Гетероциклічні похідні заміщених 2-ациламіно-5-тіазолів, способи їх одержання, похідне заміщеного 2-амінотіазолу, похідне 2-аміно-4-фенілтіазолу

1. Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов формулы (І): где R, - атом водорода, R1V - фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей, выбираемых среди атомов галогена, в частности, хлора или фтора, С1-С6-алкильных или С^Сд-алкоксигрупп, иил R^ и Rv, взятые вместе, представляют собой группу: О(СН 2 ) Г присоединенную через углерод фенила в положение 4 тиазольного кольца, Rv ~ группа -(СН2)т-Х, где m является целым числом от 0 до 5, а X - атом галогена, предпочтительно, атом брома, гидроксил, циклогексил, фенил, который может быть замещен С,-С3-алкоксигруппой; группа, выбираемая среди -СООН, -СООХ,, OCOX1f -S-X1( -ОСООХ,, -NHCOX,, -NHCOOX,, -OCONHX,, -NH-C(W)-NHX1t где W - атом кислорода или серы, -NHCO(CH2)sCOOH, где s - 2, 3, 4, где X, - С1-С5-алкил, фенил, который может быть замещен одной или несколькими С,С3-алкильными или С^Сд-алкоксигруппами; адамантильная группа, либо Х-группа, выбираемая среди -CONX^, -NX,X2, где Xt - атом водорода или С,-С3-ал кил, Х2 атом водорода или С,~Сд-алкил, или X, и Х2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин или пиперидин, незамещенный или замещенный оксогруппои или гидроксильнои группой, или Rv - С,-С5-алкоксигруппа, гидроксильная группа, пиперазинильная группа, возможно N-замещенная группой COOAlk, где Alk - С 1 -С 5 -алкил, карбоксильная группа, Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом -Z4-COOR,0, где Z4 - С г С 4 -алкилен, a R10 ~ атом водорода или С,-С6-алкил, ацилом COR13, где R13 - С,-С4-алкил, алкоксикарбонилом COOR14, где R14 - трет.-бутил, обладающие сродством к рецепторам холецистокинина и гастрина. 2. Соединение по п.1 формулы I, где Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксилалкиленом -Z4-COOR10, где Z4 - С 1 -С 4 -алкилен, а R10 - атом водорода или С,-С6-алкил, ацилом COR,3, где RtJ - С^С^алкил, ал коксикарбонилом COORM, где R 14 трет.бугил. KJ о. оо Ч) О 26899 3. Соединение по п.1 формулы I, где R, - атом водорода, RIV - фенил, Z индол ил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом -Z4-COOR10, где Z 4 - С,-С 4 -алкилен, a R10 - атом водорода или С,-С6-алкил, ацилом COR t3 , где R,, - С 1 -С 4 -алкил, алкоксикарбонилом COOR U , где R14 - трет.-бутил. 4. Способ получения гетероциклических производных 2-ациламино-5-тиазолов формулы (I): где R, - атом водорода, Rw - фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей, выбираемых среди атомов галогена, в частности, хлора или фтора, С1-Сб-алкильных или С,-С,-алкоксигрупп, или R^ и Rv, взятые вместе, представляют собой группу: О(СП2)— присоединенную через углерод фенила в положение 4 тиазольного кольца, Rv ~ группа -(СН 2 ) т -Х, где т является целым числом от 0 до 5, а X - атом галогена, предпочтительно, атом брома, гидроксил, циклогексил, фенил, который может быть замещен С,-С3-алкоксигруппой; группа, выбираемая среди -СООН, -СООХ,, ОСОХ,, -S-X,, -ОСОСЖ, -NHCOX,, -NHCOOX,, -OCONHX,, -NH-C(W)-NHX 1 , где W - атом кислорода или серы, -NHCO(CH 2 ) 9 COOH, где s - 2, 3, 4, где X t - С^С^алкил, фенил, который может быть замещен одной или несколькими С,С3-алкильными или С^-Сз-алкоксигруппами; адамантильная группа, либо Х-группа, выбираемая среди -CONXjX,, - N X ^ , где X, - атом водорода или Cj-Сз-алкил, \ атом водорода или С^Сд-алкил, или X, и Х2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин или пиперидин, незамещенный или замещенный оксогруппой или гидроксильной группой, ил^ Rv - С 1 -С 5 -алкоксигруппа, гидроксильная группа, липеразинильная группа, N- замещенная группой COOAlk, где Alk - С 1 -С 5 -алкил, карбоксильная группа, . 4 Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом -Z4-COOR,0, где Z 4 - С 1 -С 4 -алкилен, a R10 - атом водорода или C^Cg-алкил, ацилом COR13, где R13 ~ С 1 -С 4 -алкил, алкоксикарбонилом COOR14, где R14 - трет.-бутил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что замещенный 2-амино-5-тиазол формулы: NHRi где R,° является атомом водорода, R ^ и RVa имеют значения, указанные для R w и Ry, где гидрокси или аминогруппы являются О- или N-замещенными, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы: Zo-COOH, где Z° имеет указанные для Z значения, где группа NH является N-защищенной, затем если RWa и R^ содержат N-защищенные или О-защищенные группы, осуществляют снятие защиты и подвергают, в случае необходимости, полученный таким образом продукт ацилированию или алкилированию с целью получения соединений формулы I, где R,, Rlv и Rv имеют указанные значения. 5. Способ получения гетероциклических производных 2-ациламино-5-тиазолов формулы (I): где R, - атом водорода, Rw - фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей, выбираемых среди атомов галогена, в частности, хлора или фтора, ^ - ^ - а л к и л ь ных или С^Сз-алкоксигрупп, или R w и Ry, взятые вместе, представляют собой группу: О(СН2)2— • присоединенную через углерод фенила в положение 4 тиазольного кольца, Rv - группа -{CH,) m - X f г Дв m является целым числом от 0 до 5, а X - атом 26899 галогена, предпочтительно, атом брома, гидроксид, циклогексил, фенил, который может быть замещен С^-Сз-алкоксигруппой, группа, выбираемая среди -СООН, -СООХ^ ОСОХ1? -S-Xr -OCOOX1f -NHCOX,, -NHCOOX,, -OCONHX,, -NH-C(W)-NHX1, где W - атом к и с л о р о д а или с е р ы , -NHCO(CH2)sCOOH, где s - 2, 3, 4, где X, - С,-С5-алкил, фенил, который может быть замещен одной или несколькими С,-С 3 алкильными или С^-Сд-алкоксигруппами; адамантильная группа, либо Х-группа, выбираемая среди -CONX^, -NX,X2, где X, - атом водорода или С^-Сд-алкил, Х2 атом водорода или С^-Сд-алкил, или Х1 и Х2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин или пеперидин, незамещенный или замещенный оксогруппой или гидроксильной группой, или Rv - С,-С 5 -алкоксигруппа, гидроксильная группа, пиперазинильная группа, возможно N - замещенная группой COOAlk, где Alk - С^-Сд-алкил, карбоксильная группа, Z - индол ил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом -Z4-COOR10, где Z4 - С^-С^-алкилен, a R10 - атом водорода или C^-Cg-алкил, ацилом COR13, где R13 - С^-С^-алкил, алкоксикарбонилом COOR M , где R14 - трет.бутил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что аминотиазол формулы: пы являются О- или N-замещенными, подвергают ацилированию активированной формой кислоты формулы HOOC-f где Q - защитная группа, и осуществляют снятие защиты с азота. 6. Производное замещенного 2-аминотиазола формулы (XI )• (XI) где Р|У-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С^-С^-алкилом или С,С 3 -алкоксилом, X - С 1 -С 5 -алкоксигруппа, пиперидин, незамещенный или замещенный в 4 положении гидроксигруппой, в качестве промежуточных соединений. 7. Производное 2-амино-4-фенилтиазола формулы (IX): X,X2N («X) где Ит и RVa имеют значения, указанные для R(v и Rv, где гидрокси или аминогруп где m - 1 или 2, a XtX2N представляет собой фталимидо- или NH 2 -rpynny, в качестве промежуточных соединений. Изобретение относится к гетероцикдействиями на желчные пути, на желулическим производным замещенных 2дочно-кишечный тракт, см. в частности ациламино-5-тиазолов, обладающих статью J Е Morley, в журнале Life Sciences, сродством к рецепторам холецистокинина 1982, Ш, р.479-493, которая дает поди гастрина, к способам их получения, к робное описание его свойств. Две разпроизводным замещенного 2-аминотиазоличных популяции рецепторов ХЦК были ла и к производным 2-амино-4-фенилтиавыявлены при помощи специфических анзола, в качестве промежуточных соединетагонистов; популяции типа А присутстний. вуют, в частности, в поджелудочной жеХолецистокинин (ХЦК) является поли- 10 лезе, в желчном пузыре и в некоторых пептидным гормоном, находящимся in vivo зонах центральной нервной системы, тогв нескольких формах, содержащих от 8 да как популяции типа В находятся в до 39 аминокислот. Он обладает многоосновном в центральной нервной систечисленными физиологическими воз* ме. 26899 Гастрин является полипептидным гормонои, который воздействует, в частности, на кислотную секрецию желудка; его 5 С-концевые аминокислоты являются идентичными аминокислотам ХЦК. Известны соединения, являющиеся антагонистами по отношению к гастрину и/ или ХЦК, в частности, проглумид, парахлор-бензоил-1_-триптофан, а также производные бензодиазепинов, являющиеся специфичными антагонистами либо рецепторов ХЦК А, такие как 3S(-)N-2-[1 -метил2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-индолкарбоксамид (J.MedChem., 1988, 31, 2235-46), либо рецепторов ХЦК В, такие как 3R(+)-N-[1метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин -3-ил]-М'-[3-метилфенил]карбамид (Eur. J.Pharmacology, 1989, 162. 273-280). С другой стороны, производные тиазола формулы: 8 обладают иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами, они описаны в статье Arch.Immunol. Ther.Exp., 1978, 26 (1-6), 921-9. 5 Производные 4-хинолинкарбоксамидов формулы: 10 E N H C O 15 описаны в Chem.Abst., 112 (13), 115 589х как обладающие бактерицидными и дезинфицирующими свойствами. 20 Другие производные тиазола, обладающие свойствами анти-ХЦК, описаны в патенте ЕП-А-0432040. Соединениями согласно изобретению являются гетероциклические производные (А) 25 2-ациламино-5-тиазолов формулы (I): R NHCON в которой А, представляет собой 2,4-диI (I) О метоксифенил; 2,3,4-триметоксифенил или 30 гетероциклическую группу, такую как 3,4дигидро-7-метокси-2,2,8-триметилбензопиран-1-2Н-6-ил или 3,4-дигидро-7-метоксив которой R, представляет собой атом во2,2-диметилбензопиран-1 -ИЛ-2Н-6-ИЛ, опидорода; саны в документе Indian J.Chem., Sect. В, 35 RIV - фенил, незамещенный или имею1988, 27(В) 7, 629-32 как обладающие щий один или несколько заместителей, бактерицидными или фунгицидными выбираемых среди атомов галогена, в свойствами. частности, хлора или фтора, С,-С6-алкильДругие производные тиазола формуных или С^Сз-алкоксигрупп, или R1V и Ry, лы: 40 взятые вместе, представляют собой группу: но2с-н2с\ '1 — N (В) О-(СгЬ) 45 Вг в которой В, представляет собой воДород или атом брома, описаны в Chem.Pharm.Bull., 1977, 25(9), 2292-9 как присоединенную через углерод фенила в обладающие противовоспалительными 50 положение 4 тиазольного кольца, свойствами. R v - группа -(СН2)т-Х, где m составДругие производные тиазола формуляет от 0 до 5, а X - атом галогена^ лы: предпочтительно, атом брома, гидроксил, циклогексил, фенил, который моНО 2 СН 2 С NHC 55 жет быть замещен Ц-Сд-алкоксигруппой; группа, выбираемая среди -СООН, -COOX 1 f OCOX t , -S-X 1t -OCOOX 1 f (С) -NHCOX,, -NH-COX,, -O-C-NHX,, -NH-C-NHX., II 1 1 II OO W 10 ?6899 где W - атом кислорода или серы; -NH-C (СН2),-СООН, где s - 2, 3, 4; где II О X, - С^-Сд-алкил, фенил, который может быть замещен одной или несколькими С,С3-алкильными или С, -С3-алкоксигруппами; адамантильная группа; либо Х-группа, выбираемая среди -CONX^, -NXtX2, где X, - атом водорода или С^Сд-алкил, Х2 атом водорода или С,~С3-алкил; или X, и Х2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин или пиперидин, незамещенный или замещенный оксогруппой или гидроксильной группой; или l \ - С^С^алкоксигруппа, гидроксильная группа, пиперазинильная группа, возможно N-замещенная группой -COOAlk, где Alk - С,-С5-алкил; группа карбоновой кислоты; Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом, -Z4-COOR10, где Z4 - C t - С4-алкилен, a R10 - атом водорода или С^С^алкил; ацилом COR13, где R u - С^-С^-алкил; алкоксикарбонилом -COOR14, где R14 -трет.бутил. Соединения могут находиться в виде солей присоединения с минеральными или органическими кислотами и основаниями, причем соли могут быть нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями, а также другими солями, применяемыми для выделения или для очистки соединений формулы (I). Предпочтительными соединениями формулы (I), являются соединения, где Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом - Z4 COOR10, где Z4 - С,-С4-алкилен, a R10 атом водорода или С^-С^-алкил; ацилом COR13, где R13 - С,-С4-алкил; алкоксикарбонилом - COOR14, где R,4 - трет.бутил. Еще более предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R, - атом водорода, Rtv - фенил, Z - индолильная группа, незамещенная или замещенная по азоту карбоксиалкиленом - Z4 - COOR10, где Z4 - С Г С 4 алкилен, a R10 - атом водорода или С,С4-алкил; ацилом COR13, где В - С,-С4алкил; алкоксикарбонилом - C00R,14» где 4, R14 - трет.бутил. Объектом изобретения является также способ получения гетероциклических производных замещенных 2-ациламино-5тиазолов формулы I С-7. R IV N О где R, - атом водорода, Rtv - фенил, 10 незамещенный или имеющий один или несколько заместителей, выбираемых среди атомов галогена, в частности, хлора или фтора, C^-Cg-алкильных или С,-С3алкоксигрупп, или Rw и Rv, взятые вместе, 15 представляют собой группу O-lCH-,) 20 25 30 35 40 46 50 55 присоединенную через углерод фенила в положение 4 тиазольного кольца, Rv группа -(СН2)т-Х, где т составляет от 0 до 5, а X - атом галогена, предпочтительно, атом брома, гидроксил, циклогексил, фенил, который может быть замещен С,С 3 -алкоксигруппой; группа, выбираемая среди -СООН; -СООХ,; -ОСОХ,; -S-X,; -ОСООХ,; -NHCOX,; -NH-C-OX,; -OC-NHX,; II И О О -NH-C-NHX,, где W - атом кислорода II W или серы; -NH-C-(CH2) -СООН, где s II О 2, 3, 4; где X, - С1-С5-алкил, фенил, который может быть замещен одной или несколькими С^Сд-алкильными или С,С3-алкоксигруппами; адамантильная группа; либо Х-группа, выбираемая среди -CONX,X?; -NX,X?, где X, - атом водорода или 0,-Сз-алкил, Хг - атом водорода или С,-С3-алкил; или X, и Х2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин или пиперидин, незамещенный или замещенный оксогруппой или гидроксильной группой; или Rv - С,-С6-алкоксигруппа, гидроксильная группа; пиперазинильная группа, N-замещенная группой -COOAlk, где Alk означает С,-С5-алкил; группа карбоновой кислоты; Z - индолил, незамещенный или замещенный по азоту карбоксиалкиленом, -Z4 - COOR10, где Z4 - С,-С4-алкилен, a Rt0 - атом водорода или С,-Сб-алкил; ацилом COR13> где R13 - С,-С4-алкил; алкоксикарбони 12 26899 11 затем когда RWa, Rv содержат N-защищенные или О-защищенные фуппы, осуществляют снятие защиты и подвергают, в случае необходимости, полученный таким образом продукт ацилированию или алкилированию с целью получения соединений NHK формулы I, где R v Rw и Rv имеют указан(Н) ные значения. \-» Многочисленные аминотиазолы форR IVc 10 мулы (II) являются известными. Новые аминотиазолы могут быть погде R,° является атомом водорода, R^ и лучены по одному из способов, описанRVa имеют значения, указанные для Rw и ных, в частности, в статье Bull.Soc.Chim., Rv, где гидрокси- или амино-группы яв(0), 1963, 2498-2503. ляются О- или N-замещенными, обрабатывают функциональным производным 15 Так, согласно общей* схеме осукислоты формулы ществляют взаимодействие тиомочевины с альфа-галогенкетоном, предпочтиZ° - СООН, тельно, с альфа-бромкетоном, в соотгде Z 0 имеет указанные для Z значения, 20 ветствии со следующей реакционной схемой: где группа NH является N-защищенной, лом -COOR U , где R,4 - трет.бутил, заключающемуся в том, что замещенный 2амино-5-тиазол формулы: СХЕМА Ук/ S «С\ »" YV NH / R ш 1 О IV NHRi N IV IV где R,, ftw и Rv имеют то же самое значение, что и в формуле (II). с последующим гидролизом полученного диазокетона. 45 Альфа-хлорсодержащие ароматичесАльфа-галогенкетоны и тиомочевикие кетоны могут быть получены по реакны могут быть получены способами, ции Фриделя-Крафтса с подходящим хлопринципы которых описаны в литературангидридом альфа-хлорсодержащей кисре; так, альфа-бромкетоны (IV) могут лоты. быть получены при д е й с т в и и на 50 Когда Rv представляет собой сложноRyCHLCOR^ бромом в уксусной среде эфирную группу (СН 2 ) т -СООХ 1 , то произили бромидом двухвалентной меди в орводные тиазола, соответствующие приве^ ганическом растворителе, таком как этиденной ниже формуле (V), в которой R^, лацетат, хлоросодержащий растворитель X, и m имеют значения, указанные для или v\x смеси. Исходные ароматические 55 соединения формулы (I), являются известкетоны получают обычно по реакции ными или получаются по известным споФриделя-Крафтса, а алифатические месобам в результате взаимодействия альтилкетоны могут быть получены при фа-бромацетокислоты или альфа-бромдействии диазометана на соответствуюкетоэфира с тиомочевиной в соответствии щие хлорангидриды карбоновых кислот со следующей схемой: 14 26899 13 СХЕМА. 2 RIv.CO.CH-(CH2)m.COOX1 Вг H2N \ H2N da) (V) б) если Rv представляет собой группу В зависимости от вида заместителя 25 сложного эфира -(CHJ-O-CO-X, или Rv используются следующие методы посложного тиоэфира -(CH2)m-S-COX,, в колучения: торых m и X, являются такими, как опреа) если Rv представляет собой группу делено для формулы (I), то производные -(СН2)т-ОН, то соответствующее производное 2-аминотиазола приведенной ниже 30 2-аминотиазола формул (VII), (Vile) или (Vlld), в которых R^, m, W и X, являются формулы (VI), в которой m имеет значетакими, как определено для формулы (I), ния, указанные для формулы (I), может могут быть получены: быть получено из сложных эфиров формулы (V) путем их восстановления при - либо в соответствии со следующей помощи гидрида щелочного металла, та- 35 схемой 3 (см. дальше); кого как, например, алюмогидрид лития, в - либо исходя из N-защищенных спирапротонном растворителе, таком как теттов формулы (VI), описанных выше, на рагидрофуран, с получением аминоспиркоторые воздействуют хлорангидридом та формулы: кислоты, таким как, например, ацетилхло40 рид, в растворителе, таком как, например, пиридин, с целью получения сложных эфиров формулы: HO-fCH^^s^NH, ^ R IV N которое ацилируют при помощи ZCOOH с получением соединения формулы (Ib) 50 где W=0 или HO-(CH 2 ) n „NHCOZ о RIV для которого n, Rw и Z определены для соединения (I); / N («с) или Z определены в которых X,, m, выше для соединения (I); 16 26899 15 СХЕМА. 3 Nal R IV -C-(CH 2 )-I О Q О 9 К м м XjCOW Cs и (W ж OVAMS) C*$ H2N C-W-