Гетероциклічні аміди, композиція на їх основі та спосіб боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами і його попередження, проміжні сполуки

1. Гетероциклічні аміди формули (І): 2 (19) 1 3 87416 4 3. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R4 і R5 обидR' і R" разом з атомом вуглецю, до якого вони прива означають фтор, хлор, бром, йод або ціаногруєднані, утворюють 4-6-членне циклоалкільне кільпу і, переважно, обидва означають фтор. це; і 4. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R4 і R5 обидR2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, ва означають фтор. С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл 5. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Het означає або С1-С4галогеналкоксигрупу. пірол-3-іл, заміщений в 1-положенні С1-С4алкілом 10. Сполука формули (С): R2 або С1-С4алкоксі(С1-С4)алкілом, заміщений в 4R' положенні С1-С4алкілом або С1-С4галогеналкілом і необов'язково заміщений в 2-положенні галогеR3 ном, піразоліл-4-ілом, заміщений в 1-положенні С1R'' С4алкілом або С1-С4алкоксі(С1-С4)алкілом, заміNO2 щений в 3-положенні С1-С4алкілом або С1, (С) С4галогеналкілом і необов'язково заміщений в 5включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існуположенні галогеном, тіазол-5-ілом або оксазол-5ють, або в суміші, ілом, заміщений в 2-положенні С1-С4алкілом і заде R' означає водень або С1-С4алкіл; і міщений в 4-положенні С1-С4алкілом або С1R" означає С1-С4алкіл або С3-С6циклоалкіл; або С4галогеналкілом, 2,3-дигідро[1,4]оксатіїн-5-іл, R' і R" разом з атомом вуглецю, до якого вони призаміщений в 6-положенні С1-С4алкілом або С1єднані, утворюють 4-6-членне циклоалкільне кільС4галогеналкілом, пірид-3-іл, заміщений в 2це; і положенні галогеном або С1-С4галогеналкілом, R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, або 1,2,3-триазол-4-іл, заміщений в 2-положенні С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл С1-С4алкілом і в 5-положенні С1-С4галогеналкілом; або С1-С4галогеналкоксигрупу. R1 означає водень, СН2С≡СН, СН=С=СН 2 або 11. Сполука формули (D): 12 12 COR , де R означає С1-С4алкіл або С1R3 8 С4алкоксигрупу; 2 7 R означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1O R2 С4алкіл; 9 R3 означає водень або R2 і R3 разом означають 6 6,8-ді-С1-С4алкоксигрупу, 6,8-дигалогенідну групу NO2 або 7,8-ді-С1-С4алкоксигрупу; і , (D) R4 і R5 обидва означають галоген або обидва у якій R2 і R3 кожен незалежно означає водень, 4 5 означають ціаногрупу, або один з R і R означає галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1водень і другий означає галоген, ціаногрупу або С4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу. нітрогрупу. 12. Сполука формули (Е): 6. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Het означає R2 R4 2-С1-С4алкіл-4-С1-С4галогеналкілтіазол-5-іл, 2галогенпірид-3-ил, 1-С1-С4алкіл-4-С1R3 С4галогеналкілпірол-3-іл, 1-С1-С4алкіл-3-С1С4галогеналкілпіразол-4-іл або 1-С1-С4алкіл-3-С1R5 С4галогеналкілпіразол-4-іл; NO2 , (E) R1, R2 і R3 всі означають водень; і включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існу4 5 R і R обидва означають галоген. ють, або в суміші, 7. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Het означає де R2 і R3 кожен незалежно означає водень, гало2-метил-4-трифторометилтіазол-5-іл, 2ген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1хлоропірид-3-ил, 1-метил-4-трифторометилпіролС4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу; і 3-іл, 1-метил-3-трифторометилпіразол-4-іл або 1R4 і R5 кожен незалежно означає галоген, ціаногметил-3-дифторометилпіразол-4-іл; рупу або нітрогрупу, або один з R4 і R5 означає R1, R2 і R3 всі означають водень; і водень. R4 і R5 обидва означають фтор, обидва - хлор або 13. Сполука формули (III): обидва - бром. R2 R4 8. Сполука за п. 1, що являє собою 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову R3 кислоту ((1R,4S)-9-дихлорметилен-1,2,3,4тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)амід. R5 9. Сполука формули (В): NH2 , (III) R2 R' включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існують, або в суміші, R3 де R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1R'' С4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу; NO2 , (В) R4 і R5 кожен незалежно вибраний з групи, яка включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існувключає галоген, ціаногрупу і нітрогрупу; ють, або в суміші, де R' означає водень або С1-С4алкіл; і R" означає С1-С4алкіл або С3-С6циклоалкіл; або 5 87416 6 або один з R4 і R5 означає водень і другий вибра15. Спосіб боротьби із зараженням корисних росний з групи, яка включає галоген, ціаногрупу і нітлин фітопатогенними мікроорганізмами і його порогрупу. передження, в якому сполуку формули І за п. 1 або 14. Композиція для боротьби з фітопатогенними композицію за п. 14, яка включає цю сполуку як мікроорганізмами і захисту від них, яка включає активний інгредієнт, наносять на рослини, на їх сполуки формули (І) за п. 1 і інертний носій. частини або на місце їх зростання. Дійсний винахід відноситься до нових трициклічних амінів, які володіють мікробіоцидною активністю, зокрема, фунгіцидною активністю. Дійсний винахід також відноситься до отримання цих сполук, до нових проміжних продуктів, які застосовуються при їх отриманні, до агрохімічних композицій, які містять не менше однієї з цих нових сполук, і до використання цих активних інгредієнтів або композицій в сільському господарстві або садівництві для боротьби із зараженням рослин фітопатогенними мікроорганізмами, переважно грибами, або його попередження. Отримання деяких трициклічних амінів і їх використання як мікробіоцидів описано в WO 2004/035589. Дійсний винахід відноситься до альтернативних трициклічних амінів, які володіють мікробіоцидною активністю. Дійсний винахід відноситься до сполуки формули (І): у якій Het означає 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка включає кисень, азот і сірку, кільце заміщено групами R6, R7 і R8; R1 означає водень, С1-С4алкіл, С1С4галогеналкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4галогеналкоксигрупу, CH2CºCR9, 10 11 12 CH2CR =CHR , СН=ОСН2 або COR ; R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу; R4 і R5 всі незалежно вибрані з групи, яка включає галоген, ціаногрупу і нітрогрупу; або один з R4 і R5 означає водень а другий вибраний з групи, яка включає галоген, ціаногрупу і нітрогрупу; R6, R7 і R8 кожен незалежно означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1С4галогеналкіл, С1-С4алкоксі(С1-С4)алкіл, С1С4галогеналкоксі(С1-С4)алкіл або С1С4алогеналкоксигрупу, за умови, що щонайменше один з R6, R7 і R8 не означає водень; R9, R10 і R11 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл або С1С4алкоксі(С1-С4)алкіл; і R12 означає водень, С1-С6алкіл, С1С6галогеналкіл, С1-С4алкоксі(С1-С4)алкіл, С1С4алкілтіо(С1-С4)алкіл, С1-С4алкоксигрупу або арил. Галоген як одноатомний замісник або в комбінації з іншим замісником (наприклад, галогеналкіл) звичайно означає фтор, хлор, бром або йод і частіше всього - фтор, хлор або бром. Кожний алкільний фрагмент (або алкільний фрагмент алкоксигрупи, алкілтіогрупи тощо) володіє лінійним або розгалуженим ланцюгом і залежно від того, чи містить він від 1 до 4 або від 1 до 6 атомів вуглецю, є, наприклад, метил, етил, нпропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, неопентил, нгептил або 1,3-диметилбутил і звично - метил або етил. Галогеналкільні фрагменти є алкільними фрагментами, які заміщені одним або більшою кількістю однакових або різних атомів галогенів і означають, наприклад, монофторометил, дифторометил, трифторометил, монохлорометил, дихлорометил, трихлорометил, 2,2,2трифтороетил, 2,2-дифтороетил, 2-фтороетил, 1,1-дифтороетил, 1-фтороетил, 2-хлороетил, пентафтороетил, 1,1-дифторо-2,2,2-трихлороетил, 2,2,3,3-тетрафтороетил або 2,2,2-трихлороетил і звично - трихлорометил, дифторохлорометил, дифторометил, трифторометил або дихлорофторометил. Алкоксигрупа означає, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, ізо-пропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутоксигрупу і звично - метокси- або етоксигрупу. Галогеналкоксигрупа означає, наприклад, фторометокси-, дифторометокси-, трифторометокси-, 2,2,2-трифтороетокси-, 1,1,2,2тетрафтороетокси-, 2-фтороетокси-, 2хлороетокси-, 2,2-дифтороетокси- або 2,2,2трихлороетоксигрупу і звично дифторометокси-, 2хлороетокси- або трифторометоксигрупу. Алкілтіогрупа означає, наприклад, метилтіо-, етилтіо-, пропілтіо-, ізопропілтіо-. н-бутилтіо-, ізобутилтіо-, втор-бутилтіо- або трет-бутилтіогрупу і звично - метилтіо- або етилтіогрупу. Алкоксіалкіл означає, наприклад, метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил, етоксіетил, нпропоксиметил, н-пропоксіетил, ізопропоксиметил або ізопропоксіетил. Арил включає феніл, нафтил, антрацил, флуореніл і інданіл, але звичайно означає феніл. Сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді різних геометричних або оптичних ізомерів або різних таутомерних форм. Їх можна розділити і виділити за допомогою добре відомих (зазвичай 7 87416 8 хроматографічних) методик і всі такі ізомери і тауТиповими значеннями Het є пірол-3-іл загальтомери і їх суміші у всіх співвідношеннях, а також ної формули (Het1) і піразол-4-іл загальної формуізотопзаміщенні форми, такі як дейтеровані сполули (Het2): ки, є частиною справжнього винаходу. У одному об'єкті справжнього винаходу Неt, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, і R1 означає водень, CH2CºCR9, CH=C=CH2 або COR12, де R9 і R12 є такими, як визначено вище. Звичайно R1 означає водень, СН2СºСН, СН=С=СН 2 СО(СН3) або СО(ОСН3), звично водень, СН2СºСН або СН= С= СН2 і переважно - водень. у якій R6 означає С1-С4алкіл або С1У другому об'єкті справжнього винаходу Het, С4алкоксі(С1-С4)алкіл (переважно - метил, етил R1, R4 і R5 є такими, як визначено вище, і R2 і R3 або метоксиметил), R7 означає С1-С4алкіл або С1кожен незалежно означає водень, галоген (переС4галогеналкіл (переважно - метил трифторомеважно - фтор, хлор або бром), С1-С4алкіл (переватил, дифторометил, монофторометил або хлорожно - метил) або С1-С4алкоксигрупу (переважно дифторометил) і R8 означає водень або галоген метоксигрупу). Звичайно один з R2 і R3 означає (переважно - водень, фтор або хлор); тіазол-5-іл і водень і другий означає фтор, хлор, бром або меоксазол-5-іл загальної формули (Het3): тил (наприклад, 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7метил) або R2 і R3 обидва означають водень, обидва - фтор, хлор або бром (наприклад, 6,8дибром) або обидва - метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або 7,8-диметоксигрупу). Звичайно обидва R2 і R3 означають водень. У ще одному об'єкті справжнього винаходу Het, R1, R2 і R3 є такими, як визначено вище, і R4 і R5 обидва означають фтор, хлор, бром, йод або у якій Q означає кисень або сірку, R6 означає 4 5 ціаногрупу або один з R і R означає водень і друС1-С4алкіл (переважно - метил) і R7 означає С1гий означає фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу або С4алкіл або С1-С4галогеналкіл (переважно - метил нітрогрупу. Звичайно R4 і R5 обидва означають або трифторометил); 1,2,3-триазол-4-іл загальної фтор, хлор, бром, йод або ціаногрупу і переважно формули (Het4): - обидва означають фтор. Слід розуміти, що, якщо R4 і R5 є різними, то сполука загальної формули (І) може існувати у вигляді (Е)- і (Z)-ізомерів. Вони можуть володіти різними біологічними характеристиками і їх можна розділити і виділити з сумішей за допомогою відомих хроматографічних методик. Хоча дійсний винахід включає обидва ізомери окремо і в суміші, у якій R6 означає С1-С4алкіл (переважно - мевиявлено, що для використання як мікробіоциди і тил) і R7 означає С1-С4галогеналкіл (переважно особливо фунгіциди задовільним є використання трифторометил, дифторометил або монофторорацемічних сумішей. метил); пірид-3-іл загальної формули (Het5): У ще одному об'єкті справжнього винаходу R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, і Het означає піроліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, 2,3-дигідро-[1,4]оксатиніл, оксазиніл, тіазиніл або триазиніл, кільця заміщені щонайменше однією з груп R6, R7 і R8, визначених вище. у якій R6 означає галоген або С1Звичайно Het означає піроліл (переважно - піС4галогеналкіл (переважно - хлор, бром або трирол-3-іл), піразоліл (переважно - піразол-4-іл), тіафторометил); або 2,3-Дигідро[1,4]оксатіїн-5-іл зазоліл (переважно - тіазол-5-іл), оксазоліл (перевагальної формули (Het6): жно - оксазол-5-іл), 1,2,3-триазоліл (переважно - 2піридиніл (переважно - пірид-3-іл) або 2,3-дигідро[1,4]оксатіїніл (переважно 2,3-дигідро[1,4]оксатіїн-5-іл), зазвичай пірол-3-іл, піразол-4-іл, тіазол-5-іл або пірид-3-іл і переважно - піразол-4іл. Замісниками груп Het (R6, R7 і R8), які не залеу якій R6 означає С1-С4алкіл або С1жать одна від одної, звичайно є водень, фтор, С4галогеналкіл (переважно - метил або трифторохлор, бром, С1-С4алкіл (переважно - метил або метил). етил), С1-С4галогеналкіл (переважно - трифтороСполуками, які представляють особливий інметил, дифторометил, монофторометил або хлотерес, є такі, в яких Het володіє одним з типових родифторометил) і С1-С4алкоксі(С1-С4)алкіл (перезначень, вказаних безпосередньо перед цим, і R1, важно - метоксиметил). R2, R3, R4 і R5 характеризуються одним з наступних чотирьох наборів значень: 9 87416 10 (переважно -хлором, бромом або трифторомети1) R1 означає водень, CH2CºCR9, CH=C=CH2 лом) або 1,2,3-триазол-4-іл, заміщений в 2або COR12, де R9 означає водень, галоген, С1положенні С1-С4алкілом (переважно - метилом) і в С4алкіл, С1-С4галогеналкіл або С1-С4алкоксі(С15-положенні С1-С4галогеналкілом (переважно С4)алкіл і R12 означає водень, С1-С6алкіл, С1трифторометилом, дифторометилом або моноС6галогеналкіл, С1-С4алкоксі(С1-С4)алкіл, С1фторометилом); R1 означає водень, СН2СºСН, С4алкілтіо(С1-С4)алкіл, С1-С4алкоксигрупу або 2 3 арил; R і R кожен незалежно означає водень, СН= С= СН2 або COR12 де R12 означає С1-С4алкіл 4 5 галоген, С1-С4алкіл або С1-С4алкоксигрупу; і R і R або С1-С4алкоксигрупу (переважно - метил або обидва означають фтор, хлор, бром, йод або ціаметоксигрупу); R2 означає водень, 6-галоген, 7ногрупу або один з R4 і R5 означає водень і другий галоген або 7- С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7означає фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу або хлор, 7-фтор або 7-метил), R3 означає водень або нітрогрупу. R2 і R3 разом означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, 1 6,8-дигалогенідну групу або 7,8-ди-С12) R означає водень, СН2СºСН, СН=С=СН 2, С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, СО(СН3) або СО(ОСН3); один з R2 і R3 означає 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу); і R4 водень і другий означає фтор, хлор, бром або меі R5 обидва означають галоген або обидва - ціанотил або R2 і R3 обидва означають водень, обидва групу або один із R4 і R5 означає водень і другий фтор, обидва - хлор, обидва - бром або обидва 4 5 означає галоген, ціаногрупу або нітрогрупу (переметоксигрупу; і R і R обидва означають фтор, важно - обидва - фтор, хлор, бром або йод). хлор, бром, йод або ціаногрупу або один з R4 і R5 Ще одним об'єктом справжнього винаходу є означає водень і другий означає фтор, хлор, бром, сполука загальної формули (І), в якій Het означає йод, ціаногрупу або нітрогрупу. 2-С1-С4алкіл-4-С1-С4галогеналкілтіазол-5-іл, 23) R1 означає водень, СН2СºСН або галогенпірид-3-іл, 1-С1-С4алкіл-4-С1СН С СН2 R2 і R3 обидва означають водень і R4 і = = С4галогеналкілпірол-3-іл, 1-С1-С4алкіл-3-С1R5 обидва означають фтор, обидва - хлор, обидва С4галогеналкілпіразол-4-іл або 1-С1-С4алкіл -3-С1- бром, обидва - йод або обидва - ціаногрупу. С4галогеналкілпіразол-4-іл; R1, R2 і R3 всі означа4) R1 означає водень; R2 і R3 обидва означа4 5 ють водень; і R4 і R5 обидва означають галоген. ють водень; R і R обидва означають фтор, обидЩе одним об'єктом справжнього винаходу є ва - хлор, обидва - бром, обидва - йод або обидва сполуки загальної формули (І), в якій Het означає - ціаногрупу або один з R4 і R5 означає водень і 2-метил-4-трифторометилтіазол-5-іл, 2другий означає фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу хлоропірид-3-іл, 1-метил-4-трифторометилпірол-3або нітрогрупу. іл, 1-метил-3-трифторометилпіразол-4-іл або 15) R1 означає водень; R2 і R3 обидва означаметил-3-дифторометилпіразол-4-іл; R1, R2 і R3 всі ють водень; R4 і R5 обидва означають фтор, обидозначають водень; і R4 і R5 обидва означають ва - хлор, обидва - бром, обидва - йод або обидва фтор, обидва - хлор або обидва - бром. - ціаногрупу, переважно обидва - фтор. Дійсний винахід додатково ілюструється окреДругим об'єктом справжнього винаходу є спомими сполуками формули (І), приведеними нижче лука загальної формули (І), в якій Het означає пів таблицях 1-30. Характеристики приведені в таброл-3-іл, заміщений в 1-положенні С1-С4алкілом лиці 31. або С1-С4алкоксі(С1-С4)алкілом (переважно - метилом, етилом або метоксиметилом), заміщений в 4-положенні С1-С4алкілом або С1С4галогеналкілом (переважно - метилом, дифторометилом, монофторометилом або хлородифторометилом) і необов'язково заміщений в 2положенні галогеном (переважно - фтором або хлором), піразоліл-4-іл, заміщений в 1-положенні С1-С4алкілом або С1-С4алкоксі(С1-С4)алкілом (переважно - метилом, етилом або метоксиметилом), заміщений в 3-положенні С1-С4алкілом або С1Таблиці 1-30 С4галогеналкілом (переважно - метилом, дифтоКожна з таблиць 1-30 містить 69 сполук форрометилом, монофторометилом або хлородифтомули (І), в якій R1, R2, R3, R4 і R5 володіють значенрометилом) і необов'язково заміщений в 5нями, приведеними нижче в таблиці X, і Het волоположенні галогеном (переважно - фтором або діє значенням, приведеним у відповідній таблиці хлором), тіазол-5-іл або оксазол-5-іл, заміщений в 1-30, представленій нижче. Так, таблиця 1 відпові2-положенні С1-С4алкілом (переважно - метилом) и дає таблиці X, для якої X рівне 1 і Het володіє зназаміщений в 4-положенні С1-С4алкілом або С1ченням, приведеним в заголовку таблиці 1, таблиС4галогеналкілом (переважно - метилом або триця 2 відповідає таблиці X, для якої X рівне 2 і Het фторометилом), 2,3-дигідро[1,4]оксатіїн-5-іл, заміволодіє значенням, приведеним в заголовку табщений в 6-положенні С1-С4алкілом або С1лиці 2, і так далі для таблиць 3-30. С галогеналкілом (переважно - метилом або три4 фторометилом), пірид-3-іл, заміщений в 2положенні галогеном або С1-С4галогеналкілом 11 87416 12 13 87416 14 15 87416 16 У таблиці 1 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 2 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 3 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 4 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 5 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 6 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 7 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. 17 87416 18 У таблиці 8 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 14 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 9 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 10 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 11 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R2 R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 12 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 13 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 15 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 16 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 17 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 18 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R2 і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 19 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає 19 і R2 R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 20 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає 87416 20 і R1 R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 26 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 27 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 21 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 22 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 23 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 24 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R2 R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 25 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 28 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X У таблиці 29 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. У таблиці 30 представлено 69 сполук формули (І), в якій Het означає і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено в таблиці X. Таблиця 31 У таблиці 31 приведені деякі температури плавлення і деякі дані ЯМР, якщо не вказано інше, то всі вони одержані з використанням CDCl3 як розчинника, для сполук таблиць 1-30. Всі дані для всіх випадків не приведені. У таблиці 31 і у всьому описі, приведеному нижче, температура приведена в градусах Цельсія; "ЯМР" означає спектр ядерного магнітного резонансу; МС означає мас-спектр; "%" означають 21 87416 мас.%, якщо відповідні концентрації не приведені в інших одиницях вимірювання, і використовуються наступні абревіатури: т. пл. = температура плавлення т. кип. = температура кипіння S = синглет br = широкий 22 d = дублет dd = дублет дублетів t = триплет q = квартет m = мультиплет част./млн. = частин на мільйон ТГФ = тетрагідрофуран 23 87416 24 Сполуки формули (І) можна одержати, як це описано нижче з посиланням на схеми реакцій 1-4. Як показано на схемі 1, сполуки формули (І), в якій R1 означає водень і Het, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, можна синтезувати реакцією сполуки формули (II), в якій Het є таким, як визначено вище і R' означає С1-С5алкіл, з аніліном формули (III), в якій R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, у присутності NaN(TMS)2 при температурі від -10°С до температури навколишнього середовища, переважно - в сухому ТГФ, як це описано в [публікації J.Wang et al. Synlett, 2001, 1485]. 25 87416 26 Альтернативно, як показано на схемі 2, сполуки формули (І), в якій R1 означає водень і Het, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, можна одержати реакцією сполуки формули (ІI'), в якій Het є таким, як визначено вище, з аніліном формули (III), в якій R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, у присутності активуючого реагенту, такого як BOP-СІ (біс-(2-оксо-3оксазолідиніл)-фосфінова кислота), і двох еквівалентів основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорометан [як це описано, наприклад, в публікації J. Cabre et al., Synthesis 1984, 413] або реакцією сполуки формули (II''), в якій Het є таким, як визначено вище, і Q означає хлор, фтор або бром, з аніліном формули (III), в якій R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, у присутності 1екв. основи, такої як триетиламін або карбонат або бікарбонат натрію чи калію, в розчиннику, такому як дихлорометан, етилацетат або Ν,Ν-диметилформамід, переважно - при температурі від -10 до 30°С. Сполуки формули (II'')одержують із сполуки формули (II') шляхом обробки галогенуючим реагентом, таким як тіонілхлорид, тіонілбромід, оксалілхлорид, фосген, SF4/HF, ДАТС ((діетиламіно)трифторид сірки) або DeoxoFluorÒ ([біс(2-метоксіетил)аміно]трифторид сірки): в розчиннику, такому як толуол, дихлорометан або ацетонітрил. Сполуки формули (І), в якій R1 не означає водень і Het, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, можна одержати реакцією сполуки формули (І), в якій R1 означає водень і Het, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, із сполуки Z-R1, де R1 є таким, як визначено вище, але не означає водень і Ζ переважно означає хлор, бром або йод або Ζ є таким, що Z-R1 означає ангідрид (тобто, якщо R1 означає COR12, то Ζ означає OCOR12) у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, гідроксиду натрію або калію, NaN(TMS)2, триетиламіну, бікарбонату натрію або карбонату калію, у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, або в двофазній суміші, такій як суміш дихлорометан/вода, при температурі від -10 до 30°С. Сполуки (II) і (ІI') звичайно є відомими сполуками і їх можна одержати, як це описано в хімічній літературі або одержати з комерційних джерел. Сполука (III) є новою сполукою і її можна одержати, як це описано на схемі 4. 27 Як показано на схемі 4, сполуки формули (III) можна одержати реакцією відновлення Бешама або за іншими відомими методиками, наприклад, селективним каталітичним гідруванням нітросполук (Е), (F) і (G). 9-Дигалогенметиліден-5нітробензонорборнени (Е), в яких R4 і R5 означають хлор, бром або фтор, можна одержати олефінуванням кетону (D) за Віттігом за допомогою генерованих in situ дигалогенметиліденфосфоранів R'''3P=C(R4) R5, в яких R''' означає трифеніл, три-С1-С4алкіл або тридиметиламін і R4 і R5 означають галоген, за методиками, описаними в [публікаціях H-D. Martin et al., Chem. Ber. 118, 2514 (1985), S.Hayashi et al., Chem. Lett. 1979, 983 або М. Suda, Tetrahedron Letters, 22, 1421 (1981)], або за аналогічними методиками. E/Z-суміші 9-моногалогенметиліден-5нітробензонорборненів (Ε), в яких R4 означає водень і R5 означає хлор, бром або йод, можна одержати із сполуки (D) за методиками, аналогічними описаним в [публікаціях Tetrahedron Letters, 37, 1913 (1996), Synthesis, 1087 (2003) або Tetrahedron Letters 43, 2725 (2002). Змішані дигалогенметилідени можна одержати за методиками аналогічними, описаним в [публікації P.Knochel, Synthesis, 1797 (2003)]. 9-Ціанометиліден-5-нітробензонорборнени (Ε), в яких R4 означає водень і R5 означає ціаногрупу, можна одержати олефінуванням кетону (D) за Віттігом ціанометиліденфосфоранами або з 9диціанометиліденпохідних конденсацією в лужному середовищі з малодинітрилом, в обох випадках за методиками, описаних в літературі. E/Z-суміші 9-нітрометиліден-5нітробензонорборненів (Е), в яких R4 означає 87416 28 водень і R5 означає нітрогрупу, можна одержати конденсацією в лужному середовищі кетону (D) з нітрометаном у присутності піперидину за умов, описаних в [публікації Υ. Jang et al., Tetrahedron 59, 4979 (2003)]. Ε/Ζ-суміші 9-монофторометиліден-5нітробензонорборненів (F) можна одержати шляхом обробки 9-дифторометиліден-5нітробензонорборненів (Е), в яких R4 і R5 обидва означають фтор, відновними реагентами, такими як Red-ΑΙÒ, LiAlH4, AlH(Bu-i) або n-Bu-Li, як це описано в [публікаціях S.Hayashi et al., Chem. Lett. 1979, 983, X. Huang et al., J. Org. Chem. 65, 627 (2000), Y. Li et al., Organic Letters 6, 4467 (2004) і А. Оку et al. J. Org. Chem. 53, 3089 (1988)]. Переважними розчинниками є тетрагідрофуран, ефір і толуол. 9-Дийодометилідени (G), в яких R4 і R5 обидва означають йод, можна одержати із сполук (D) за методикою, розробленою Duhamel з використанням LiHMDS (2екв.), ICH2P(O)(OEt)2 і йоду в тетрагідрофурані при -78°С протягом 2год. [Synthesis, 1071 (1993) і J. Org. Chem. 64, 8770 (1999)]. 9-Оксо-5-нітробензонорборнени (D) можна одержати за стандартних умов озонолізу (в дихлорометані при -70°С) з 9алкіліденбензонорборненів (С) з подальшою відновною обробкою за допомогою відновних реагентів, таких як трифенілфосфін [J.J. Pappas et al., J. Org. Chem. 33, 787 (1968)], диметилсульфід [J.J. Pappas et al., Tetrahedron Letters, 7, 4273 (1966)], триметилфосфіт [W.S. Knowles et al., J. Org. Chem. 25, 1031 (1960)], або системи цинк/оцтова кислота [R. Muneyuki and Η. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966)]. Звичайно розчин 29 87416 30 никами, які використовуються, є, наприклад, дих6-Нітроантранілові кислоти формули (А) звилорометан, хлороформ і метанол. чайно є відомими сполуками і їх можна одержати, 5-Нітробензонорборнени (С), в яких R' ознаяк це описано в хімічній літературі, або одержати чає водень або С1-С4алкіл і R'' означає С1-С4алкіл з комерційних джерел. або С3-С6циклоалкіл або R' і R'' разом з атомом Проміжні сполуки формул (В), (С), (D), (Е), вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- (F), (G) і (III), є новими сполуками і утворюють 6-членне циклоалкільне кільце і R2 і R3 є такими, інші об'єкти справжнього винаходу. як визначено вище, можна одержати шляхом Зокрема, дійсний винахід відноситься до споселективного гідрування сполук (В) з використанлуки формули (В): ням Pd/C (або інших відповідних каталізаторів, таких як Ni Ренея) з поглинанням 1екв. водню при охолодженні льодом за методиками аналогічними, описаним в [публікації R. Muneyuki and H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966)]. Іншими можливостями є гідрування з використанням гомогенного каталізу (наприклад, каталізатора Уїлкинсона, хлоротрис(трифенілфосфін)родію або включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони еквівалентних в тетрагідрофурані, толуолі, дихіснують, або в суміші, де R' означає водень або лорометані, етилацетаті, метанолі тощо при темС1-С4алкіл і R'' означає С1-С4алкіл або С3пературі навколишнього середовища. С6циклоалкіл або R' і R'' разом з атомом вуглецю, 9-Алкіліден-5-нітробензонорборнадієни (В), в до якого вони приєднані, утворюють 4- - 6-членне яких R' означає водень або С1-С4алкіл і R'' ознациклоалкільне кільце і R2 і R3 кожен незалежно чає С1-С4алкіл або С3-С6циклоалкіл або R' і R'' означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднаС4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл або С1ні, утворюють 4- - 6-членне циклоалкільне кільце і С4галогеналкоксигрупу. 2 3 R і R є такими, як визначено вище, можна одеПереважно, якщо R2 і R3 кожен незалежно ржати шляхом приєднання генерованого in situ означає водень, галоген (переважно -фтор, хлор дегідробензолу [наприклад, з використанням як або бром), С1-С4алкіл (переважно - метил) або початкової речовини 6-нітроантранілової кислоти С1-С4алкоксигрупу (переважно - метоксигрупу). формули (А), як це описано в публікації Звичайно один з R2 і R3 означає водень і другий L.Paquette et al., J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 означає фтор, хлор, бром або метил (наприклад, (1977) або з інших відповідних попередників (див. 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7-метил) або R2 і R3 Н. Pellissier et al.. Tetrahedron, 59, 701 (2003), R. обидва означають водень, обидва - фтор, хлор Muneyuki and H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 або бром (наприклад, 6,8-дибром) або обидва (1966)], до 6-алкіл- або 6,6-диалкілфульвену по метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або однією з методик, описаних в [публікаціях R. 7,8-диметоксигрупу). Muneyuki and H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 Особливий інтерес представляють сполуки (1966), P. Knochel et al., Angew. Chem. 116, 4464 формули (В), в якій R' і R'' є такими, як визначено (2004), J.W. Сої et al., Organic Letters 6, 1589 вище, R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген (2004), L.Paquette et al., J. Amer. Chem. Soc. 99, або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 73734 (1977), R.N. Warrener et al., Molecules, 6, 353 фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і (2001), R.N. Warrener et al., Molecules, 6, 194 R3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, (2001)], або за аналогічними методиками. Відпо6,8-дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1відні для цієї процедури протонні розчинники С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, включають діетиловий ефір, бутилметиловий 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу). ефір, етилацетат, дихлорометан, ацетон, тетраОсобливий інтерес представляють сполуки форгідрофуран, толуол, 2-бутанон і диметоксіетан. мули (В), в якій R' і R'' є такими, як визначено Температури реакції знаходяться в діапазоні від вище, R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген кімнатної температури до 100°С, переважно - 35або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 780°С. фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і 6-Алкіл- або 6,6-диалкілфульвени одержуR3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, ють, як це описано в [публікаціях М. 6,8-дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1Neuenschwander et al., Helv. Chim. Acta, 54, 1037 С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, (1971), ibid 48, 955 (1965), R.D. Little et al., J. Org. 6,8-дибромидну групу або 7,8-диметоксигрупу). Chem. 49, 1849 (1984), I. Erden et al., J. Org. Звичайно обидва R2 і R3 означають водень. Chem. 60, 813 (1995) і S. Collins et al., J. Org. Ілюстративними прикладами сполук формули Chem. 55, 3395 (1990)]. (В) є сполуки, приведені нижче в таблиці 32. Характеристики цих сполук приведені в таблиці 33. 31 87416 32 Таблиця 32 Сполука № 32.01 32.02 32.03* 32.04* 32.05* 32.06* 32.07* 32.08 32.09 32.10 32.11 32.12* 32.13* 32.14 32.15 32.16 32.17 32.18 32.19 32.20 R' С2Н5 СН3 Η Η Η Η Η R'' С2Н5 СН3 СН3 С2Н5 ізо-С3Н7 циклопропіл циклогексил -С3Н6-С4Н8-C5H10 n-С3Н7 Η СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 n-С3Н7 n-С3Н7 С2Н5 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 7-Сl 7-СН3 7-F 6-Br 6-OCH3 7-ОСН3 6-Br R3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 8-ОСН3 8-ОСН3 8-Br * Вказує на E/Z-суміші Таблиця 33 Сполука № 32.01 32.02 32.05 32.06 32.09 ЯМР, d (част./млн.) (CDCl3) H: 7,70 (d, 1Н), 7,42 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,31 (br s, 1H), 4,46 (br т. пл. 60-61°С s, 1H), 1,96 (m, 4H), 0,89 (t, 6H). 1 H: 7,70 (d, 1Н), 7,41 (d, 1Н), 7,07 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,34 (br s, 1H), 4,47 (br s, 1H), 1,57 (2s, 6H). т. пл. 95-96°С 13 C: 159,83, 154,30, 147,33, 144,12, 142,89, 141,93, 125,23 (2 C's), 119,32, 105,68, 50,51, 50,44, 19,05, 18,90. 1 H: 7,72 (2xd, 1H), 7,43 (2xd, 1H), 7,08 (2xt, 1H), 6,92 (m, 2H), 5,34 и 4,47 (все в'язке масло br s), 5,02 и 4,18 (все br s): ці 4 сигнали відносяться до 2Н, 4,43 (2xd, 1Н), 2,41 (m, 1H), 0,96 (m, 3H), 0,83 (m, 3H). 1 H: 7,73 (2xd, 1H), 7,49 и 7,40 (всі d, сумісно 1H), 7,08 (2xt, 1H), 7,02 (m, 2H); в'язке масло 5,46, 5,06, 4,35 и 4,22 (всі br s, сумісно 2H); 1,36 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,26 и 0,21 (2xm, 2H). 1 H: 7,71 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,17 (br s, 1H), 4,31 (br т. пл. 102-103°С s, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,59 (m, 4H). Фізичні дані 1 Дійсний винахід також відноситься до сполуки формули (С): включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існують, або в суміші, де R' означає водень або С1-С4алкіл і R'' означає С1-С4алкіл або С3С6циклоалкіл або R' і R'' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- - 6-членне циклоалкільне кільце і R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл або С1С4галогеналкоксигрупу. Переважно, якщо R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген (переважно - фтор, хлор або бром), С1-С4алкіл (переважно - метил) або С1-С4алкоксигрупу (переважно - метоксигрупу). Звичайно один з R2 і R3 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром або метил (наприклад, 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7-метил) або R2 і R3 обидва означають водень, обидва - фтор, хлор або бром (наприклад, 6,8-дибром) або обидва метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або 7,8-диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (С), в якій R' і R'' є такими, як визначено вище, R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, 6,8-дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, 33 87416 34 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу). 6,8-дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1Особливий інтерес представляють сполуки форС4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, мули (С), в якій R' і R'' є такими, як визначено 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу). вище, R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген Звичайно обидва R2 і R3 означають водень. або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7Ілюстративними прикладами сполук формули фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і (С) є сполуки, приведені нижче в таблиці 34. ХаR3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4 лкоксигрупу, рактеристики цих сполук приведені в таблиці 35. Таблиця 34 Сполука № 34.01 34.02 34.03* 34.04* 34.05* 34.06* 34.07* 34.08 34.09 34.10 34.11 34.12* 34.13* 34.14 34.15 34.16 34.17 34.18 34.19 34.20 R' С2Н5 СН3 Η Η Η Η Η R'' С2Н5 СН3 СН3 С2Н5 ізо-С3Н7 циклопропіл циклогексил -С3Н6-С4Н8-C5H10 n-С3Н7 Η СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 n-С3Н7 n-С3Н7 С2Н5 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 7-Сl 7-СН3 7-F 6-Br 6-ОСН3 7-ОСН3 6-Br R3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 8-ОСН3 8-ОСН3 8-Br * Вказує на E/Z-суміші Таблиця 35 Сполука № 34.01 34.02 ЯМР, d (част./млн.) (CDCl3) H: 7,83 (d, 1Н), 7, 41 (d, 1H), 7,18(t, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,01 (m, т. пл. 55-56°С 2+4H), 1,31 (m, 2H), 0,93 (t, 6H). 1 H: 7,83 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,34 (m, 1H), 1,24 (m, 1H). т. пл. 88-89°С 13 C: 150,99, 146,26, 143,16, 142,14, 126,03, 125,18, 120,39, 113,80, 43,68, 43,54, 26,65, 25,67, 19,96, 19,80. Фізичні дані 1 Дійсний винахід також відноситься до сполуки формули (D): у якій R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4-галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу. Переважно, якщо R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген (переважно -фтор, хлор або бром), С1-С4алкіл (переважно - метил) або С1-С4алкоксигрупу (переважно - метоксигрупу). Звичайно один з R2 і R3 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром або метил (наприклад, 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7-метил) або R2 і R3 обидва означають водень, обидва - фтор, хлор або бром (наприклад, 6,8-дибром) або обидва метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або 7,8-диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (D), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1С4алкоксигрупу, 6,8-дигалогенідну групу або 7,8ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно 6,8диметоксигрупу, 6,8-дибромідну групу або 7,8диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (D), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, 6,8дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, 6,8-дибромідну 35 87416 36 групу або 7,8-диметоксигрупу). Звичайно обидва Ілюстративними прикладами сполук формули R2 і R3 означають водень. (D) є сполуки, приведені разом з характеристиками нижче в таблиці 36. Таблиця 36 R2 Сполука № R3 36.01 Η Η 36.02 36.03 36.04 36.05 36.06 36.07 36.08 7-Сl 7-СН3 7-F 6-Br 6-ОСН3 7-ОСН3 6-Br Фізичні дані т. пл.112-114°С ЯМР, d (част./млн.) (CDCl3) H: 8,07 (d, 1Н), 7,62 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,41 (m, 1Н). 13 С: 203,79, 143,51, 143,03, 136,10, 127,17 (2х), 122,31, 46,98 (2х), 22,32, 21,35. 1 Η Η Η Η 8-ОСН3 8-ОСН3 8-Br Дійсний винахід також відноситься до сполуки формули (Е): включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існують, або в суміші, де R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл або С1С4галогеналкоксигрупу; і R4 і R5 кожен незалежно означає галоген, ціаногрупу або нітрогрупу, або один з R4 і R5 означає водень. Переважно, якщо R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген (переважно -фтор, хлор або бром), С1-С4алкіл (переважно - метил) або С1-С4алкоксигрупу (переважно - метоксигрупу). Звичайно один з R2 і R3 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром або метил (наприклад, 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7-метил) або R2 і R3 обидва означають водень, обидва - фтор, хлор або бром (наприклад, 6,8-дибром) або обидва метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або 7,8-диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (Е), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1С4алкоксигрупу, 6,8-дигалогенідну групу або 7,8ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно 6,8диметоксигрупу, 6,8-дибромідну групу або 7,8диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (Е), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, 6,8дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу). Звичайно обидва R2 і R3 означають водень. Переважно, якщо R4 і R5 обидва означають фтор, хлор, бром, йод або ціаногрупу або один з R4 і R5 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу або нітрогрупу. Звичайно обидва R4 і R5 обидва означають фтор, хлор, бром, йод або ціаногрупу і переважно - обидва означають фтор. Підгрупою сполук (Е) є сполуки (F): включаючи Е- і Z-ізомери окремо або в суміші, де R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу. Переважними значеннями R2 і R3 є описані вище для сполук (Е). Іншою підгрупою сполук (Е) є сполуки (G): у якій R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4галогеналкіл або С1-С4галогеналкоксигрупу. Переважними значеннями R2 і R3 є описані вище для сполук (Е). Ілюстративними прикладами сполук формули (Е), (F) і (G) є сполуки, приведені нижче в таблиці 37. Характеристики цих сполук приведені в таблиці 38. 37 87416 Таблиця 37 Сполука № 37.01 37.02 37.03 37.04 37.05* 37.06* 37.07* 37.08* 37.09 R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η R3 R4 Η Η Η Η Η Η Η Η Η F Cl Br I F Cl Br I CN R5 F Cl Br I Η Η Η Η CN 38 37.10* 37.11* 37.12 37.13 37.14 37.15 37.16 37.17 37.18 Η Η 7-Сl 7-СН3 7-F 6-Br 6-ОСН3 7-ОСН3 6-Br Η Η Η Η Η Η 8-ОСН3 8-ОСН3 8-Br CN NO2 F F F F F F F Η Η F F F F F F F * Вказує на E/Z-суміші Таблиця 38 Сполука № 37.01 37.02 37.03 ЯМР, d (част./млн.) (CDCl3) H: 7,9 (d, 1Н), 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,38 (m, 1H). т. пл. 99-101°С 13 C: 149,27, 145,75 (t, 276,7Гц), 142,04, 141,27, 127,13, 125,46, 121,18, 103,73 (t, 103,73 (t, 25Гц), 42,26, 42,17, 27,22, 26,18. 1 H: 7,94 (d, 1H),7,48 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,37 (m, 1H). т. пл. 136-137°С 13 C: 150,02, 147,95, 142,22, 140,15, 127,34, 125,91, 121,53, 105,42, 46,54 (2x), 26,33, 25,27. 1 H: 7,94 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H); т. пл. 153-155°С 13 C: 156,88, 147,58, 142,32, 139,83, 127,36, 126,00, 121,61, 72,62, 48,80 (2x), 26,08, 25,00 Фізичні дані 1 Дійсний винахід також відноситься до сполуки формули (III): включаючи Е- і Z-ізомери окремо, якщо вони існують, або в суміші, де R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, С1-С4галогеналкіл або С1С4галогеналкоксигрупу; і R4 і R5 кожен незалежно означає галоген, ціаногрупу або нітрогрупу, або один з R4 і R5 означає водень. Переважно, якщо R2 і R3 кожен незалежно означає водень, галоген (переважно -фтор, хлор або бром), С1-С4алкіл (переважно - метил) або С1-С4алкоксигрупу (переважно - метоксигрупу). Звичайно один з R2 і R3 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром або метил (наприклад, 7-фтор, 7-хлор, 6-бром або 7-метил) або R2 і R3 обидва означають водень, обидва - фтор, хлор або бром (наприклад, 6,8-дибром) або обидва метоксигрупу (наприклад, 6,8-диметоксигрупу або 7,8-диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (III), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7-метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1С4алкоксигрупу, 6,8-дигалогенідну групу або 7,8ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно 6,8диметоксигрупу, 6,8-дибромідну групу або 7,8диметоксигрупу). Особливий інтерес представляють сполуки формули (III), в якій R2 означає водень, 6-галоген, 7-галоген або 7-С1-С4алкіл (переважно - 6-бром, 7-хлор, 7-фтор або 7метил), і R3 означає водень або R2 і R3 спільно означають 6,8-ди-С1-С4алкоксигрупу, 6,8дигалогенідну групу або 7,8-ди-С1-С4алкоксигрупу (переважно - 6,8-диметоксигрупу, 6,8-дибромідну групу або 7,8-диметоксигрупу). Звичайно обидва R2 і R3 означають водень. Переважно, якщо R4 і R5 обидва означають фтор, хлор, бром, йод або ціаногрупу або один з R4 і R5 означає водень і другий означає фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу або нітрогрупу. Звичайно обидва R4 і R5 обидва означають фтор, хлор, бром, йод або ціаногрупу і переважно - обидва означають фтор. Ілюстративними прикладами сполук формули (III) є сполуки, приведені нижче в таблиці 39. Характеристики цих сполук приведені в таблиці 40. 39 87416 Таблиця 39 Сполука № 39.01 39.02 39.03 39.04 39.05* 39.06* 39.07* 39.08* 39.09 R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η R3 R4 Η Η Η Η Η Η Η Η Η F Сl Br Ι F C1 Br Ι CN R5 F Cl Br Ι Η Η Η Η CN 40 39.10* 39.11* 39.12 39.13 39.14 39.15 39.16 39.17 39.18 Η Η 7-Cl 7-СН3 7-F 6-Br 6-ОСН3 7-ОСН3 6-Br Η Η Η Η Η Η 8-ОСН3 8-ОСН3 8-Br CN NO2 F F F F F F F Η Η F F F F F F F * Вказує на E/Z-суміші Таблиця 40 Сполука № 39.01 39.02 39.03 ЯМР, d (част./млн.) (CDCl3) H: 6,94 (t, 1Н), 6,66 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (br, 2H, які обмінюються з D2O), 2,01 (m, 2H), 1,36 (m, 2H). т. пл. 99-101°С 13 C: 147,16, 144,93 (t, JC-F=277Гц), 138,50, 130,00, 127,18, 113,94, 110,99, 104,49 (t, JC(9)-F=25Гц), 42,62, 38,43, 27,59, 26,78. 1 H: 6,96 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,62 (br, 2H, які обмінюються з D2O), 2,06 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). т. пл. 136-137°С 13 C: 151,55, 145,97, 138,92, 128,83, 127,49, 114,10, 111,23, 102,71, 47,18, 43,01, 26,70, 25,88. 1 H: 6,96 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,87 (m, 1Н), 3,84 (m, 1H), 3,62 (br, 2H, які обмінюються з D2O), 2,08 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). т. пл. 153-155°С 13 С: 145,61, 139,00, 128,48, 127,50, 114,12, 111,30, 69,89, 49,50, 45,34, 26,42, 25,62. Фізичні дані 1 Згідно винаходу було встановлено, які нові сполуки формули (І), пропоновані в справжньому винаході, з практичної точки зору володіють дуже привабливим спектром активності для захисту корисних рослин від хвороб, які викликаються фітопатогенними мікроорганізмами, такими як гриби, бактерії і віруси. Дійсний винахід відноситься до способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами і його попередження, в якому сполуки формули (І) наносять у вигляді активного інгредієнта на рослини, на їх частини або на місце їх зростання. Сполуки формули (І) пропоновані в справжньому винаході, відрізняються чудовою активністю при низьких нормах внесення, їх добре переносять рослини і вони є екологічно безпечними. Вони володіють дуже корисними лікувальними, попереджувальними і системними характеристиками і застосовуються для захисту численних культурних рослин. Сполуки формули (І) можна використовувати для придушення або знищення збудників захворювань, які знаходяться на рослинах або частинах рослин (плодах, квітках, листі, стеблах, бульбах, коренях) різних культур корисних рослин і одночасно для захисту також і тих частин рослин, які виростають пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Сполуки формули (І) також можна використовувати як протравлюючі агенти для матеріалу для розмноження рослин, зокрема, для насіння (плодів, бульб, зерен) і саджанців рослин (наприклад, рису), для захисту від грибкових інфекцій, а також фітопатогенних грибів, які зустрічаються в ґрунті. Крім того, сполуки формули (І) пропоновані в справжньому винаході, можна використовувати для боротьби з грибами в суміжних галузях, наприклад, для захисту технічних матеріалів, включаючи деревину і виготовлені з використанням деревини технічні продукти, при зберіганні харчових продуктів, при гігієнічних заходах. Сполуки формули (І), наприклад, ефективні проти фітопатогенних грибів наступних класів: Fungi imperfecti (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і Basidiomycetes (наприклад, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони ефективні проти класів аскоміцетів (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Також знайдена хороша активність по відношенню до азіатської іржі сої (Phakopsora pachyrhizi). Також знайдена хороша активність по відношенню до іржі, такої як Puccinia recondita spp. Крім того, нові сполуки формули (І) ефективні проти фітопатогенних бактерій і вірусів (наприклад, проти Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, а також проти вірусу тютюнової мозаїки). У об'ємі дійсного винаходу корисні рослини, які підлягають захисту, звичайно включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго і споріднені види); буряк (цукровий буряк і кормовий буряк); яблука, кісточкові і ягоди (яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, суниця, малина і чорна смородина); бобові рослини (боби, чечевиця, горох, соя); олійні рослини (рапс, гірчиця, мак, олива, соняш 41 87416 42 Термін "матеріал для розмноження рослин" ник, кокос, рицина, какао-боби, земляний горіх); слід розуміти, що він означає всі генеративні часогіркові рослини (гарбузи, огірки, дині); волоконні тини рослини, такі як насіння, яке можна застосорослини (виляск, льон, коноплі, джут); цитрусові вувати для розмноження останніх, і вегетативний фрукти (апельсини, лимони, грейпфрути, мандаматеріал, такий як живці і бульби, наприклад, рини); овочі (шпинат, латук, спаржа, капуста, мокартопля. Наприклад, можна наголосити на нарква, лук, томати, картопля, червоний перець); сінні (в строгому значенні слова), коренях, плолаврові (авокадо, кориця, камфора) і такі рослидах, бульбах, цибулинах, кореневищах і частинах ни, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукрова рослин. Також можна наголосити на пророслих тростина, чай, перець, виноград, хміль, банани і рослинах або розсаді, які необхідно пересадити натуральні каучуконосні рослини, а також декопісля проростання або появи сходів з ґрунту. Цю ративні рослини. 4-гідроксифенілпіруват діоксирозсаду можна захистити до пересадки шляхом геназа повної або часткової обробки, які проводяться Термін "корисні рослини" слід розуміти, як шляхом занурення. Слід розуміти, що переважвключаючий і корисні рослини, яким додана стійний "матеріал для розмноження рослин" означає кість до гербіцидів, таких як бромоксиніл, або до насіння. класів гербіцидів (таких як, наприклад, інгібітори Сполуки формули (І) можна застосовувати в ГФПД (4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа), інгінезміненому вигляді або, переважно, сумісно з бітори АЛС (ацетолактатсинтаза), наприклад, носіями і допоміжними речовинами, які звичайно примісульфурон, просульфурон і трифлоксисузастосовуються при створенні композицій. льфурон, інгібітори ЕПШФС (5Тому дійсний винахід також відноситься до енолпіровілшикимат-3-фосфатсинтаза), інгібітори композицій для боротьби з фітопатогенними мікГС (глутамінсинтетаза) або інгібітори ППО (пророорганізмами і захисту від них, що включають топорфіриногеноксидаза) за допомогою звичних сполуки формули (І) і інертний носій, і до способу методик селекції або генної інженерії. Прикладом боротьби із зараженням корисних рослин фітопакультури, якій за допомогою звичних методик тогенними мікроорганізмами і його попередженселекції (мутагенезу) додана стійкість, наприня, в якому композицію, яка включає сполуки фоклад, до імідазолінонів, наприклад, імазамоксу, є рмули (І) як активний інгредієнт і інертний носій, суріпиця ClearfieldÒ (канола). Прикладами кульнаносять на рослини, на їх частини або на місце тур, яким за допомогою методик генної інженерії їх зростання. додана стійкість до гербіцидів або класів гербіциДля цього сполуки формули (І) і інертні носії дів, є сорти кукурудзи, стійкі, наприклад, до глізвичайно готують відомим чином у вигляді концефозату або глюфозинату, які є у продажу під торнтратів, які емульгуються, паст для нанесення, говими назвами RoundupReadyÒ, Herculex ІÒ і безпосередньо розприскуваних або розбавлюваLibertyLinkÒ. них розчинів, розбавлених емульсій, порошків, які Термін "корисні рослини" слід розуміти, як змочуються, розчинних порошків, дуcтів, гранулявключаючий і культурні рослини, які шляхом витів, а також форм, капсульованих, наприклад, в користовування методики на основі рекомбінантполімерних речовинах. Як і тип композиції, метоної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синдики внесення, такі як обприскування, атомізація, тезувати один або більшу кількість виявляючих розпилення, розкидання, нанесення шару або селективну дію токсинів, таких як, для яких відополив, вибираються відповідно до призначення і мо, наприклад, що вони виробляються продукуюпревалюючих обставин. Композиції також можуть чими токсини бактеріями, особливо роду Bacillus. містити інші допоміжні речовини, такі як стабіліТермін "корисні рослини" слід розуміти, як затори, противспінюючи речовини, регулятори включаючий і культурні рослини, які шляхом вив'язкості, зв'язуючі або речовини, які додають користовування методики на основі рекомбінантклейкість, а також добрива, джерела живильних ної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синмікроелементів або інші композиції, призначені тезувати речовини, що надають селективну дію для забезпечення спеціальних ефектів. проти патогенних речовин, таких як, наприклад, Відповідні носії і допоміжні речовини можуть так звані "пов'язані з патогенезом білки" [PRPs, бути твердими або рідкими і є речовинами, які див., наприклад, ЕР-А-0392225]. Приклади таких застосовуються в технології приготування компопроти патогенних речовин і трансгенних рослин, зицій, наприклад, натуральні або регенеровані здатних синтезувати такі проти патогенні речовимінеральні речовини, розчинники, диспергуючі ни, приведені, наприклад, в [ЕР-А-0392225, WO речовини, змочуючі агенти, речовини, які дода95/33818 і ЕР-А-0353191]. Методики отриманняють клейкість, загусники, зв'язуючі або добрива. таких транcгенних рослин звичайно відомі фахівТакі носії описані, наприклад, в [WO 97/33890]. цю в даній області техніки і описані, наприклад, у Сполуки формули (І) або композиції, які вказаних вище публікаціях. включають сполуки формули (І) як активний інгТермін "місце зростання" корисної рослини редієнт і інертний носій, можна вносити на ділянпри використанні в справжньому винаході ознаку зростання або належну обробці рослину одночає місце, на якому виростають корисні рослини, часно або послідовно з додатковими сполуками. на якому висіяні матеріали для розмноження коЦими додатковими сполуками можуть бути, нарисних рослин або на якому будуть поміщені в приклад, добрива або джерела живильних мікроґрунт матеріали для розмноження корисних роселементів або інші препарати, які впливають на лин. Прикладом такого місця зростання є поле, зростання рослин. Вони також можуть бути селена якому виростають культурні рослини. ктивними гербіцидами, а також інсектицидами, 43 87416 44 фунгіцидами, бактерицидами, нематоцидами, або розповсюдження інфекції, або для ослабленмоллюскоцидами або сумішшю декількох з цих ня інфекції, або для усунення інфекції. "Поперепрепаратів, якщо необхідно, то сумісно з додатдження" означає використання для тварини, у ковими носіями, поверхнево-активними речовиякої відсутні видимі ознаки мікробної інфекції, для нами або допоміжними речовинами, сприяючими попередження якої-небудь майбутньої інфекції, внесенню, які звичайно застосовуються при або для зменшення, або ослаблення посилення складанні композицій. або розповсюдження якої-небудь майбутньої інПереважним способом внесення сполуки фофекції. рмули (І) або композиції, яка містить сполуки фоДійсний винахід відноситься до використання рмули (І) як активний інгредієнт і інертний носій, є сполуки формули (І) для приготування лікарськопозакореневе внесення. Частота внесення і норго засобу, призначеного для усунення і/або попема витрати залежатимуть від ризику зараження редження мікробної інфекції у тварини. Він також відповідним патогеном. Проте сполуки формули відноситься до використання сполуки формули (І) (І) також можуть проникати в рослину через кореяк лікарського засобу. Він також відноситься до ні з ґрунту (системна дія) при дощуванні місця використання сполуки формули (І) як протимікрозростання рослин рідким препаратом або при бного засобу для лікування тварин. Дійсний вивнесенні сполук в ґрунт в твердому вигляді, нанахід також відноситься до фармацевтичної комприклад, в гранульованому вигляді (внесення в позиції, яка включає як активний інгредієнт ґрунт). Під культури рису, які затопляються, такі сполуки формули (І) або його фармацевтично грануляти можна вносити на залите рисове поле. прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ноСполуки формули (І) також можна наносити на сій або розчинник. Цю композицію можна застонасіння (у вигляді покриття) шляхом просочення совувати для усунення і/або попередження мікнасіння або бульб рідким препаратом фунгіциду робної інфекції у тварин. Ця фармацевтична або нанесення на них твердої композиції. композиція може знаходитися у формі, підходяПрепарат, тобто композицію, які містить спощій для перорального введення, такій як таблетлуки формули (І) і при необхідності тверду або ка, коржики, тверді капсули, водні суспензії, масрідку допоміжну речовину, готують відомим чиляні суспензії, емульсії, порошки, які ном, звично безпосереднім змішуванням і/або диспергуються, гранули, які диспергуються, сирозмелюванням сполуки з наповнювачами, наропи і еліксири. Альтернативно, ця фармацевтиприклад, розчинниками, твердими носіями і, нечна композиція може знаходитися у формі, відпообов'язково, поверхнево-активними сполуками відній для місцевого нанесення, такий як спрей, (поверхнево-активними речовинами). крем або лосьйон. Альтернативно, ця фармацевАгрохімічні препарати звичайно міститимуть тична композиція може знаходитися у формі, відвід 0,1 до 99мас.%, переважно - від 0,1 до повідній для парентерального введення, напри95мас.% сполуки формули І, від 99,9 до 1мас.%, клад, ін'єкції. Альтернативно, ця фармацевтична переважно - від 99,8 до 5мас.% твердої або рідкої композиція може знаходитися в інгаляційній фодопоміжної речовини і від 0 до 25мас.%, перевармі, такі як аерозоль, який розпилюється. жно - від 0,1 до 25мас.% поверхнево-активної Сполуки формули (І) можуть бути ефективречовини. ними для боротьби з мікроорганізмами різних Тоді як комерційні продукти переважно готувидів, які можуть привести до мікробної інфекції у вати у вигляді концентратів, кінцевий користувач тварини. Прикладами таких видів мікроорганізмів звичайно використовуватиме розбавлені препає ті, які викликають аспергілез, такі як Aspergillus рати. fumigatus, Α. flavus, A. terms, A. nidulans і A. niger; Переважні норми витрати звичайно складаякі викликають бластомікоз, такі як Blastomyces ють від 5г до 2кг активного інгредієнта (АІ) на dermatitidis; які викликають кандидоз, такі як гектар (га), переважно - від 10г до 1кг АІ/га, найCandida albicans, С. glabrata, C. tropicalis, С. більш переважно - від 20г до 600г АІ/га. При виparapsilosis, С. krusei і С. lusitaniae; які викликакористанні як агент для змочування насіння відють кокцидіоідомікоз, такі як Coccidioides immitis; повідні дози складають від 10мг до 1г активної які викликають криптококкоз, такі як Cryptococcus речовини на 1кг насіння. Норму витрати, яка поneoformans; які викликають гістоплазмоз, такі як трібна для необхідної дії, можна визначити ексHistoplasma capsulatum і які викликають зиготоміпериментально. Вона залежить, наприклад, від коз, такі як Absidia corymbifera, Rhizomucor типу дії, стадії розвитку корисної рослини і від pusillus i Rhizopus arrhizus. Іншими прикладами є нанесення (ділянки, тимчасового режиму, метоFusarium Spp, такі як Fusarium oxysporum i дики внесення) і залежно від цих параметрів міFusarium solani і Scedosporium Spp, такі як няється в широких межах. Scedosporium apiospermum і Scedosporium Сполуки формули (І) або їх фармацевтичні prolificans. Додатковими прикладами є солі, описані вище, також можуть володіти спектMicrosporum Spp, Trichophyton Spp, ром активності, підходящим для усунення і/або Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, попередження мікробної інфекції у тварини. Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium "Твариною" може бути будь-яка тварина, наspp, Paracoccidioides Spp і Histoplasma Spp. приклад, комаха, ссавець, рептилія, риба, амфіПриведені нижче не обмежуючі приклади бія, переважно - ссавець, найбільш переважно більш детально ілюструють дійсний винахід, опилюдина. "Лікування" означає використання для саний вище. тварини, у якої є мікробна інфекція, для зменПриклад 1 шення, або ослаблення, або зупинки посилення 45 87416 46 У даному прикладі описано отримання (9водню. Випаровування і фільтрування неочищедихлорометиліденбензонорборнен-5-іл)аміду 2ного продукту на силікагелі з використанням суметил-4-трифторометилтіазол-5-карбонової кисміші етилацетат-гексан (100:2) давали шуканий лоти (сполука №20.01) продукт у вигляді масла (7,90г), яке тверднуло при витримуванні при кімнатній температурі (т. пл. 69-56°С). Приклад 4 У даному прикладі описано отримання 9оксо-5-нітробензонорборнену (сполука №36.01) 9-Дихлорометиліден-5-амінобензонорборнен (175мг, 0,73ммоль), 2-метил-4трифторометилтіазол-5-карбонову кислоту (162мг, 0,77ммоль, 1,05екв.) і триетиламін (184мг, 1,8ммоль, 2,5екв.) вводили в реакцію з хлороангідридом біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)-фосфінової кислоти (278мг, 1,09ммоль, 1,5екв.) в дихлорометані (10мл) при 25°С протягом 20год. Реакційну суміш в етилацетаті послідовно промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, випаровували і очищали на силікагелі (етилацетат-гексан-(1:2) і одержували 250мг безбарвних кристалів (т. пл. 136-139°С). Приклад 2 У даному прикладі описано отримання 9-(3пентиліден) -5-нітробензонорборнадіену (сполука №32.01): При енергійному перемішуванні до розчину ізопентилнітриту (2,31мл, 1,3екв.) в диметоксіетані (50мл) при 58°С протягом 8хв. по краплях додавали суміш 6-нітроантранілової кислоти (2,76г, 1екв.) і 6,6-діетилфульвену (6,45г чистота 79%, 2,5екв.) розчинену в 25мл диметоксіетану і за цей час температура підвищувалася до 67°С. Через 30хв. темну реакційну суміш випаровували і очищали на силікагелі за допомогою суміші гексан-етилацетат-(20:1) і одержували 3,02г (78%) шуканого продукту у вигляді масла, яке тверднуло при кімнатній температурі (т. пл. 60-61°С). Приклад 3 У даному прикладі описано отримання 9-(3пентиліден)-5-нітробензонорборнену (сполука №34.01): Сполуку 32.01 (7,97г, одержана, як описано в прикладі 2) в ТГФ (70мл) гідрували при 20°С у присутності Rh(PPh3)3Cl (каталізатор Уїлкінсона; 0,8г). Реакція зупинялася після поглинання 1екв. Сполуку 34.01 (7,0г, 27,2ммоль; одержану, як описано в прикладі 3), розчиняли в дихлорометані (300мл) і метанолі (5мл), озонували (2,8л О2/хв., 100Вт, що відповідає 9,7г О3/год.) при 70°С до утворення стійкого синього забарвлення (приблизно через 15хв.). Реакційну суміш продували азотом. Додавали трифенілфосфін (8,4г, 32,03ммоль, 1,18екв.) і температурі давали підвищитися до 20-25°С. Після випаровування розчинника залишок очищали на силікагелі за допомогою суміші гексан-EtOAc-3:1 і одержували 5,2г сполуки 36.01 (т. пл. 112-114°С). Приклад 5 У даному прикладі описано отримання 9дифторометиліден-5-нітробензонорборнену (сполука №37.01) До розчину дибромодифторометану (6,30г, 30ммоль) в ТГФ (50мл) при 0°С протягом 20хв. додавали трис-(диметиламіно)-фосфан (10,1г чистотою 97%, що еквівалентно 11,2мл, 60ммоль) в ТГФ (30мл). Після перемішування протягом 1год. при кімнатній температурі до одержаної суспензії протягом 25хв. по краплях додавали розчин 9-оксо-5-нітробензонорборнену (сполука 36.01) (6,10г 30ммоль; одержана, як описано в прикладі 4) в ТГФ (20мл), а потім перемішували протягом 21год. Суспензію виливали в суміш води з льодом і екстрагували етилацетатом. Очищення на силікагелі з використанням суміші етилацетат-гексан-(1:4) давало 4,675г сполуки 37.01 (т. пл. 99-101°С). Приклад 6 У даному прикладі описано отримання 2. 9дихлорометиліден-5-нітробензонорборнену (сполука №37.02) Протягом 1год. при кімнатній температурі проводили реакцію сухого тетрахлориду вуглецю 47 87416 48 (5,9г, 33ммоль) з трифенілфосфіном (14,46г, 55,1ммоль) в дихлорометані (30мл). По краплях додавали 9-оксо-5-нітробензонорборнен (сполука 36.01) (5,60г, 27,56ммоль; одержано, як описано в прикладі 4) в дихлорометані (10мл) і перемішували протягом 20год. при кімнатній температурі. Суміш 110,4г 6-нітроантранілової кислоти Після водної обробки (сумішшю води з льодом) і (0,6моль) і 98,5г 6,6-диметилфульвену (1,5екв.) в екстракції дихлорометаном неочищений продукт 700мл диметоксіетану при 72°С в атмосфері азоочищали на силікагелі за допомогою суміші етиту по краплях додавали до розчину 96,3г третлацетат-гексан (1:4) і одержували шукану сполуку бутилнітриту (1,4екв.) в 2л 1,2-диметоксіетану. 37.02 (1.83г; т. пл. 136-137°С). Витягували деяку Починалося утворення газу і температура підвикількість початкової речовини (4,06г). щувалася до 79°С. Утворення газу припинялося Приклад 7 через 30хв. Реакційну суміш перемішували проУ даному прикладі описано отримання 3,9тягом 3год. і потім охолоджували до температури дибромометиліден-5-нітробензонорборнену (спонавколишнього середовища. Реакційну суміш лука №37.03) випаровували і очищали на силікагелі з використанням суміші гексан-етилацетат (95:5) і одержували 76,7г шуканого продукту у вигляді жовтих кристалів (т. пл. 94-95°С). 1H-ЯМР (CDCl3), част./млн.: 7,70 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 7,06 (t, 1Н), 6,99 (m, 2Н), 5,34 (brd s, 1Н), 4,47 (brd s, 1H), 1,57 Протягом 50хв. при перемішуванні при кімна(2 d, 6H). 13С-ЯМР (CDCl3), част./млн.: 159,83, тній температурі проводили реакцію тетрабромі154,30, 147,33, 144,12, 142,89, 141,93, 125,23 ду вуглецю (4,66г чистотою 98%, 13,8ммоль) з (2x), 119,32, 105,68, 50,51, 50,44, 19,05, 18,90. трифенілфосфіном (7,23г, 27,6ммоль) в дихлоПриклад 10 рометані (50мл). По краплях додавали 9-оксо-5У даному прикладі описано отримання 9нітробензонорборнен (сполука 36.01) (2,8г, ізопропіліден-5-нітробензонорборнену (сполука 13,8ммоль; одержано, як описано в прикладі 4) в №34.02) дихлорометані (10мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Водна обробка (сумішшю води з льодом) і екстракція дихлорометаном з подальшою колонковою хроматографією (етилацетат-гексан-(1:9)) неочищеного продукту давали шуканий продукт, сполука 37.03 (2,1г; т. пл. 153-155°С). Приклад 8 49,0г 9-ізопропіліден-5У даному прикладі описано отримання 9нітробензонорборнадієну (сполука №32.02) роздифторометиліден-5-амінобензонорборнену чиняли в 500мл тетрагідрофурану і гідровали при (сполука №39.01) 20°С у присутності 5г Rh(PPh3)3Cl (каталізатор Уїлкінсона). Реакція зупинялася після поглинання 1екв. водню (через 2,5год.). Випаровування і фільтрування неочищеного продукту на силікагелі з використанням суміші етилацетат-гексан (1:6), з подальшим фільтруванням в гексані давали 48,3г шуканого продукту у вигляді твердої речовини (вихід: 98%; т. пл. 88-89°С). Протягом 22год. при кип'ятінні зі зворотним Приклади препаратів сполук формули (І): холодильником проводили реакцію 9Приклади від F-1.1 до F-1.3: Концентрати, які дифторометиліден-5-нітробензонорборнену емульгуються (сполука 37.01) (3,0г, 12,65ммоль; одержаний, як описано в прикладі 5) в суміші з ТГФ (25мл) і 5% F- F- FКомпоненти водним розчином оцтової кислоти (8мл) з порош1.1 1.2 1.3 коподібним залізом (всього 6,29г), яке додавали 3 сполука з таблиць 1-30 25%40%50% порціями протягом 4год. Після фільтрування чедодецилбензолсульфонат кальцію 5% 8% 6% Ò рез Hyflo і водної обробки в ефірі реакційну суполіетиленгліколевий ефір кастороміш очищали на силікагелі за допомогою суміші вої олії (36моль етиленоксидних ла- 5% етилацетат-гексан-(1:4) і одержували шуканий нок) анілін, сполука 39.01 (2,06г). трибутилфенолполіетиленгліколевий Приклад 9 - 12% 4% ефір (30моль етиленоксидних ланок) У даному прикладі описано отримання 9циклогексанон - 15%20% ізопропіліден-5-нітробензонорборнадієну (сполусуміш ксилолів 65%25%20% ка №32.02) Емульсії будь-якої необхідної концентрації можна приготувати шляхом розбавлення таких концентратів водою. 49 Приклад F-2: Концентрат, який емульгується Компоненти F-2 сполука з таблиць 1-30 10% октилфенолполіетиленгліколевий ефір 3% (4-5моль етиленоксидних ланок) додецилбензолсульфонат кальцію 3% полігліколевий ефір касторової олії 4% (36моль етиленоксидних ланок) циклогексанон 30% суміш ксилолів 50% Емульсії будь-якої необхідної концентрації можна приготувати шляхом розбавлення таких концентратів водою. Приклади від F-3.1 до F-3.4: Розчини Компоненти F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4 сполука з таблиць 1-30 80% 10% 5% 95% монометиловий ефір 20% пропіленгліколю пропіленгликоль (відносна молекулярна маса: 70% 400ат. од. маси) N-метилпіролід-2-он 20% епоксидоване кокосове 1% 5% масло бензин (діапазон кипін94% ня: 160-190°) Розчини придатні для використовування у вигляді мікрокрапельок. Приклади від F-4.1 до F-4.4: Грануляти Компоненти сполука з таблиць 1-30 каолін високодисперсна кремнієва кислота аттапульгіт F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4 5% 10% 8% 21% 94% 79% 54% 1% 13% 7% 90% 18% Нову сполуку розчиняють в дихлорометані, розчин розбризкують на носій і потім розчинник видаляють відгонкою у вакуумі. Приклади F-5.1 і F-5.2: Дусти Компоненти F-5.1 F-5.2 сполука з таблиць 1-30 2% 5% високодисперсна кремнієва кислота 1% 5% тальк 97% каолін 90% Готові до використання дуcти одержують шляхом ретельного змішування всіх компонентів. Приклади від F-6.1 до F-6.3: Порошки, які змочуються Компоненти F-6.1 F-6.2 F-6.3 сполука з таблиць 1-30 25% 50% 75% лігносульфонат натрію 5% 5% лаурилсульфат натрію 3% 5% диізобутилнафталінсульфонат 6% 10% натрію октилфенолполіетиленгліколевий 2% 87416 50 ефір (7-8моль етиленоксидних ланок) високодисперсна кремнієва кис5% 10% 10% лота каолін 62% 27% Всі компоненти змішують і суміш ретельно розмелюють на відповідному млині і одержують змочувані порошки, які можна розбавити водою і одержати суспензії будь-якої необхідної концентрації Приклад F7: Текучий концентрат для обробки насіння сполука з таблиць 1-30 пропіленгліколь бутанол і співполімер пропіленоксид/етиленоксид тристирилфенол з 10-20молями етиленоксиду 1,2-бензізотіазолін-3-он (у вигляді 20% водного розчину) кальцієва сіль моноазопігменту силіконове масло (у вигляді 75% емульсії у воді) вода 40% 5% 2% 2% 0,5% 5% 0,2% 45,3% Тонкорозмелений активний інгредієнт ретельно змішують з допоміжними речовинами і одержують концентрат суспензії, з якого шляхом розбавлення водою можна одержати суспензії будь-якого необхідного розбавлення. За допомогою таких розбавлених систем живі рослини, а також матеріал для розмноження рослин можна обробити шляхом обприскування, поливу або занурення і захистити їх від зараження мікроорганізмами. Біологічні приклади: фунгіцидної дії Приклад В-1: Дія на Puccinia recondita/пшениця (бура іржа на пшениці) Рослини пшениці сорту Аrіnа 1-тижневого віку обробляють композицією досліджуваної сполуки (0,02% активного інгредієнту) в камері для обприскування. Через день після внесення рослини пшениці заражають шляхом обприскування досліджуваних рослин суспензією спор (1´105уредоспор/мл). Після інкубаційного періоду тривалістю в 2 дні при 20°С і відносній вологості 95% рослини тримають в теплиці протягом 8 днів при 20°С і відносній вологості 60%. Захворюваність оцінюють через 10 днів після зараження. Всі сполуки 1.01, 1.11, 1.21, 12.01, 12.11, 12.21, 13.01, 13.11, 13.21, 20.01, 20,11, 20.21, 27.01, 27.11 і 27.21 в цьому дослідженні виявляють хорошу активність (зараження