 у порівнянні з основними характеристиками (Таблиця 1). СПА зменшився з 430 нг/мл в основних характеристиках до 93,5 нг/мл у тиждень 18 (Фігура 1Б і Таблиця 1). Пацієнт проходив відкриті клінічні дослідження до тижня 18, коли він виписався після розвитку діареї 3 ступеня. [00134] Пацієнт 2 почав приймати Сполуку 1 31 березня 2010 р. У тиждень 4 було відзначене ослаблення кісткового болю. У тиждень 6 кісткове сканування показало слабке зниження нагромадження радіоактивного індикатора осередками в кістці (Фігура 2А), і КТсканування показало 13 % зменшення контрольних вогнищ (Фігура 2В). У тиждень 12 спостерігалося істотне зниження нагромадження радіоактивного індикатора (Фігура 2А) і 20 % зменшення вимірної хвороби (Таблиця 1). Після прийняття плацебо в тиждень 12 пацієнт відчув сильний кістковий біль і защемлення корінця крижового нерва. Було проведене опромінення хребта, і пацієнт перейшов на відкрите лікування Сполукою 1 у тиждень 15. Рівні сироваткового ЗЛФ були в нормальних межах (101-144 о/л) (Фігура 2Б). Гемоглобін підвищився на 1,8 г/дл у тиждень 12 у порівнянні з основними характеристиками (Таблиця 1). Пікове значення СПА перевищило основну характеристику в 6 раз у тиждень 16, але потім воно знизило значення, що перевищує основну характеристику в 2 рази, у тиждень 18 під час переходу до Сполуки 1 замість плацебо (Фігура 2Б і Таблиця 1). Пацієнт продовжував лікування Сполукою 1 до вересня 2010 р. [00135] Пацієнт 3 почав приймання Сполуки 1 26 квітня 2010 р. Через три тижні було повідомлено про повне зникнення болі. У тиждень 6 кісткове сканування показало різке зниження нагромадження радіоактивного індикатора (Фігура 3А), і КТ-сканування показало ЧВ з 43 % зменшенням вимірної хвороби. У тиждень 12 спостерігалося повне розкладання вогнищ у кістці відповідно до результатів сканування (Фігура 3А) і 51 % зниження вимірної хвороби (Таблиця 1 і Фігура 3Б). Після початкового підвищення рівні сироваткового ЗЛФ стабільно зменшилися із ЗЛФ 869 о/л як основної характеристики до 197 Е/л у тиждень 18 (Фігура 3Б і Таблиця 1). Гемоглобін підвищився на 2,2 г/дл у тиждень 2 у порівнянні з основною характеристикою (Таблиця 1). Значення СПА зменшилося з 2,4 нг/мл при обстеженні до 1,2 нг/мл у тиждень 18 (Таблиця 1 і Фігура 3Б). Пацієнт продовжував лікування Сполукою 1 до вересня 2010 р. Обговорення [00136] Усі три пацієнти зазнали значного зниження в нагромадженні радіоактивного індикатора, як показали результати сканування, при лікуванні Сполукою 1. Ці результати супроводжувалися істотним ослабленням кісткового болю і очевидним відгуком або стабілізацією вогнищ у м'яких тканинах під час лікування Сполукою 1. Прояв ефекту був дуже швидким у двох пацієнтів зі значним поліпшенням або майже повним розкладанням і ослабленням болю протягом перших 6 тижнів. У третього пацієнта невелике очевидне поліпшення виявилося при кістковому скануванні через 6 тижнів з наступним поліпшенням протягом 12 тижнів. З нашої інформації така повна і швидка дія на захворювання в кісткових і м'яких тканинах не спостерігалася в цій групі хворих. [00137] Накопичення радіоактивного індикатора в кістці залежить від двох факторів: локального кров'яного потоку та остеобластичної активності, кожен з яких може бути патологічно модельований раковими клітинами, пов'язаними з вогнищами в кістці. Вирішення проблеми нагромадження, таким чином, може робити свій внесок у переривання локального кров'яного потоку, прямої модуляції остеобластичної активності, прямий вплив на ракові клітини або комбінації цих процесів. Однак, знижене нагромадження при кістковому скануванні у чоловіків із КРРП було тільки рідко відзначене при терапії, пов'язаної із ФРЕС/РФРЕС, незважаючи на численні дослідження з такими речовинами. Також, про спостереження зниженого нагромадження при кістковому скануванні у пацієнтів із КРРП повідомлялося дуже рідко для абіратерону, який впливає на ракові клітини безпосередньо, і для дазатинібу, який впливає безпосередньо на ракові клітини та остеокласти. Таким чином, вплив окремо на ангіогенез або селективний вплив на ракові клітини і/або остеокласти не дає таких результатів, як при спостереженні у пацієнтів, які приймають Сполуку 1. [00138] Ці результати вказують на потенційну критичну роль сигнальних шляхів МЕН і ФРЕС під час КРРП і вказують на те, що одночасний вплив на ці сигнальні шляхи можуть сприяти зниженню хворобливості і смертності у хворих цієї групи. Інші варіанти втілення [00139] Розкриття вище описується в деяких деталях шляхом ілюстрацій і прикладів з метою ясності і розуміння. Винахід був описаний з посиланнями на різні конкретні і кращі варіанти втілення і способи. Однак, повинно бути зрозуміло, що багато варіацій і модифікації можуть 19 UA 114172 C2 5 бути виконані, залишаючись у межах сутності і обсягу винаходу. Для фахівців у цій галузі буде очевидно, що зміни і модифікації можуть виконуватися в межах обсягу доданої формули винаходу. Тому повинно бути зрозуміло, що опис вище ілюстративний і не є обмежувальним. [00140] Таким чином, обсяг винаходу повинен визначатися не звертанням до опису вище, але повинен замість цього визначатися звертанням до пунктів доданої формули винаходу, разом з повним обсягом еквівалентів, до яких такі пункти винаходу відносяться. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Застосування Сполуки 1 H N CH3 H N O O O F O H3C 15 O N Сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для зниження або стабілізації метастатичного ураження кістки, асоційованого з кастраційно-резистентним раком простати (КРРП). 2. Застосування Сполуки 1 H N CH3 H N O O O F O H3C O N Сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для зниження кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, асоційованого з CRPC. 3. Застосування Сполуки 1 H N CH3 O H N O O F O H3C 20 25 O N Сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для продовження життя пацієнтів із КРРП. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де Сполука 1 знаходиться у вигляді малатної солі. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (L)- або (D)-малатної солі. 6. Застосування за п. 5, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (L)-малатної солі. 7. Застосування за п. 5, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (D)-малатної солі. 8. Застосування за п. 4, де Сполука 1 знаходиться у вигляді кристалічної форми N-1(L)-малатної солі і/або (D)-малатної солі. 20 UA 114172 C2 5 9. Застосування за п. 4, де Сполука 1 знаходиться у вигляді кристалічної форми N-2(L)-малатної солі і/або (D)-малатної солі. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію, яка додатково включає фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. 11. Застосування Сполуки 1 H N CH3 H N O O O F O H3C 10 O N Сполука 1 або малатної солі Сполуки 1, або іншої фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1 для лікування остеобластичних метастаз в кістці, пов'язаних із КРРП. 12. Застосування Сполуки 1 H N CH3 H N O O O F O H3C O N Сполука 1 або малатної солі Сполуки 1, або іншої фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1 для зниження або стабілізації метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП. 13. Застосування Сполуки 1 H N CH3 H N O O O F O H3C 15 O N Сполука 1 або малатної солі Сполуки 1, або іншої фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1 для зниження кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП. 14. Застосування Сполуки 1 H N CH3 O H N O O F O H3C O N Сполука 1 21 UA 114172 C2 або малатної солі Сполуки 1, або іншої фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1 для лікування або мінімізації кісткового болю внаслідок метастатичного ураження кістки, пов'язаного із КРРП. 15. Застосування Сполуки 1 H N CH3 O H N O O F O H3C 5 10 15 O N Сполука 1 або малатної солі Сполуки 1, або іншої фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1 для продовження життя пацієнтів із КРРП. 16. Застосування за будь-яким з пп. 11-15, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (L)- або (D)малатної солі. 17. Застосування за п. 16, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (L)-малатної солі. 18. Застосування за п. 16, де Сполука 1 знаходиться у вигляді (D)-малатної солі. 19. Застосування за п. 16, де Сполука 1 знаходиться у вигляді кристалічної форми N-1(L)малатної солі і/або (D)-малатної солі. 20. Застосування за п. 16, де Сполука 1 знаходиться у вигляді кристалічної форми N-2(L)малатної солі і/або (D)-малатної солі. 22 UA 114172 C2 23 UA 114172 C2 24 UA 114172 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 25