Заміщені ізоксазоли, спосіб їх одержання (варіанти), вихідна сполука та спосіб її одержання, фунгіцидні композиції, способи боротьби з грибковою інфекцією та її лікування

1. Заміщені ізоксазоли формули І: O R3 N 2 (19) 1 3 86443 4 5. Сполука за п. 1, де R1 означає н-пентил, трет5-(3-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3бутил, бензил або 4-хлорбензил. піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 4), 6. Сполука за п. 1, де R2 означає гетероарил, не3-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1,1-диметилетил)-4-[(3обов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкепіридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 7), нілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, 3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]галогеналкокси, ціано або нітро. 5-(2-тієніл)ізоксазолу (сполука 12), 7. Сполука за п. 1, де R2 означає 2-, 3- або 4-, або 3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]5-піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном, 5-(3-тієніл)ізоксазолу (сполука 13), алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, 3-(4-хлорфеніл)-5-(3-хлорфеніл)-4-[(3алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро. піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 70), 8. Сполука за п. 1, де R3 означає алкіл, арил, не3-(4-хлорфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-[(3обов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкепіридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 88), нілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, 3-(4-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-[(3галогеналкокси, ціано, нітро, гетероарил, необопіридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 91), в'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, 3-(4-хлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]-5-(3алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галотієніл)ізоксазолу (сполука 94), геналкокси, ціано, нітро, або алкілсиліл. 5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-4-[(39. Сполука за п. 1, де R3 означає феніл, 3піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 96), хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 3,53-(4-хлорфеніл)-5-(3,5-дифторфеніл)-4-[(3дифторфеніл, 4-метилфеніл, 2-тієніл, 5-хлор-2піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 105), тієніл, 5-метил-2-тієніл, 3-тієніл, трет-бутил або 3-(4-хлорфеніл)-5-(3-хлорфеніл)-4-[(5триметилсиліл. піримідиніл)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 10. Сполука за п. 1, де R4 означає Н, або її сіль. 107), 11. Сполука за п. 1, де: 5-(3-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-4-[(5R1 означає арил, необов'язково заміщений галогепіримідиніл)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука ном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкі108), лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, ніт3-(5-бром-2-тієніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-[(3ро, або гетероарил, необов'язково заміщений піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 109), галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галоге3-(4-хлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]-5-(2налкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано тієніл)ізоксазолу (сполука 116): або нітро, 5-(4-хлорфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-4-[(3R2 означає гетероарил, необов'язково заміщений піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 121), галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галоге3-(4-хлорфеніл)-5-(5-хлор-2-тієніл)-4-[(3налкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 122), або нітро, 3-(5-хлор-2-тієніл)-5-(5-хлор-2-тієніл)-4-[(3R3 означає алкіл, арил, необов'язково заміщений піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 123), галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галоге5-(4-хлорфеніл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-[(3налкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, піридил)гідроксиметил]ізоксазолу (сполука 124), нітро, гетероарил, необов'язково заміщений галоі її солі. геном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкі16. Композиція для боротьби й попередження залом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітраження рослинними патогенними мікроорганізро, або алкілсиліл, і мами, яка містить сполуку за п. 1 у комбінації раR4 означає Н, зом з придатним носієм. або її сіль. 17. Композиція за п. 16, яка додатково містить що12. Сполука за п. 11, де R1 означає 2-хлорфеніл, найменше один додатковий фунгіцид або індуктор 4-хлорфеніл. 2,4-дихлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4системно набутої стійкості. дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 418. Спосіб боротьби або попередження зараження трифторметилфеніл, 4-трифторметоксифеніл або культивованих рослин патогенними мікроорганіз2-тієніл. мами, який включає застосування сполуки за п. 1 13. Сполука за п. 11, де R2 означає 2-, 3- або 4-, до зазначених рослин, їхніх частин або їхнього або 5-піримідиніл, необов'язково заміщений галомісця розташування в кількості, ефективній для геном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкіборотьби із зазначеними мікроорганізмами. лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або 19. Спосіб за п. 18, де мікроорганізм являє собою нітро. грибковий організм. 14. Сполука за п. 11, де R3 означає феніл, 320. Спосіб за п. 19, де зазначений грибковий оргахлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 3,5нізм вибраний із групи, яка складається з Septoria дифторфеніл, 4-метилфеніл, 2-тієніл, 5-хлор-2tritici, Staganospora nodorum, Phytophthora тієніл, 5-метил-2-тієніл, 3-тієніл, трет-бутил або infestans, Botrytis cinerea, Sclerotmia homoeocarpa і триметилсиліл. Рuссіnіа recondita. 15. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка склада21. Спосіб боротьби або профілактики зараження ється з: рослинного посадкового матеріалу патогенними 3-(2,6-дихлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]мікроорганізмами, який включає застосування 5-триметилсилілізоксазолу (сполука 1), сполуки за п. 1 до зазначеного матеріалу в кілько3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]сті, ефективній для боротьби із зазначеними мік5-триметилсилілізоксазолу (сполука 3), роорганізмами. 5 86443 6 алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро, 22. Спосіб за п. 21, де зазначений рослинний погетероарил, необов'язково заміщений галогеном, садковий матеріал включає насіння. алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, 23. Спосіб за п. 21, де мікроорганізм являє собою алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, грибковий організм. або алкілсиліл, 24. Спосіб боротьби або профілактики зараження і технічного матеріалу патогенними мікроорганізR4 означає Н, мами, який включає застосування сполуки за п. 1 який включає взаємодію карбоксімідоїлхлориду до зазначеного матеріалу в кількості, ефективній формули II для боротьби із зазначеними мікроорганізмами. 25. Спосіб лікування грибкової інфекції у суб'єкта, OH N що потребує цього, який включає введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі Cl зазначеному суб'єктові в кількості, ефективній для лікування зазначеної грибкової інфекції. R1 , (II) 26. Композиція для лікування грибкової інфекції у де R1 приймає значення, наведені вище, з ацетилсуб'єкта, що потребує цього, яка включає сполуку еновим карбінолом формули III: за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль у R3 комбінації разом з фармацевтично прийнятним носієм. 27. Спосіб одержання сполуки формули І: O R3 N OH R2 , (III) OR4 R1 де R2 і R3 приймають значення, наведені вище, в інертному або протонному розчиннику в присутноR2 , (I) сті основи з утворенням сполуки формули І. де: 28. Спосіб за п. 27, де зазначений розчинник являє R1 означає алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арисобою інертний розчинник і зазначена основа явлалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкіляє собою органічну основу. лом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкок29. Спосіб за п. 27, де зазначений розчинник являє си, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, собою протонний розчинник і зазначена основа необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алявляє собою неорганічну основу. кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіл30. Спосіб одержання сполуки формули І: тіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або гетероO R3 арил, необов'язково заміщений галогеном, N алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, OR4 R2 означає алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, ариR1 лалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкіR2 лом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкок, (I) си, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, де: необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алR1 означає алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арикенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіллалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкітіо, галогеналкокси, ціано або нітро, гетероарил, лом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокнеобов'язково заміщений галогеном, алкілом, алси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілнеобов'язково заміщений галогеном, алкілом, алтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, 5-піримідиніл, кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілнеобов'язково заміщений галогеном, алкілом, алтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або гетерокенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіларил, необов'язково заміщений галогеном, тіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або 2- або 5алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, тіазоліл, необов'язково заміщений галогеном, алалкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, кілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, гаR2 означає алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арилогеналкілом, ціано або нітро, лалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкіR3 означає Н, алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, лом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокарилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, си, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алалкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіларилоксіалкіл, необов'язково заміщений галогетіо, галогеналкокси, ціано або нітро, гетероарил, ном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкінеобов'язково заміщений галогеном, алкілом, аллом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілнітро, арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галотіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або 2- або 5геном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкітіазоліл, необов'язково заміщений галогеном, аллом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або кілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, ганітро, арил, необов'язково заміщений галогеном, логеналкілом, ціано або нітро, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, 7 86443 8 R3 означає Н, алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, кілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, гаарилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, логеналкілом, ціано або нітро, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, R3 означає Н, алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, арилоксіалкіл, необов'язково заміщений галогеалкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, ном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкіалкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або арилоксіалкіл, необов'язково заміщений галогенітро, арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галоном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкігеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галонітро, арил, необов'язково заміщений галогеном, геном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкіалкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро, нітро, арил, необов'язково заміщений галогеном, гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, або алкілсиліл, алкілом, алкенілом, алкінілом. галогеналкілом, і алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, R4 означає Н, або алкілсиліл, який включає взаємодію карбоксімідоїлхлориду який включає окислювання ацетиленового спирту формули II формули III R3 OH N Cl R1 , (II) де R1 приймає значення, наведені вище, з ацетиленовим кетоном формули VI: R3 R2 O , (VI) де R2 і R3 приймають значення, наведені вище, в інертному або протонному розчиннику в присутності основи з наступним відновленням борогідридом натрію в спиртовому розчиннику з утворенням сполуки формули І. 31. Спосіб одержання сполуки формули VI: R3 R2 O , (VI) де R2 означає алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або 2- або 5тіазоліл, необов'язково заміщений галогеном, ал R2 OH , (III) окислювачем у присутності інертного розчинника з утворенням сполуки формули VI. 32. Спосіб за п. 31, де зазначений окислювач являє собою о-йодозобензойну кислоту. 33. Сполука формули VI R3 R2 O , (VI) де R2 означає 3-піридил або 5-піримідиніл, R3 означає Н, алкіл, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арилоксіалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро, гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро, або алкілсиліл. 9 За даною заявкою запитується пріоритет за попередньою патентною заявкою США з реєстраційним номером 60/608589. поданою 10 вересня 2004 року, опис якої включено за допомогою посилання в даний опис у всій її повноті. Даний винахід належить до заміщених ізоксазолів, їхніх композицій і способів їхнього застосування для боротьби з мікробними шкідниками, зокрема грибковими шкідниками на рослинах. Сфера поширення серйозних грибкових інфекцій, як системних, так і локальних, продовжує збільшуватися для рослин, тварин і людей. Багато грибів є звичайними в навколишньому середовищі й не шкідливими для рослин або тварин. Однак деякі гриби можуть викликати хвороби у рослин, людей і/або тварин. Фунгіциди являють собою сполуки природного або синтетичного походження, які захищають рослини від ураження, викликаного грибами, які включають ооміцети. Сучасні способи сільського господарства інтенсивно націлені на застосування фунгіцидів. Фактично деякі культури не можуть бути вирощені успішно без застосування фунгіцидів. Застосування фунгіцидів дозволят рослинникові підвищити врожай культури й, отже, збільшити вартість продукції. Були розроблені численні фунгіцидні засоби Однак лікування грибкових інвазій і інфекцій продовжує залишатися важливою проблемою. Крім того, стійкість до фунгіцидів і стійкість до протигрибкових лікарських засобів стала серйозною проблемою, зробивши дані засоби неефективними для деяких сільськогосподарських і терапевтичних застосувань. Таким чином, існує потреба в розробці нових фунгіцидних і протигрибкових сполук (див., наприклад, патент США №6673827; див. також патент США №6617330. Walter, у якому описані піридин-4-енаміни як фунгіциди). R. Anderson et al. у патенті США №5627137 описують одержання азинілфталідів і родинних сполук як гербіцидів. R. Friary et al. у патенті США №5679692 описують одержання піридилкарбонілпіперидин-4метанолів і аналогів як антигістамінних засобів і де: R1 означає алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; 86443 10 R2 означає алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; гетероарил, особливо 2-, 3- або 4-піридил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; 5-піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; або 2- або 5тіазоліл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкілом, ціано або нітро; R3 означає Н; алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арилоксіалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро; гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; або алкілсиліл; R4 означає Н; ацил (наприклад, ацетил, бензоїл, фенілацетил); галогенацил; алкоксикарбоніл; арилоксикарбоніл; алкіламінокарбоніл або діалкіламінокарбоніл; або її сіль. Сполуки й композиції даного винаходу корисні як засоби захисту культурних рослин для знищення або запобігання грибковим інвазіям або для боротьби з іншими шкідниками, такими як бур'яни, комахи або кліщі, які завдають шкоди культурам. Другий аспект даного винаходу являє собою композицію для боротьби з патогенними для рослин мікроорганізмами або для їхньої профілактики, яка містить активну сполуку або суміш сполук, описаних у даному описі, у комбінації разом з придатним носієм. Третій аспект даного винаходу являє собою спосіб боротьби або профілактики інвазії культивованих рослин патогенними мікроорганізмами, який включає застосування активної сполуки або комбінації сполук, описаних у даному описі, до зазначених рослин, їхніх частин або їхнього місця розташування в кількості, ефективній для боротьби із зазначеними мікроорганізмами. Наступний аспект даного винаходу являє собою спосіб боротьби або профілактики інвазії технічних матеріалів патогенними мікроорганізмами, який включає застосування активної сполуки, описаної в даному описі, до зазначених технічних матеріалів, їхніх частин або їхнього місця розташування в кількості, ефективній для боротьби із 11 86443 12 зазначеними мікроорганізмами. іншого вуглеводневого радикала (такий як, наприНаступний аспект даного винаходу являє соклад, метокси, етокси й трет-бутокси). бою спосіб лікування грибкової інфекції в суб'єкта, "Алкілтіо", використовуваний у даному описі, що потребує цього, який включає введення активналежить до алкільної групи, визначеної вище й ної сполуки, описаної в даному описі, зазначеному прикріпленої до частини вихідної молекули через суб'єктові в кількості, ефективній для лікування тіофрагмент, як визначено в даному описі. Конкрезазначеної грибкової інфекції. тні приклади алкілтіо включають, але не обмежуюЩе додатковий аспект даного винаходу являє чись ними, метилтіо, етилтіо, трет-бутилтіо, гексисобою застосування активної сполуки, описаної в лтіо тощо. даному описі, для одержання композиції (напри"Арил" або "ароматичний кільцевий фрагмент" клад, сільськогосподарського препарату, фарманалежить до ароматичного замісника, який може цевтичного препарату) для здійснення способу, являти собою одне кільце або кілька кілець, які описаного в даному описі (наприклад, сільськогосконденсовані разом, приєднані ковалентно або подарська обробка, описана в даному описі, оброприєднані до звичайної групи, такої як етиленова бка технічних матеріалів, описана в даному описі, або метиленова група. Кожне з ароматичних кілікування грибкової інфекції в суб'єкта, описане в лець може містити гетероатоми й, отже, "арил" даному описі). охоплює "гетероарил", використовуваний у даному Наведені вище й інші об'єкти й аспекти даного описі. Конкретні приклади арилу включають азувинаходу розглянуті більш докладно нижче. леніл, інданіл, інденіл, нафтил, феніл, тетрагідроДокладний опис кращих варіантів здійснення нафтил, біфеніл, дифенілметил, 2,2-дифеніл-1"Алкіл", використовуваний у даному описі, наетил, тієніл, піридил і хіноксаліл. "Арил" означає лежить до насиченого вуглеводневого радикала, з заміщений або незаміщений арил, якщо не зазнапрямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, чене інше, і, отже, арильні групи можуть бути неетил, ізопропіл, трет-аміл або 2,5-диметилгексил) обов'язково заміщені атомами галогену або іншиабо циклічного (наприклад, циклобутил, циклопроми групами, такими як нітро, карбоксил, алкокси, піл або циклопентил) і містить від 1 до 24 атомів фенокси тощо. Крім того, арильні радикали можуть вуглецю. Дане визначення застосовується як у бути приєднані до інших фрагментів у будь-якому випадку, коли термін використаний сам по собі, так положенні арильного радикала, які в іншому випаі при його використанні як частини терміна сполудку зайняті атомом водню (такі як, наприклад, 2ки, такого як галогеналкіл і подібні терміни. У депіридил, 3-піридил і 4-піридил). яких варіантах здійснення кращі алкільні групи "Гетероарил" означає циклічний, ароматичний являють собою групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглеводень, у якому один або кілька атомів вугвуглецю, які також названі як "нижчий алкіл". У лецю заміщені гетероатомами. Якщо гетероаридеяких варіантах здійснення кращі алкільні групи льна група містить більше ніж один гетероатом, то являють собою групи, що містять від 5 або 6 до 24 дані гетероатоми можуть бути однаковими або атомів вуглецю, які можуть бути також названі як різними. Приклади гетероарильних груп включа"вищий алкіл". ють піридил, піримідиніл, імідазоліл, тієніл, фурил, "Алкеніл", використовуваний у даному описі, піразиніл, піроліл, піраніл, ізобензофураніл, хроналежить до вуглеводню з прямим або розгалужеменіл, ксантеніл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, ним ланцюгом, що містить від 2 до 24 атомів вугтриазоліл, піридазиніл, індазоліл, пуриніл, хінолілецю й щонайменше один вуглець-вуглецевий зиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиподвійний зв'язок, утворений видаленням двох ніл, хіноксалініл, ізотіазоліл і бензо[b]тієніл. Кращі атомів водню. Конкретні приклади "алкенілу" гетероарильні групи являють собою п'яти- і шестивключають, але не обмежуючись ними, етеніл, 2членні кільця й містять від одного до трьох гетеропропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4атомів, незалежно вибраних із О, N і S. Гетеропентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1арильна група, що включає кожний гетероатом, гептеніл, 3-деценіл тощо. "Нижчий алкеніл", викоможе бути незаміщеною або заміщена 1-4 замісристовуваний у даному описі, являє собою підгруниками, як хімічно можливо. Наприклад, гетеропу алкенілу й належить до вуглеводневої групи з атом S може бути заміщений однією або двома прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить оксогрупами, які можуть бути зображені як =O. від 1 до 4 атомів вуглецю. "Сільськогосподарсько прийнятна сіль" озна"Алкініл", використовуваний у даному описі, чає сіль, катіон якої відомий і застосовний в галузі належить до вуглеводневої групи з прямим або одержання солей для використання в сільському розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 24 господарстві або садівництві. Переважно солі є атомів вуглецю й щонайменше один вуглецьводорозчинними. вуглецевий потрійний зв'язок. Конкретні приклади "Ціано", використовуваний у даному описі, наалкінілу включають, але не обмежуючись ними, лежить до -CN групи. ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2"Гало" або "галоген", використовуваний у дапентиніл, 1-бутиніл тощо. "Нижчий алкініл", виконому описі, належить до -Cl, -Br, -І або -F. ристовуваний у даному описі, являє собою підгру"Галогеналкіл", використовуваний у даному пу алкінілу й належить до вуглеводневої групи з описі, належить щонайменше до одного галогену, прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить визначеного вище й прикріпленого до частини вивід 1 до 4 атомів вуглецю. хідної молекули через алкільну групу, визначену "Алкокси" належить до алкільного радикала, вище. Конкретні приклади галогеналкілу включаописаного вище, який також несе кисневий замісють, але не обмежуючись ними, хлорметил, 2ник, що здатний ковалентно приєднуватися до фторетил, трифторметил, пентафторетил, 2-хлор 13 86443 14 3-фторпентил тощо. роарил, особливо 2-, 3- або 4-піридил, "Гідрокси", використовуваний у даному описі, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алналежить до -ОН групи. кенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіл"Нітро", використовуваний у даному описі, натіо, галогеналкокси, ціано або нітро; 5-піримідиніл, лежить до -NO2 групи. необов'язково заміщений галогеном, алкілом, ал"Окси", використовуваний у даному описі, накенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкіллежить до -О- фрагмента. тіо, галогеналкокси, ціано або нітро; або 2- або 5"Тіо", використовуваний у даному описі, налетіазоліл, необов'язково заміщений галогеном, алжить до -S- фрагмента. кілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, га"Органічна основа", використовувана в даному логеналкілом, ціано або нітро; описі, включає, але не обмежуючись ними, триR3 означає Н; алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; етиламін, триізобутиламін, триізооктиламін, триіарилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, зодециламін, діетаноламін, триетаноламін, піриалкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, дин, морфолін і їхні суміші. Краща категорія алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; органічних основ являє собою органічні аміни. арилоксіалкіл, необов'язково заміщений галоге"Неорганічна основа", використовувана в даном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкіному описі, включає, але не обмежуючись ними, лом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат канітро; арилтіоалкіл, необов'язково заміщений галолію і їхні суміші. геном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкі"Інертний розчинник", використовуваний у далом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або ному описі, включає будь-який придатний інертний нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, розчинник, такий як тетрагідрофуран, Nалкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, метилпіролідон, диметилформамід, толуол, димеалкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро; тиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір і діокгетероарил, необов'язково заміщений галогеном, сан, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, їхні суміші. алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; "Протонний розчинник", використовуваний у або алкілсиліл; даному описі, може являти собою будь-який приR4 означає Н; ацил (наприклад, ацетил, бензодатний протонний розчинник, що включає, але не їл, фенілацетил); галогенацил; алкоксикарбоніл; обмежуючись ними, метанол, етанол, ізопропанол, арилоксикарбоніл; алкіламінокарбоніл або діалкін-бутанол, етиленгліколь, метилцелозольв, етилламінокарбоніл. целозольв, циклогексанол, гліцерин, діетиленгліСпособи одержання. Сполуки загальної струкколь, триетаноламін, поліетиленгліколь, втортури І, де R4 означає Н, можуть бути одержані бутанол, н-пропанол і трет-бутанол. [3+2]циклоприєднанням карбоксімідоїлхлориду II Описи всіх патентів США, цитованих у даному до ацетиленового карбінолу III: описі, включені в даний опис у всій їхній повноті, немов якби вони були представлені повністю. 2. Сполуки. Сполуки даного винаходу представлені структурою І: де: R1 означає алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; R2 означає алкіл; алкоксіалкіл; галогеналкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; гете Реакцію проводять у присутності органічної основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як DCE (1,2-дихлоретан), або неорганічної основи, такої як бікарбонат натрію, у протонному розчиннику, такому як ізопропанол. Час і температура реакції не є критичними, причому температура може мінятися в інтервалі 20-60°C протягом 1-24 год. Карбоксімідоїлхлориди II одержують із відповідних оксимів, використовуючи хлоруючи реагенти, такі як N-хлорсукцинімід або гіпохлорит натрію (знебарвлення), або одержують із комерційних джерел. Ацетиленові карбіноли III одержують приєднанням металоорганічного похідного ацетилену IV (M=Li, MgX; X=Cl, Br) до альдегіду R2CHO (V), як показано нижче: 15 86443 16 (R4=COCH3) синтезують зі спирту I (R4=H) взаємодією з оцтовим ангідридом і піридином в ефірному розчиннику при кімнатній температурі протягом ночі. Ацилування можна проводити з використанням або ангідридів кислот (наприклад, ангідрид оцтової кислоти, ангідрид пропіонової кислоти), або хлорангідридів кислот (наприклад, бензоїлхУ деяких випадках [3+2]циклоприєднання відлорид) у присутності органічної основи в інертному бувається швидше й з більш високим виходом, розчиннику (наприклад, простий ефір, дихлормеколи використовують відповідний кетон (VI) ацетан). Реакції карбамоїлування здійснюють обробтиленового карбінолу III: кою спиртів І сильною основою, такою як гідрид натрію, потім карбамоїлхлоридом (наприклад, N,Nдиметилкарбамоїлхлорид) в інертному розчиннику, такому як ДМФА (диметилформамід). Ілюстративні сполуки. Сполуки даного винаходу, які особливо корисні для боротьби із грибковими патогенами, являють собою сполуки, де: R1 означає алкіл; арилалкіл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкініСполуки формули VII корисні для одержання лом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналсполук формули І, як описано нижче, де ізоксазол кокси, ціано або нітро; арил, необов'язково заміVII відновлюють (наприклад, борогідридом нащений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, трію), одержуючи сполуку І. галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, У деяких випадках при [3+2]циклоприєднанні ціано, нітро; або гетероарил, необов'язково заміутворюється регіоізомер І поряд із сполукою І. Дащений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, ний регіоізомер VIII при біооцінці звичайно є менш галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, активним, ніж сполука І. ціано, нітро; R2 означає гетероарил, особливо 2-, 3- або 4піридил, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, нітро; або 5піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано або нітро; Ацетиленовий кетон VI можна одержати із R3 означає алкіл; арил, необов'язково заміщесполуки III окислюванням, наприклад, за допомоний галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, гагою IBX (о-йодозобензойна кислота) в інертному логеналкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, розчиннику, такому як ДМСО (диметилсульфокціано, нітро; гетероарил, необов'язково заміщений сид), при будь-яких придатних температурі й часу галогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом, галоге(наприклад, 20°C протягом 1-2 год.). Відновлення налкілом, алкокси, алкілтіо, галогеналкокси, ціано, ізоксазолу VII борогідридом натрію в спиртовому нітро; або алкілсиліл; і розчиннику (наприклад, етанол) при 0°C протягом R4 є Н. 0,3-2 год. дає ізоксазол I (R4=H). Приклади сполук даного винаходу включають, Ізоксазоли, де R4 не є Н, одержують із сполуки але не обмежуючись ними, наступні сполуки: I (R4=H) у стандартних умовах ацилування або карбамоїлування. Наприклад, ацетатне похідне I 17 86443 18 19 86443 20 21 86443 22 23 86443 24 25 86443 26 27 86443 28 29 86443 30 31 86443 32 33 86443 34 35 86443 36 37 86443 38 39 Солі. Сполуки, описані в даному описі, і необов'язково всі їхні ізомери можуть бути одержані у формі їхніх солей. Оскільки деякі із сполук І мають основний центр, вони можуть утворювати, наприклад, кислотно-адитивні солі. Зазначені кислотно-адитивні солі утворюються, наприклад, з мінеральними кислотами, звичайно із сірчаною кислотою, фосфорною кислотою або галогенводневою, з органічними карбоновими кислотами, звичайно з оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою або фталевою кислотою, гідроксикарбоновими кислотами, звичайно з аскорбіновою кислотою, молочною кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою або лимонною кислотою, або з бензойною кислотою, або з органічними сульфоновими кислотами, звичайно з метансульфоновою кислотою або птолуолсульфоновою кислотою. При наявності щонайменше однієї кислотної групи сполуки формули І можуть також утворювати солі з основами. Придатні солі з основами являють собою, наприклад, солі металів, звичайно солі лужних металів або солі лужноземельних металів, наприклад, солі натрію, солі калію або солі магнію, або солі з аміаком або органічним аміном, наприклад, з морфоліном, піперидином, піролідином, моно-, ди- або триалкіламіном, звичайно етиламіном, діетиламіном, триетиламіном або диметилпропіламіном, або моно-, ди- або тригідроксіалкіламіном, звичайно моно-, ди- або триетаноламіном. Де доцільно, також можливе утворення відповідних внутрішніх солей. В обсягу даного винаходу переважними є солі, прийнятні для сільського господарства й фармації. 3. Сільськогосподарські композиції й застосування. Активні сполуки даного винаходу можуть бути використані для одержання сільськогосподарських композицій і корисні в способах боротьби із грибами/грибками аналогічно іншим протигрибковим сполукам. Див., наприклад, патент США №6617330; див. також патенти США №,№6616952; 6569875; 6541500 і 6506794. 86443 40 Активні сполуки, описані в даному описі, можуть бути корисні для захисту рослин від хвороб, які викликаються грибами/грибками. Для цілей даного винаходу будуть розглянуті як грибки ооміцети. Активні сполуки можуть бути застосовані в сільськогосподарському секторі й родинних галузях як активні інгредієнти для боротьби зі шкідниками рослин. Активні сполуки можуть бути застосовані для інгібування або знищення шкідників, які знаходяться на рослинах або частинах рослин (плоди, квітки, листя, стебла, бульби, коріння) різних культур корисних рослин, при цьому в той же самий час необов'язково захищати також ті частини рослин, які ростуть пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Активні сполуки можуть бути застосовані як протруйники для обробки посадкового матеріалу, зокрема насіннєвого матеріалу (плоди, бульби, насіння) і рослинних черешків (наприклад, рис), для захисту від грибкових інфекцій, а також від фітопатогенних грибів, що живуть у ґрунті. Активні сполуки можуть бути застосовані, наприклад, проти фітопатогенних грибів наступних класів: гриби недосконалі (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і базидіоміцети (наприклад, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони також можуть бути застосовані проти представників класів аскоміцетів (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Конкретні приклади грибів, які можуть бути оброблені, включають, але не обмежуючись ними, Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Botrytis cinerea, Sclerotinia homoeocarpa і Puccinia recondite. Цільові культури, призначені для захисту активними сполуками й композиціями винаходу, звичайно включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго й родинні види); буряк(цукровий буряк і кормовий буряк); зерняткові, кісточкові плодові і ягідні культури (яблуні, груші, сливи, персики, мигдальні де 41 86443 42 рева, вишні, види суниці, малини й ожини); бобові метоксіакрилат або О-метилоксим метилового рослини (боби, види сочевиці, гороху, сої); олійні ефіру 2-[{альфа[(альфа-метил-3рослини (рапс, гірчиця, мак, маслини, соняшники, трифторметилбензил)іміно]окси}-ококосова пальма, види рицини звичайної, какаотоліл]гліоксилової кислоти (трифлоксистробін); бобів, земляних бобів); огіркові рослини (гарбузи, дитіокарбамати, такі як фербам, манкоцеб, манеб, огірки, дині); прядильні рослини (бавовник, льон, метирам, пропінеб, тирам, цинеб або цирам; Nконоплі, джут); цитрусові плодові (апельсини, лигалогенметилтіодикарбоксіміди, такі як каптафол, мони, грейпфрут, мандарини); овочі (шпинат, сакаптан, дихлофлуанід, флуоромід, фолпет або лат, аспарагус, капусти, моркви, цибуля, томати, толіфлуанід; сполуки міді, такі як бордоська рідивиди картоплі, солодкий овочевий перець); лаврона, гідроксид міді, оксихлорид міді, сульфат міді, ві (авокадо, коричне дерево, камфорне дерево) оксид міді(І), манкопер або оксин-копер; похідні або рослини, такі як тютюн, горіхові види, кавове нітрофенолу, такі як динокап або нітроталдерево, баклажани, цукровий очерет, чайний кущ, ізопропіл; фосфорорганічні похідні, такі як едифеперець, виткі рослини, що включають види культунфос, іпробенфос, ізопротіолан, фосдифен, пірарного винограду й хмелю, банани, газон і природні зофос або токлофос-метил; і інші сполуки різнокаучуконоси, а також декоративні рослини (квіткоманітних структур, такі як ацибензолар-S-метил, ві, чагарники, широколисті дерева й вічнозелені, гарпін, анілазин, бластицидин-S, цинометіонат, такі як хвойні). Даний перелік не є обмеженим. хлоронеб, хлороталоніл, цимоксаніл, дихлон, дикАктивні сполуки можуть бути використані у ломезин, диклоран, діетофенкарб, диметоморф, формі композицій і можуть бути застосовані на дитіанон, етридіазол, фамоксадон, фенамідон, площу культури або рослини, призначених для фентин, феримзон, флуазинам, флусульфамід, обробки, одночасно або послідовно з додатковими фенгексамид, фозетил-алюміній, гімексазол, касусполуками. Дані додаткові сполуки можуть являти гаміцин, метасульфокарб, пенцикурон, фталід, собою, наприклад, добрива або донори живильних поліоксини, пробеназол, пропамокарб, пірохілон, мікроелементів або інші препарати, які впливають квіноксифен, квінтоцен, сірка, триазоксид, трицикна ріст рослин. Вони також можуть являти собою лазол, трифорин, валідаміцин, (S)-5-метил-2селективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіметилтіо-5-феніл-3-феніламіно-3,5циди, бактерициди, нематициди, молюскициди, дигідроімідазол-4-он (RPA 407213), 3,5-дихлор-Nрегулятори росту рослин, активатори рослин або (3-хлор-1-етил-1-метил-2-оксопропіл)-4суміші з декількох даних препаратів, якщо бажано, метилбензамід (RH-7281), N-аліл-4,5-диметил-2разом з додатковими носіями, ПАВ або стимулютриметилсилілтіофен-3-карбоксамід (MON 65500), ючими застосування ад'ювантами, звичайно вико4-хлор-4-ціано-N,N-диметил-5-п-толілімідазол-1ристовуваними в галузі одержання препаративних сульфонамід (IKF-916), N-(1-ціано-1,2форм. диметилпропіл)-2-(2,4-дихлорфенокси)пропіонамід Активні сполуки можуть бути змішані з іншими (AC 382042) або іпровалікарб (SZX 722). фунгіцидами, які приводять у деяких випадках до Активні сполуки можуть бути змішані з одним несподіваних синергічних ефектів. або декількома індукторами системно набутої стійКомпоненти для змішування, які є особливо кості ("SAR" індуктор) самі по собі або в комбінації переважними, являють собою азоли, такі як азакоз фунгіцидом, наведеним вище. SAR індуктори назол, бітертанол, пропіконазол, дифеноконазол, відомі й описані, наприклад, у патенті США диніконазол, ципроконазол, епоксиконазол, флухі№6919298. В основному, SAR індуктор являє сонконазол, флузилазол, флутриафол, гексаконабою будь-яку сполуку, яка має здатність надавати зол, імазаліл, імібенконазол, іпконазол, тебуконарослині стійкість до агента, який викликає захвозол, тетраконазол, фенбуконазол, метконазол, рювання, що включає, але не обмежуючись ними, міклобутаніл, перфуразоат, пенконазол, бромуковірус, бактерію, гриб або комбінацію даних агентів. назол, пірифенокс, проклораз, триадимефон, триКрім того, SAR індуктор може викликати стійкість адименол, трифлумізол або тритиконазол; піримідо комахи, що пожирає рослину, як описано Enyedi динілкарбіноли, такі як анцимідол, фенаримол або et al.(1992; Cell 70: 879-886). Ілюстративні SAR нуаримол; 2-амінопіримідини, такі як бупіримат, індуктори охоплюють багато структурних класів диметиримол або етиримол; морфоліни, такі як сполук, але поєднуються за їхньою здатністю видодеморф, фенпропідин, фенпропіморф, спірорккликати стійкість рослин до хвороб і/або до посамін або тридеморф; анілінопіримідини, такі як їдання шкідниками. Один із класів SAR індукторів ципродиніл, піриметаніл або мепаніпірим; піроли, являє собою саліцилати. Комерційні SAR індуктотакі як фенпіклоніл або флудиоксоніл; феніламіди, ри ацибензолар-8-метил (доступний як Actigard® з такі як беналаксил, фуралаксил, металаксил, Rфірми Sygenta), гарпіновий білок (доступний як металаксил, офурас або оксадиксил; бензімідазоMessenger™ з Eden Biosciences), гідролізат дріжли, такі як беноміл, карбендазим, дебакарб, фубеджового екстракту з Saccharomyces cerevisiae (доридазол або тіабендазол; дикарбоксіміди, такі як ступний як Keyplex® 350-DP® з Morse Enterprises хлозолінат, дихлозолін, іпродин, міклозолін, проLimited, Inc. of Miami, Florida) і Oryzemate застосоцимідон або вінклозолін; карбоксаміди, такі як карвні в даному винаході. Еліситори/elicitors/, що боксин, фенфурам, флутоланіл, мепроніл, оксикавключають Goerman-продукти, являють собою рбоксин або тифлузамід; гуанідини, такі як інший клас SAR індукторів, які також можуть бути гуазатин, додин або іміноктадин; стробілурини, використані. Крім того, етилен, попередники його такі як азоксистробін, крезоксим-метил, метомінобіосинтезу або сполуки, що вивільняють етилен, стробін, піраклостробін, пікоксистробін, SSF-129, такі як етрел, розглянуті в даному контексті як SAR метил 2-[(2-трифторметил)пірид-6-илоксиметил]-3індуктори допоміжного призначення. Див. також 43 86443 44 патент США №6919298. дими або рідкими і являють собою речовини, звиПридатні носії й ад'юванти можуть бути тверчайно використовувані в методиках одержання дими або рідкими і являти собою речовини, застопрепаративних форм, такі як, наприклад, природні совувані в технології одержання препаративних й регенеровані мінеральні речовини, розчинники, форм, наприклад, природні або регенеровані мідисперсанти, змочувачі, речовини для підвищення неральні речовини, розчинники, дисперсанти, змоклейкості, загусники, зв'язуючі речовини або добчувачі, речовини для підвищення клейкості, загусрива. Такі носії описані, наприклад, в WO ники, зв'язуючі речовини або добрива. 97/33890. Кращий спосіб застосування активної сполуки Додаткові ПАР, звичайно використовувані в винаходу або сільськогосподарської композиції, галузі одержання препаративних форм, відомі фащо містить щонайменше одну із зазначених спохівцеві або можуть бути знайдені у відповідній лілук, являє собою листяне застосування. Кратність тературі. застосування й доза застосування будуть залежаСільськогосподарські препарати звичайно бути від ризику зараження відповідним патогеном. дуть містити від 0,1 до 99% мас, переважно від 0,1 Однак, активні сполуки можуть також проникати в до 95% мас. сполуки формули І, 99,9 до 1% мас, рослину через корінь із ґрунту (системна дія) при переважно 99,8 до 5% мас. твердого або рідкого зрошенні місця розташування рослини рідким преад'юванту й від 0 до 25% мас, переважно від 0,1 паратом або при застосуванні сполук у твердій до 25% мас. поверхнево-активної речовини. формі на ґрунт, наприклад, у гранульованій формі У випадках, коли переважно одержують коме(ґрунтове застосування). У культурах, оброблюварційні продукти у вигляді концентратів, кінцевий них на воді, таких як рис, подібні гранули можна користувач звичайно буде застосовувати розведезастосовувати на затоплюваному рисовому полі. ні препарати. Активні сполуки можуть бути також застосовані на Композиції можуть також містити додаткові насіння (дражирування) просоченням насіння або ад'юванти, такі як стабілізатори, піногасники, регубульб, або за допомогою рідкої препаративної лятори в'язкості, зв'язуючі речовини або речовини форми фунгіциду або покриваючи їх твердою предля підвищення клейкості, а також добрива, донопаративною формою. ри живильних мікроелементів або інші препарати Термін «місце розташування», як він викорисдля одержання спеціальних ефектів. товується в даному описі, призначений для охоп4. Технічні матеріали. Сполуки й композиції лення полів, на яких вирощуються оброблені кульданого винаходу можуть також застосовуватися в турні рослини, або де посіяне насіння культурних боротьбі із грибковою інфекцією (особливо зі цвілрослин, або ділянка, де насіннєвий матеріал буде лю й борошнистою росою) технічних матеріалів, посаджений у ґрунт. Термін «насіннєвий матеріал» що включає захист технічного матеріалу від урапризначений для включення рослинного посадкоження грибами й зниження або усунення грибкової вого матеріалу, такого як черешки, сіянці, насіння, інфекції технічних матеріалів після того, як інфекпроросле або замочене насіння. ція мала місце. Технічні матеріали включають, але Активні сполуки застосовуються в немодифіне обмежуючись ними, органічні й неорганічні макованій формі або разом з ад'ювантами, звичайно теріали: дерево, папір, шкіру, природні й синтетивикористовуваними в галузі одержання препарачні волокна, їхні композити, такі як стружкова плитивних форм. Із цією метою їх одержують у зручта, фанера, деревинно-волокниста плита тощо, ному випадку відомим способом у вигляді емульгіткані й неткані матеріали, будівельні поверхні й вних концентратів, покривних паст, розчинів для матеріали, поверхні систем охолодження й нагріпрямого обприскування або розведення, розведевання й матеріали, поверхні систем вентиляції й них емульсій, змочуваних порошків, розчинних кондиціювання повітря й матеріали, тощо. Сполуки порошків, дуетів, гранул і також капсул, наприклад, або композиції за даним винаходом можуть бути у полімерних речовинах. Як і у випадку типів комзастосовані до таких матеріалів або поверхонь у позицій, вибирають способи застосування, такі як кількості, ефективній для інгібування або запобіобприскування, дрібнодисперсне розбризкування, гання шкідливим ефектам, таким як гниття, знебаобпилювання, розсіювання, покривання оболонрвлення або пліснявіння, способом, аналогічно кою або полив, залежно від передбачуваних заописаному вище. Побудовані структури або житвдань і переважних обставин. лові будинки із застосуванням або включенням Переважні дози застосування звичайно станотехнічних матеріалів, для яких були застосовані влять від 5г до 2кг активні інгредієнти (а.і.) на гектакі сполуки або композиції, таким чином, захищені тар (га), переважно від 10г до 1кг а.і./га, найбільш від ураження грибками/грибами. переважно від 20г до 600м а.і./га. При застосуванні 5. Фармацевтичне застосування. На додаток засобу для просочення насіння придатні дози стадо вищевикладеного, активні сполуки даного виновлять від 10мг до 1г активної речовини на кг находу можуть бути застосовані для лікування насіння. грибкових інфекцій у людини й тварин (включаючи, Препарат, тобто композиції, що містять сполуале не обмежуючись ними, коней, велику рогату ку формули І і, якщо потрібно, твердий або рідкий худобу, овець, собак, кішок і т. д.) у медичних і ад'ювант, одержують відомим способом, звичайно ветеринарних цілях. Приклади таких інфекцій однорідним змішуванням і/або здрібнюванням включають, але не обмежуючись ними, недуги, сполуки з наповнювачами, наприклад, розчиннитакі як оніхомікоз, споротрихоз, гниття копит, вираками, твердими носіями й необов'язково поверхзка джунглева, Pseudallescheria boydii, скопуляріонево-активними речовинами (ПАР). псіоз або епідермофітія стопи, взагалі іноді назиПридатні носії й ад'юванти можуть бути твервана як "white-line" хвороба, а також грибкові 45 86443 46 інфекції у пацієнтів із проблемним імунітетом, у бути приготовлені будь-якими способами, добре таких як пацієнти зі СНІД (AIDS) і пацієнти із відомими в галузі фармації. Кількість активного трансплантацією. Таким чином, грибкові інфекції інгредієнта, яку можна об'єднати із продуктомможуть бути на шкірі або ороговілих матеріалах, носієм для створення разової дозованої форми, таких як волосся, копита або нігті, а також систембуде змінюватися залежно від реципієнта, що підними інфекціями, такими як інфекції, викликані лягає лікуванню, і конкретного способу введення. Candida spp., Cryptococcus neoformans і Aspergillus Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднаspp., такими як при аспергільозі легенів і Pneumoти із продуктом-носієм для створення разової доcystis carini пневмонії. Активні сполуки, описані в зованої форми, звичайно буде становити таку кіданому описі, можуть бути об'єднані з фармацевлькість активного інгредієнта, яка дає тично прийнятним носієм і уведені або застосовані терапевтичний ефект. Звичайно в ста відсотках для таких суб'єктів або інфекцій (наприклад, місвипадків дана кількість буде змінюватися приблизцево або парентерально) у кількості, ефективній но від 1 відсотка до приблизно 99 відсотків активдля лікування інфекції відповідно до відомих меного інгредієнта, переважно приблизно від 5 відсотодик, описаних (наприклад) у патентах США тків до приблизно 70 відсотків, найбільш №6680073; 6673842; 6664292; 6613738; 6423519; переважно приблизно від 10 відсотків до приблиз6413444; 6403063; і 6042845; описи яких включені но 30 відсотків. за допомогою посилання в даний опис у всій їх Способи одержання даних препаратів або повноті. композицій включають стадію змішування сполуки "Фармацевтично прийнятний(а)" використовуданого винаходу з носієм і необов'язково з одним ється в даному описі для позначення тих сполук, або декількома допоміжними інгредієнтами. В осматеріалів, композицій і/або інших лікарських новному, препарати готовлять рівномірним і одноформ, які в рамках ретельного медичного обстерідним змішуванням пептиду або пептидоміметика ження придатні для застосування в контакті із ткаданого винаходу з рідкими носіями або тонкорознинами людських істот і тварин без зайвої токсичмеленими твердими носіями або обома й потім, ності, подразнення, алергійної реакції або іншої якщо необхідно, формуванням продукту. проблеми або складності, пропорційної відношенМазі, пасти, креми й гелі можуть містити, на ню прийнятна користь/ризик. додаток до активного інгредієнта, ексципієнти, такі "Фармацевтично прийнятний носій", як він вияк тваринні й рослинні жири, олії, воски, парафіни, користовується в даному описі, означає фармацекрохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетилевтично прийнятний матеріал, композицію або нангліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, повнювач, такий як рідкий або твердий тальк і оксид цинку або їхні суміші. наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник Порошки й розбризкувані розчини можуть місабо матеріал для капсулювання, включений у петити, на додаток до сполуки даного винаходу, ексренесення або транспорт відповідного пептидоміципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, метичного агента з одного органа або частини тіла гідроксид алюмінію, силікати кальцію й поліаміддо іншого органа або частини тіла. Кожний носій ний порошок або суміші даних речовин. Розбризповинен бути "прийнятним" у розумінні сумісності з кувані розчини можуть містити додатково звичайні іншими інгредієнтами препарату й нешкідливим гази-витіснювачі, такі як хлорфторвуглеводні й для пацієнта. Деякі приклади продуктів, які можуть леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан. служити як фармацевтично прийнятні носії, вклюПрепарати, придатні для перорального ввечають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза й сахародення, можуть бути представлені в дискретних за; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і одиницях, таких як капсули, саше, коржі або табкартопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, летки, причому кожна містить попередньо визнатакі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелючену кількість активної сполуки; у вигляді порошку лоза й ацетатцелюлоза; (4) порошковий трагакант; або гранул; у вигляді розчину або суспензії у вод(5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, ній або неводній рідині; або у вигляді емульсії матакі як какао-масло й воски для супозиторіїв; (9) сло-у-воді або вода-у-маслі. Такі препарати моолії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, соняшжуть бути приготовлені будь-яким придатним никова олія, кунжутна олія, маслинова олія, кукуспособом фармації, який включає стадію змішурудзяна олія й соєва олія; (10) гліколі, такі як провання активної сполуки з придатним носієм (який піленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, може містити один або кілька додаткових інгредієманіт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі нтів, зазначених вище). Звичайно, препарати вияк етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферинаходу готовлять рівномірним і однорідним змішуруючі агенти, такі як гідроксид магнію й гідроксид ванням активної сполуки з рідкими або алюмінію; (15) альгінову кислоту; апірогенну воду; тонкорозмеленим твердим носієм або обома й (17) ізотонічний розчин; (18) розчин Рінгера; (19) потім, якщо необхідно, формуванням одержаної етиловий спирт; (20) розчини фосфатного буфера; суміші. Наприклад, таблетка може бути приготові (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використолена пресуванням або формуванням порошку або вувані у фармацевтичних препаратах. гранул, що містять активну речовину необов'язкоПрепарати даного винаходу включають прево з одним або декількома додатковими інгредієнпарати, які придатні для перорального, назальнотами. Пресовані таблетки можуть бути приготовго, місцевого (включаючи щічне й під'язичне), реклені пресуванням у придатному апараті сполуки у тального, вагінального й/або парентерального вільнотекучій формі, такій як порошок або гранули, введення. Препарати можуть бути зручно преднеобов'язково змішаної зі зв'язуючою речовиною, ставлені в одиничній дозованій формі й можуть замаслювачем, інертним розріджувачем і/або по 47 86443 48 верхнево-активним/диспергуючим агентом(ами). рішньооболонкову, внутрішньокапсульну, внутрішФормовані таблетки можуть бути зроблені формуньоочну, внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, ванням у придатному апараті порошкової сполуки, внутрішньочеревинну, транстрахеальну, підшкірну, зволоженої інертною рідкою зв'язучою речовиною. субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсуФармацевтичні композиції даного винаходу, лярну, субарахноїдальну, інтраспінальну й інтраспридатні для парентерального введення, містять тернальну ін'єкцію або інфузію. одну або кілька активних сполук винаходу в комбіФактично діючі рівні доз активних інгредієнтів у нації з одним або декількома фармацевтично прифармацевтичних композиціях даного винаходу йнятними стерильними ізотонічними водними або можуть бути змінені так, щоб одержати кількість неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями ефективного інгредієнта, яка є ефективною для або емульсіями, або стерильними порошками, які досягнення бажаного терапевтичного ефекту, наможуть бути внесені в стерильні ін'єктовані розчиприклад, протигрибкової активності для конкретнони або дисперсії до застосування й можуть містити го пацієнта, композиції й способу введення без антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинетоксичності для пацієнта. Вибраний рівень доз ну речовину, які роблять препарат ізотонічним буде залежати від множини факторів, що включастосовно крові передбачуваного реципієнта, або ють активність конкретної застосовуваної активної суспендуючі або загущуючі агенти. сполуки, шлях введення, період введення, швидПриклади придатних водних і неводних носіїв, кість виведення конкретної застосовуваної активякі можуть бути використані у фармацевтичних ної сполуки, тривалість лікування, інші лікарські композиціях винаходу, включають воду, етанол, засоби, сполуки й/або продукти, використовувані в поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, полікомбінації з конкретним застосовуваним інгібітоетиленгліколь тощо) і придатні їхні суміші, рослинром, вік, стать, маса, стан, загальне здоров'я й ні олії, такі як маслинова олія, і ін'єктовані органічпопередня історія хвороби пацієнта, якого або вені складні ефіри, такі як етилолеат. Належна теринар, що володіє пізнаннями звичайного фахіплинність може бути відрегульована, наприклад, вця в даній галузі, може легко визначити й пропипри використанні покривних продуктів, таких як сати ефективну необхідну кількість лецитин, установленням необхідного розміру часфармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або тинок у випадку дисперсій і застосуванням ПАР. ветеринар може призначити початкові дози сполук Дані композиції можуть також містити ад'юванти, винаходу, застосовуваних у фармацевтичній комтакі як консерванти, змочувачі, емульгатори й диспозиції, на рівнях, більш низьких, ніж потрібно для пергатори. Профілактика дії мікроорганізмів може піддають лікуванню, і подібні фактори, добре вібути забезпечена включенням різних протибактедомі в галузі медицини. Лікар досягнення бажаноріальних і інших протигрибкових засобів, наприго терапевтичного ефекту, і поступово підвищуваклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової ти дозування доти, поки бажаний ефект не буде кислоти тощо. Також може бути бажаним вклюдосягнутий. Як загальний висновок, дозування від чення в композиції ізотонічних засобів, таких як приблизно 0,01 або 0,1 до приблизно 50, 100 або цукри, хлорид натрію тощо. Крім того, пролонгова200мг/кг буде мати терапевтичну ефективність, на абсорбція ін'єктованої фармацевтичної форми при цьому всі маси наведені розраховуючи на маможе бути здійснена включенням агентів, які спосу активної сполуки, включаючи випадки, коли вільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алювикористана сіль. мінію й желатин. Даний винахід розглянутий більш докладно в Коли сполуки даного винаходу вводять як фанаступних, не обмежуючих його прикладах. рмацевтичний засіб людям або тваринам, вони Приклад 1 можуть бути уведені самі по собі або у вигляді 3-(2,6-дихлорфеніл)-4-[(3фармацевтичної композиції, що містить, наприпіридил)гідроксиметил]-5-триметилсилілізоксазол клад, від 0,1 до 99,5% (переважніше від 0,5 до (сполука 1) і 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-[(390%) активного інгредієнта в комбінації з фармапіридил)гідроксиметил]-4-триметилсилілізоксазол цевтично прийнятним носієм. (сполука 2) Препарати даного винаходу можуть бути увеСуміш 55мг (0,24ммоль) 2,6-дихлор-Nдені будь-якими придатними способами введення, гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 50мг у тому числі перорально, парентерально, локаль(0,24ммоль) 1-(3-піридил)-3-триметилсиліл-2но, трансдермально, ректально й т. д. Вони, зропропін-1-олу й 20мг (0,24ммоль) бікарбонату назуміло, уводяться у формах, придатних для кожнотрію в 2мл ізопропілового спирту нагрівали при го шляху введення. Наприклад, їх уводять у формі 55°С протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли таблеток або капсул, у вигляді ін'єкцій, інгаляцій, у простим ефіром. Ефірний шар промивали насичевигляді очного лосьйону, мазі, супозиторія й т. д. ним розчином хлориду натрію й сушили над сульпри введенні ін'єкцією, інфузією або інгаляцією; фатом магнію. Осушник відфільтровували й ефір місцево примочкою або маззю; і ректально супозивидаляли на роторному випарнику. Неочищений торіями. Віддають перевагу місцевому або паренпродукт очищали препаративною тонкошаровою теральному введенню. хроматографією (препаративна ТШХ) і виділяли Вираз "парентеральне введення" і "уведений два продукти. Менш полярний продукт (10мг, парентерально", використовувані в даному описі, 0,025ммоль) ідентифікували як 3-(2,6означають шлях введення, інший, ніж ентеральне дихлорфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил]-5й місцеве введення, звичайно здійснюваний ін'єктриметилсилілізоксазол. 1H ЯМР (CDCl3): d 0,45 цією, і включає без обмеження внутрішньовенну, (уш.с, 9), 5,82 (с, 1) і 7,40 м. ч. (д, 1). MC m/z: 393,0 внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, внут(М+Н). 49 86443 50 Більше полярний продукт являв собою 3-(2,6гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 60мг дихлорфеніл)-5-[(3-піридил)гідроксиметил]-4(0,32ммоль) 4,4-диметил-1-(3-піридил)-2-пентин-1ону й 32мг (0,38ммоль, 1,2 еквівалента) бікарбонатриметилсилілізоксазол. 1H ЯМР (CDCl3): d 0,20 (м, ту натрію в 2,5мл ізопропілового спирту нагрівали 9), 6,12 (с, 1), 7,80 (д, 1) і 7,87 м. ч. (д, 1). MC m/z: при 55°С протягом 16 год. у роторному настільно393,0 (М+Н). му шейкері. Проводили друге додавання 25мг карПриклад 2 боксімідоїлхлориду й 10мг бікарбонату натрію з 5-(3-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3наступним нагріванням протягом 20 год. при 55°C. піридил)гідроксиметил]ізоксазол (сполука 4) Суміш 53мг (0,24ммоль) 2,4-дихлор-NРеакційну суміш охолоджували, розбавляли просгідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 50мг тим ефіром і потім промивали насиченим бікарбо(0,21ммоль) 1-(3-піридил)-3-(3-хлорфеніл)-2натом натрію. Ефірну фракцію сушили над сульпропін-1-олу й 26мг (0,31ммоль) бікарбонату нафатом магнію. Осушник відфільтровували й ефір трію в 2,5мл ізопропілового спирту нагрівали при видаляли на роторному випарнику. Неочищений продукт очищали препаративною ТШХ, одержуючи 55°C у роторному настільному шейкері, оснаще92мг маслянистого продукту, 3-(2,4-дихлорфеніл)ному нагрівною пісковою банею. Через 20 год. до5-(1,1-диметилетил)-4-[(3давали додатково 20мг 2,4-дихлор-Nпіридил)карбоніл]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): d гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду й 10мг бікарбонату натрію, реакційну суміш перемішували й 1,47 (с, 9), 7,90 (м, 1), 7,60 (уш.с, 1) і 8,72 м. ч. нагрівали протягом наступних 16 год. Суміш роз(уш.с, 1). MC m/z: 375,0 (М+Н). бавляли простим ефіром, розчин промивали насиПриклад 5 ченим хлоридом натрію й сушили над сульфатом 3-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1,1-диметилетил)-4-[(3магнію. Осушник відфільтровували й ефір видаляпіридил)гідроксиметил]ізоксазол (сполука 7) ли на роторному випарнику. Неочищений продукт До розчину 92мг (0,24ммоль) 3-(2,4очищали препаративною ТШХ, одержуючи 15мг дихлорфеніл)-5-(1,1-диметилетил)-4-[(3(0,035ммоль) 5-(3-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)піридил)карбоніл]ізоксазолу в 5мл етанолу при 0°C 4-[(3-піридил)гідроксиметил]ізоксазолу. 1H ЯМР додавали 20мг (0,53ммоль) борогідриду натрію. (CDCl3): d 5,92 (уш.с, 1), 7,04 (д з д, 1), 7,12 (д, 1), Через 2 год. реакційну суміш виливали у воду й 7,72 (м, 1), 8,86 (уш.с, 1) і 8,29 м. ч. (уш.с, 2). MC продукт екстрагували кілька разів етилацетатом. m/z: 430,9 (М+Н). Об'єднані етилацетатні фракції промивали насиПриклад 3 ченим хлоридом натрію й сушили над сульфатом 5-(3-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3магнію. Осушник відфільтровували й етилацетат піридил)ацетоксиметил] ізоксазол видаляли на роторному випарнику. Неочищений До розчину 43мг (0,10ммоль) 5-(3-хлорфеніл)продукт очищали препаративною ТШХ, одержуючи 3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(368мг (0,18ммоль) 3-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1,1піридил)гідроксиметил]ізоксазолу в 2мл піридину диметилетил)-4-[(3додавали 19мкл (0,20ммоль) ангідриду оцтової піридил)гідроксиметил]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом d 1,52 (с, 9), 6,14 (уш.с, 1), 6,86 (д, 1), 7,38 (м, 1), ночі при кімнатній температурі й потім піридин 8,27 (уш.с, 1) і 8,33 м. ч. (м, 1). MC m/z: 377,0 видаляли у вакуумі. Залишок поглинали етилаце(М+Н). татом, промивали насиченим хлоридом натрію й Приклад 6 етилацетатну фракцію сушили над сульфатом 5-(2-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3магнію. Осушник відфільтровували й етилацетат піридил)гідроксиметил]ізоксазол (сполука 14) видаляли на роторному випарнику. Неочищений До розчину 655мг (4,8ммоль) 2продукт очищали препаративною тонкошаровою хлорфенілацетилену в 10мл тетрагідрофурану хроматографією (препаративна ТШХ), одержуючи (ТГФ), охолодженого до -78°C а атмосфері азоту, 35мг (0,074ммоль) 5-(3-хлорфеніл)-3-(2,4додавали 3,0мл (4,8ммоль) 1,6М н-бутиллітію в дихлорфеніл)-4-[(3гексані. Розчин перемішували при -78°C протягом піридил)ацетоксиметил]ізоксазолу. 2 год. і потім до нього додавали розчин 514мг Приклад 4 (4,8ммоль) 3-піридинкарбоксальдегіду в 2,5мл 3-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1,1-диметилетил)-4-[(3тетрагідрофурану (ТГФ). Через 3,5 год. реакційну піридил)карбоніл] ізоксазол суміш виливали у воду. Органічний продукт екстДо розчину 200мг (1,06ммоль) 4,4-диметил-1рагували кілька разів ефіром. Об'єднані ефірні піридил-2-пентин-1-олу в 2,5мл диметилсульфокекстракти промивали насиченим бікарбонатом сиду (ДМСО) додавали 443мг (1,58ммоль) онатрію й сушили над сульфатом магнію. Осушник йодозобензойної кислоти (ІВХ). Реакційну суміш відфільтровували й ефір видаляли на роторному перемішували протягом ночі при кімнатній темпевипарнику, одержуючи 3-(2-хлорфеніл)-1-(3ратурі й потім тверду речовину видаляли фільтрупіридил)-2-пропін-1-ол. ванням. Фільтрат розбавляли простим ефіром і Суміш 52мг (0,23ммоль) 2,4-дихлор-Nпромивали насиченим розчином хлориду натрію. гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 50мг Органічну фракцію відокремлювали й сушили над (0,21ммоль) 3-(2-хлорфеніл)-1-(3-піридил)-2сульфатом магнію. Осушник відфільтровували й пропін-1-олу й 30мг (0,36ммоль) бікарбонату наефір видаляли на роторному випарнику. Кетонний трію в 3мл ізопропілового спирту нагрівали при продукт, 4,4-диметил-1-(3-піридил)-2-пентин-1-он 55°С протягом ночі при струшуванні. Реакційну (182мг) використовували безпосередньо без якогосуміш охолоджували, розбавляли простим ефіром небудь очищення. і потім промивали насиченим бікарбонатом натрію. Суміш 72мг (0,32ммоль) 2,4-дихлор-NЕфірну фракцію сушили над сульфатом магнію. 51 86443 52 Осушник відфільтровували й ефір видаляли на 21мг (0,56ммоль) борогідриду натрію при кімнатній роторному випарнику. Неочищений продукт очитемпературі. Через 2 год. розчин розбавляли етищали препаративною ТШХ, одержуючи 15мг лацетатом, промивали насиченим розчином хло(0,035ммоль) 5-(2-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)риду натрію й сушили над сульфатом магнію. 4-[(3-піридил)гідроксиметил]ізоксазолу. 1H ЯМР Осушник відфільтровували й розчинник видаляли на роторному випарнику. Неочищений продукт (CDCl3): d 5,80 (уш.с, 1). MC m/z: 431,0 (М+Н). очищали препаративною ТШХ, одержуючи 39мг Приклад 7 (0,088ммоль) 5-(2-хлорфеніл)-3-(2,45-(2-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3дихлорбензил)-4-[(3-піридил )гідроксиметил] ізопіридил)гідроксиметил]ізоксазол (сполука 14) ксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): d 3,91 (д, 1), 4,00 (д, 1), Суміш 56мг (0,25ммоль) 2,4-дихлор-Nгідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 60мг 6,97 (уш.с, 1), 7,64 (д, 1), 8,42 м. ч. (уш.м, 2). MC (0,25ммоль) 3-(2-хлорфеніл)-1-(3-піридил)-2m/z: 445,0 (М+Н). пропін-1-ону й 30мг (0,36ммоль) бікарбонату наПриклад 9 трію в 2,5мл ізопропілового спирту нагрівали при 5-(3-хлорфеніл)-3-(2-фтор-555°С протягом ночі при струшуванні. Потім додатрифторметилфеніл)-4-[(3-піридил)гідроксиметил] вали додаткові 30мг карбоксімідоїлхлориду й 15мг ізоксазол (сполука 29) бікарбонату натрію й суміш нагрівали протягом До розчину 643мг (3,10ммоль) оксиму 2-фторнаступних 20 год. Реакційну суміш охолоджували, 5-трифторметилбензальдегіду в 5мл диметилфорозбавляли простим ефіром і потім промивали рмаміду (ДМФА) додавали 456мг (3,41ммоль) Nнасиченим бікарбонатом натрію. Ефірну фракцію хлорсукциніміду (див. К.С. Liu, B.R. Shelton and сушили над сульфатом магнію. Осушник відфільтR.K. Howe, J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Реакційровували й ефір видаляли на роторному випарнину суміш перемішували при кімнатній температурі ку. Неочищений продукт очищали препаративною протягом ночі й потім розбавляли етилацетатом. ТШХ, одержуючи 90мг (0,21ммоль) 5-(2Етилацетатний розчин промивали насиченим розхлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3чином хлориду натрію й сушили над сульфатом магнію. Осушник відфільтровували й розчинник піридил)карбоніл]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): d видаляли на роторному випарнику, одержуючи 7,16 (м, 1), 7,60 (м, 2), 7,92 (м, 1), 8,53 (уш.д, 1) і 675мг (2,79ммоль) чистого білого кристалічного 28,74 м. ч. (уш.с, 1). MC m/z: 428,9 (М+Н). фтор-5-трифторметил-NДо розчину 80мг (0,19ммоль) 5-(2-хлорфеніл)гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду. 3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3Суміш 60мг (0,25ммоль) 2-фтор-5піридил)карбоніл]ізоксазолу в 3мл етанолу при 0°C трифторметил-Nдодавали 40мг (1,06ммоль) борогідриду натрію. гідроксибензолкарбоксімідоїлхлориду, 50мг Суміш перемішували протягом 2 год. і потім роз(0,21ммоль) 3-(3-хлорфеніл-1-(3-піридил)-2-пропінбавляли етилацетатом. Етилацетатний розчин 1-ону (одержаного аналогічно методикам, зазнапромивали насиченим розчином хлориду натрію й ченим вище, з 3-хлорфенілацетиліду літію й 3сушили над сульфатом магнію. Осушник відфільтпіридинкарбоксальдегіду, з наступним IBX окисровували й етилацетат видаляли на роторному люванням) і 26мг (0,36ммоль) бікарбонату натрію випарнику. Неочищений продукт очищали препав 2,5мл ізопропілового спирту нагрівали при 55°C ративною ТШХ, одержуючи 65мг (0,15ммоль) 5-(2протягом ночі при струшуванні. Додавали додатхлорфеніл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-4-[(3кові 30мг карбоксімідоїлхлориду й 15мг бікарбонапіридил)гідроксиметил]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): ту натрію й реакційну суміш нагрівали протягом d 5,80 (уш.с, 1), 6,97 (м, 1), 8,23 (уш.с, 1) і 8,28 м. ч. наступних 24 год. Реакційну суміш охолоджували й (уш.с, 1). MC m/z: 431,0 (М+Н). розбавляли простим ефіром. Ефірну фракцію Приклад 8 промивали насиченим хлоридом натрію й сушили 5-(2-хлорфеніл)-3-(2,4-дихлорбензил)-4-[(3над сульфатом магнію. Осушник відфільтровували піридил)гідроксиметил]ізоксазол (сполука 15) й розчинник видаляли на роторному випарнику. Розчин 59мг (0,25ммоль) 2,4Залишок очищали препаративною ТШХ, одержуюдихлорбензилкарбоксімідоїлхлориду (одержаного чи 56мг (0,13ммоль) 5-(3-хлорфеніл)-3-(2-фтор-5згідно з G. Kumaran і G.H. Kulkarni, J. Org, Chem. трифторметилфеніл)-4-[(31997, 62, 1516), 50мг (0,21ммоль) 3-(2-хлорфеніл)піридил)карбоніл]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): d 1-(3-піридил)-2-пропін-1-ону й 43мкл (0,31ммоль) 7,10 (т, 1), 7,41 (м, 1), 7,52 (м, 1), 8,65 (уш.с, 1) і триетиламіну в мл дихлорметану нагрівали при 8,86 м. ч. (уш.с, 1). MC m/z: 447,0 (М+Н). 55°C у запаяній посудині протягом ночі. Реакційну До розчину 56мг (0,13ммоль) 5-(3-хлорфеніл)суміш охолоджували й розбавляли простим ефі3-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-4-[(3ром, промивали насиченим хлоридом натрію й піридил)карбоніл]ізоксазолу в 2мл етанолу додасушили над сульфатом магнію. Осушник відфільтвали 24мг (0,63ммоль) борогідриду натрію. Після ровували й ефір видаляли на роторному випарниперемішування протягом 2 год. при кімнатній темку. Неочищений продукт очищали препаративною пературі реакційну суміш розбавляли етилацетаТШХ, одержуючи 50мг (0,11ммоль) 5-(2том. Розчин промивали насиченим хлоридом нахлорфеніл)-3-(2,4-дихлорбензил)-4-[(3трію й сушили над сульфатом магнію. Осушник піридил)карбоніл]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): d відфільтровували й розчинник видаляли на ротор4,23 (с, 2), 7,48 (д, 1), 7,88 (дд, 1), 8,66 (уш.д, 1) і ному випарнику. Залишок очищали препаратив8,70 м. ч. (уш.с, 1). MC m/z: 442,9 (М+Н). ною ТШХ, одержуючи 44мг (0,098ммоль) 5-(3До розчину 50мг (0,11ммоль) 5-(2-хлорфеніл)хлорфеніл)-3-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-4-[(33-(2,4-дихлорбензил)-4-[(3піридил)гідроксиметил]ізоксазолу. 1H ЯМР (CDCl3): піридил)карбоніл]ізоксазолу в 15мл ТГФ додавали 53 86443 54 значають візуальною оцінкою й фотометричним d 6,01 (с, 1), 7,01 (м, 1), 7,83 (м, 1), 8,27 (м, 1) і 8,35 аналізом росту грибів через 3-5 днів залежно від м. ч. (уш.с, 1). MC m/z: 449,0 (М+Н). патогену. Комерційні стандарти (азоксистробін, Приклад 10 беноміл, каптан, хлороталоніл, фамоксадон, флуБіологічний скринінг зилазол і пропіконазол) включають в усі аналізи. Фунгіцидну активність для сполук, описаних у Тестовані патогени включають Septoria tritici, даному винаході, визначали, використовуючи титStagonospora nodorum, Phytophthora infestans і раційний мікропланшет. У первинному скринінгу Botrytis cinerea. Дані по дозі-відповіді для сполук із тестовані сполуки в 1мкл диметилсульфоксиду виявленою фунгіцидною активністю при первин(ДМСО) поміщають в індивідуальні ямки 96ному скринінгу одержують скринінгом 3-кратних ямкового титраційного мікропланшета. Потім у серійних розведень тестованої сполуки. Фунгіцидкожну ямку поміщають 100мкл мінімального серена активність, зазначена як IC50 величини в мкМ довища, що складає з 1,5% агару, і дають можликонцентрації, для деяких сполук, розглянутих у вість остудитися. Нарешті, інокуляцію здійснюють даному винаході, включена в наступну таблицю. додаванням 10мкл водної суспензії грибкових спор Коефіцієнт варіації (відношення стандартного відна поверхню твердого агару. Планшети закривахилення до середнього), виражений у відсотках, ють і інкубують у контрольованому навколишньому наведений у дужках. середовищі при 20°C. Фунгіцидну активність виТаблиця Сполука, номер 1 3 4 7 12 13 В. cinerea E В(b) B(d) В(с) В(с) B(b) IC50 (мкМ): A=0-0,1; B=0,11-1,0; C=1,1-10; D=11-100; E=>100 C.V. (%): (a)=0-5; (b)=6-15; (c)=16-30; (d)=>30 Приклад 11 Дослід із сполукою 4 на газонній траві Фунгіцидний дослід проводили навесні на 15річному травостої мітлиці білої сорту Penncross. Травостій підтримували, використовуючи агротехнічні прийоми, аналогічні прийомам, використовуваним для догляду за зеленими галявинами для гольфа з мітлиці на півдні СІЛА. Обробки проводили на ділянках (0,5x1,0м) за повною схемою рандомізованих блоків у чотирьох повторностях. Сполуку 4 застосовували у вигляді тонкорозмеленого змочуваного порошку з 25% активного інгредієнта (мас/мас). Дози застосування сполуки 4 були наступними (грами активного інгредієнта на 1000 квадратних футів): 2,2, 4,4 і 8,8. Всі інші фунгіциди застосовували відповідно до їхніх етикеток (Banner MAXX 1.3ME і Insignia 20WG). Травостій інокулювали автоклавованим насінням вівсяниці, зараженим Sclerotinia homoeocarpa (звичайна назва: "доларова плямистість"), через шість годин після проведення початкових профілактичних обробок. На ділянки подавали приблизно 0,24 дюйма іригаційної води на добу протягом 1700 годин для забезпечення листяної вологості по ночах для інфекції. Застосовували оцінну шкалу HorstfallBarratt для візуального визначення важкості захворювання із приблизно 7-денними інтервалами від початкової дати застосування. Якість травостою оцінювали по шкалі 0-9, де 0=некротичний слабкий листяний покрив і 9=темно-зелений щільний листяний покрив. Величини, що характеризують захворювання і якість, піддавали аналізу розсіювання й середні значення статистично виділяли P. infestans E E E E E E S. nodorum E B(d) A(b) E B(d) B(d) S. tritici C(b) A(b) A(c) E A(b) A(b) за методом кластерного аналізу Scott-Knott. Тяжкість доларової плямистості була високою, сягаючою піка >50% захворювання на неопрацьованих ділянках. У процесі дослідження всі обробки, що забезпечують значне (а