Похідні (піперазиніл місточковий)-1-алканону і їх застосування як інгібіторів р75

Реферат: Даний винахід стосується похідних ((феніл)-3,6-дигідропіридин-1-іл)-(місточковий піперазиніл)1-алканону і ((феніл)-2,5-дигідропірол-1-іл)-(місточковий піперазиніл)-1-алканону загальної формули (І), де А, В, m, W, n і R5 мають ті ж значення, що вказані в п. 1, а також способу отримання і їх застосування в медицині. UA 101979 C2 (12) UA 101979 C2 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Об'єктом даного винаходу є похідні ((феніл)-3,6-дигідропіперидин-1-іл)-(місточковий піперазиніл)-1-алканону і ((феніл)-2,5-дигідропірол-1-іл)-(місточковий піперазиніл)-1-алканону, отримання і їх застосування в терапії. NTR Сполуки згідно з даним винаходом мають спорідненість до рецептора р75 нейротрофінів. Нейротрофіни належать до сімейства протеїнів, біологічним ефектом яких є, зокрема, виживання і диференціювання клітин. NTR Рецептор р75 , рецептор всіх нейротрофінів, є трансмембранним глікопротеїном з рецепторного сімейства фактора некрозу пухлин (TNF, англійською Tulmor Necrosis Factor) NTR (W.J. Friedman et L.A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). Рецептор р75 експресується в різних типах клітин і має декілька біологічних функцій: з одного боку, модуляція спорідненості нейротрофінів до рецепторів тирозинкінази (trk); з іншого боку, у відсутність trk, індукція сигналу загибелі клітин апоптозом. Разом з тим попередники нейротрофінів, NTR пронейротрофіни, здатні фіксуватися на р75 з високою спорідненістю і розглядаються як NTR потужні індуктори апоптозу, що залежать від р75 в нейронах і деяких клітинних штамах. У численних роботах показано, що на рівні центральної нервової системи апоптоз виявляється в різних патологіях, таких як боковий аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, Паркінсона і Гентінгтона і пріонні захворювання. Відомо також, що NT р75 R надекспресується при різних типах нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і боковий аміотрофічний склероз (ALS) (Longo F.M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001;2: 127-34). NTR Результати досліджень вказують на те, що р75 можуть відігравати переважну роль в механізмах, що приводять до загибелі нейронів в результаті пост-ішемічного апоптозу (P.P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896). Результати досліджень (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1994,91 10703-10706) підтверджують гіпотезу, згідно з NTR якою р75 може відігравати важливу роль в загибелі нейронів, викликаній інфекційним пріонним білком (заразна губкоподібна енцефалопатія) або білком бетаамілоїдом (хвороба Альгеймера). NTR Рецептор р75 зв'язаний також з рецептором білка Nogo і бере участь в сигналізації NTR інгібіторних ефектів цих білків мієліну при осьовому рості. Тому рецептор р75 відіграє головну роль в регулюванні пластичності нейронів і у взаємодіях нейрони-глія і, таким чином, є переважною терапевтичною мішенню для сприяння відновленню нервових клітин. Було зроблене припущення, що крім нервової системи і нейродегенеративних захворювань NTR р75 може відігравати роль в серцево-судинних захворюваннях, таких як атеросклероз і ішемія міокарда (M.L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; Н. Perlman, Circulation, NTR 1997,95, 981-987). У недавніх роботах відмічалося збільшення експресії р75 і нейротрофінів і масивного апоптозу в захворюваннях атеросклерозом. NTR У ряді робіт вказано також на те, що р75 є медіатором запалення (Rihl M. Et al., Ann. Rheum Dis. 2005; 64(11):1542-9; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br.J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586). NTR р75 грає також вирішальну роль в біології пухлини. NTR Відомо, що численні сполуки взаємодіють з системою trkA/NGF/p75 або мають активність типу NGF (фактор росту нервів, англійською nerve growth factor). Так, в заявці на патент WO 00/59893 описані похідні заміщених піримідинів, що мають активність типу NGF і/або що збільшують активність NGF на клітинах РС12. У заявці на патент WO03/104225 описані сполуки, що мають спорідненість до рецепторів NTR р75 . Ці сполуки сильно метаболізуються і виявляють високий ступінь інгібування гену hERG (the human Ether а go-go Related Gene). Ген hERG кодує білок Kv11.1. іонного К+-каналу. Цей білок відомий своїм внеском в електричну активність серця. Коли потужність каналу, що проводить електричний струм через клітинну мембрану, інгібується дією ліків, це може привести до потенційно смертельного захворювання, що іменується QT синдромом. Деякі лікарські засоби інгібували цей білок, створюючи ризик раптової смерті, як небажаний побічний ефект. Це привело до того, що інгібування hERG стало центральною проблемою як в регулюванні лікарських засобів, так і в їх розробці (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). “hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083): 463-9). NTR Об'єктом даного винаходу є нові сполуки, що мають спорідненість до рецепторів р75 і що не призводять до небажаних наслідків через сильний метаболізм і сильне інгібування hERG, як 1 UA 101979 C2 сполуки попереднього рівня техніки. Таким чином, винахід має перевагу при розробці нових лікарських засобів. Об'єктом даного винаходу є сполуки, що відповідають формулі (I): , 5 де: - m дорівнює 0 або 1; - А означає: 10 і В означає атом водню або А означає атом водню і В означає: 15 - W означає азотвмісний гетероцикл, вибраний з: 20 25 - 1-3 означає 1, 2 або 3; - n дорівнює 1 або 2; 1 - R означає атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; 2 - R означає атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси, трифторметокси, COOR або CONH2; 5 - R означає групу формули: , 30 35 де R3 і R4, що знаходяться в будь-якому з вільних положень, незалежно означають атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, СООН, СООалкіл, CONH2, CONR6R7 або NHCOR; - R, R6 і R7 означають (С1-С6)алкіл. Сполуки формули (I) можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Отже, вони можуть існувати в формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери, 2 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 діастереоізомери, а також їх суміші, в тому числі рацемічні суміші, становлять частину даного винаходу. Сполуки формули (I) можуть існувати у вигляді основ або солей приєднання з кислотами. Такі солі приєднання становлять частину даного винаходу. Ці солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, що підходять, наприклад, для очищення або виділення сполук формули (I), також становлять частину даного винаходу. У рамках даного винаходу мають на увазі: - під атомом галогену: фтор, хлор, бром або йод; - під алкілом: насичену аліфатичну групу, лінійну або розгалужену. Як приклад можна назвати (С1-С4)алкіл, який може являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил; - під фторалкілом: алкіл, в якому один або декілька атомів водню заміщені атомом фтору; - під перфторалкілом: алкіл, в якому всі атоми водню заміщені атомом фтору, наприклад, трифторалкілом; - під алкокси: О-алкіл, де алкіл має значення, визначене вище. Серед сполук формули (I), об'єктів даного винаходу, інша група складається із сполук формули (I), де: - m дорівнює 0 або 1; - А означає: і В означає атом водню А означає атом водню і В означає: - W означає групу формули: 30 або ж 35 40 - n=1 або 2; або ж n=1; - R1 означає атом галогену або трифторметил; - R2 означає атом водню, трифторметил, СООR або CONH2; - R5 означає групу формули: 3 UA 101979 C2 - R3 або R4 незалежно означають атом водню, галоген, трифторметил, CONH2, COOH або NHCOCH3; або ж 5 10 - R3 означає атом водню, галоген, радикал трифторметил, CONH2, COOH або NHCOCH3 і R4 означає атом водню; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Серед сполук формули (I), об'єктів даного винаходу, інша група складається із сполук формули (I), де: - m дорівнює 1; - А означає: 15 і В означає атом водню; - W означає азотвмісний гетероцикл, вибраний з: 20 25 - 1-3 означає 1, 2 або 3; - n дорівнює 1 або 2; - R1 означає атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; - R2 означає атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; - R5 означає групу формули: , 30 35 де R3 і R4, що знаходяться в будь-якому з вільних положень, незалежно означають атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, групу СООН або СООалкіл. у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Серед сполук формули (I), об'єктів даного винаходу, інша група складається із сполук формули (I), де: - m дорівнює 1; - А означає: 4 UA 101979 C2 і В означає атом водню; - W означає групу формули: 5 або ж 10 15 - n=1 або 2; або n=1; - R1 означає атом водню або трифторметил; - R2 означає атом водню, атом галогену або трифторметил; - R5 означає групу формули: - R3 або R4 незалежно означають атом водню, атом галогену або трифторметил; або ж 20 25 30 35 - R3 означає атом водню, галогену або трифторметил і R4 означає атом водню; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Серед сполук формули (I), об'єктів даного винаходу, можна особливо назвати наступні сполуки: Сполука №1: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №2: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піримідин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука №3: 2-(3-піразин-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №4: 2-(8-піримідин-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №5: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука №6: 2-(8-піридин-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; 5 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука №7: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-трифторметилпіридин2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №8: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №9: 2-(8-хінолін-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №10: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука №11: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №12: 2-[8-(5-бромпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №13: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5трифторметилпіридин-2-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука №14: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5трифторметилпіридин-2-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука №15: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5трифторметилпіридин-2-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука №16: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(5-піридин2-іл-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)етанон; Сполука №17: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5фторпіримідин-2-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука №18: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[9-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,9-діаза-біцикло[3.3.1]нон-3-іл]етанон; Сполука №19: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №20: 1-[4-(3-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №21: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №22: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №23: 1-[4-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №24: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-(4-m-толіл-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл)етанон; Сполука №25: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8(піримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №26: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука №27: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піридин3-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука №28: Метиловий ефір 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; Сполука №29: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; Сполука №30: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(6трифторметилпіридин-3-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №31: 2-[8-(5-хлорпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №32: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-хінолін2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука №33: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №34: 2-[8-(6-хлорпіридин-3-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №35: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(3трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №36: Етиловий ефір 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; 6 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполука №37: 2-(8-піразин-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №38: 2-(8-піримідин-4-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №39: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піразин2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука №40: 2-(8-піразин-2-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-m-толіл-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]етанон; Сполука №41: Метиловий ефір 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)піримідин-5-карбонової кислоти; Сполука №42: 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)піримідин-5-карбонова кислота; Сполука №43: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-3-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]пропан-1-он; Сполука №44: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5фторпіримідин-2-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.2]окт-2-ил]етанон; Сполука №45: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3метоксифеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №46: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(6трифторметилпіридазин-3-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука №47: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметил-4-хлорфеніл)-2,5-дигідропірол-1-іл]етанон; Сполука №48: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинамід; Сполука №49: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(2,3дихлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №50: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(6фторпіридин-3-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №51: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №52: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметилфеніл)-2,5-дигідропірол-1-іл]етанон; Сполука №53: Метиловий ефір 3-(1-{2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт3-ил]ацетил}-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)бензойної кислоти; Сполука №54: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №55: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8піримідин-5-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука №56: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметоксифеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука №57: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(6трифторметилпіридазин-3-іл)-2,5-діаза-біцикло[2.2.2]окт-2-ил]етанон; Сполука №58: N-[6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)піридин-3-іл]ацетамід; Сполука №59: 2-[8-хінолін-3-іл-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Далі під «захисною групою Pg» мають на увазі групу, яка дозволяє, з одного боку, під час синтезу захистити таку реакційноздатну групу, як гідрокси або амін, і, з іншого боку, відновити цілком реакційноздатну групу в кінці синтезу. Приклади захисних груп, а також способи захисту і видалення захисту наведені в Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons., New York). Відповідно до даного винаходу можна отримати сполуку загальної формули (I) згідно з наступним способом. 7 UA 101979 C2 Схема 1 . 5 5 Більш конкретно, спосіб отримання сполук загальної формули (I), де А, В, m, n, W, R мають значення, визначені вище, включає взаємодію сполуки формули (II): , 10 15 20 де А, В, m, n мають ті самі значення, що і в загальній формулі (I), і Hal означає атом галогену, наприклад, хлор, із сполуками загальної формули (III): H-W-R5 (III), 5 де W і R мають ті самі значення, що і для загальної формули (I), згідно з способами, відомими фахівцеві в даній галузі, наприклад, в присутності основи, в розчиннику, описаному в WO 03/104225. Так, як приклад можна назвати такі органічні основи, як триетиламін, N,Nдіізопропіламін, діізопропілетиламін (DPEA) або N-метилморфолін, або карбонати або бікарбонати лужного металу, такі як карбонат калію, карбонат натрію або бікарбонат натрію, у відсутність або в присутності йодиду лужного металу, такого як йодид калію або йодид натрію. Реакцію проводять в такому розчиннику, як ацетонітрил, N,N-диметилформамід (ДМФ), Nметилпіродинон, толуол або пропан-2-ол, в інтервалі температур від кімнатної до температури кипіння розчинника. Під кімнатною температурою мають на увазі температуру від 5 до 25°С. 8 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 Наприклад, реакцію можна провести в присутності бікарбонату натрію, йодиду натрію в такому розчиннику, як ДМФ. 1 2 3 4 6 7 У сполуках загальної формули (I), отриманих таким чином, R, R , R , R , R , R і R можна міняти за допомогою реакцій, що звичайно використовуються фахівцем, як, наприклад, шляхом гідролізу складноефірної групи для отримання карбоксильної групи. Як правило, солі приєднання з кислотою сполук загальної формули (I) можуть бути отримані додаванням відповідної кислоти, такої як соляна, бромистоводнева, щавлева кислота. У разі необхідності сполуки формули (III) у вигляді їх солей можуть бути отримані з відповідних сполук формули (VII): Pg-W-R5 (VII), де W і R5 мають значення, визначені в формулі (I), і Pg означає захисну групу атома азоту W. Переважно, Рg означає групу бензил, і видалення захисту здійснюється класичними способами, добре відомими фахівцеві, наприклад, каталітичним гідруванням на Рd/С або обробкою хлорформіатами, потім гідролізом в кислому середовищі. Сполуки формули (VII) можуть бути отримані із сполук формули (VIII): Pg-W-H (VIII) і (IX): Hal-R5 (IX), де Pg, W, R5 мають значення, визначені вище, і Hal означає атом водню, переважно, хлору. Цю реакцію проводять, як правило, в тих же умовах, що і реакцію отримання сполук формули (I) із сполук формули (II) і (III). В альтернативному варіанті сполуки формули (III) можуть бути отримані поєднанням Бухвальда в присутності заздалегідь вибраного каталізатора паладію і фосфіну, використовуючи як розчинники інертні розчинники, такі як толуол або ксилол, при температурі в інтервалі між кімнатною температурою і 110°С. Приклади таких реакцій описані в експериментальній частині. Сполуки формули (II) можуть бути отримані взаємодією відповідної сполуки формули (IV): , 30 де А, В, m мають значення, визначені в загальній формулі (I); у разі необхідності, у вигляді солі приєднання з кислотою, і сполуки формули (V): , 35 40 де Hal і n мають значення, визначені для формули (II), і Hal' означає атом галогену, ідентичний або що відрізняється від Hal. Переважно, Hal' означає атом хлору. Цю реакцію проводять, як правило, в присутності основи, такої як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в такому розчиннику, як дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, діоксан або суміш цих розчинників, при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури. Сполуки формули (V), як правило, комерційно доступні. У разі необхідності сполуки формули (IV) у вигляді солі приєднання з кислотою, можуть бути отримані із сполук формули (VI)(a) або (b): 9 UA 101979 C2 , 5 10 де R1, R2 і m мають значення, визначені вище, дегідратацією. Дегідратацію проводять в кислому середовищі, використовуючи, наприклад, концентровану соляну кислоту або суміш оцтова кислота/соляна кислота або суміш оцтова кислота/сірчана кислота, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до 140°С. Реакцію можна також провести, використовуючи р-толуолсульфонову кислоту в такому розчиннику, як толуол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до температури утворення флегми. В альтернативному варіанті сполуки формули (IV), коли m=1, можуть бути отримані із сполуки формули (Х) , 15 20 25 де А і В мають значення, визначені вище, шляхом утворення чвертинного бензиламонію, з подальшим відновленням боргідридом натрію в таких розчинниках, як метанол або діоксан в інтервалі температур від 0°С до кімнатної температури, і дебензилюванням, що проводиться звичайними способами, добре відомими фахівцеві способами, наприклад, каталітичним гідруванням на Pd/С, потім гідролізом в кислому середовищі. Приклади таких реакцій описані в експериментальній частині. У разі необхідності спосіб за винаходом містить наступну стадію, що полягає у виділенні отриманого бажаного продукту. Продукти формул (VI), (V), (VIII), (IX), (X) і реактиви, коли спосіб їх отримання не описаний, комерційно доступні, або описані в літературі, або ж можуть бути отримані описаними способами або способами, відомими фахівцеві в даній галузі. Згідно з іншим аспектом даного винаходу об'єктом є також сполуки формули (II) , 30 35 40 де А, В, m, n і Hal мають значення, визначені вище; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Ці сполуки використовуються як проміжні продукти в синтезі сполук формули (I). Наступні приклади описують отримання деяких сполук за винаходом. Ці приклади не носять обмежувальний характер, і наведені лише для ілюстрації даного винаходу. Номери сполук в прикладах відповідають номерам, даним в нижченаведеній таблиці, яка ілюструє хімічні структури і фізичні властивості деяких сполук за винаходом. Фізико-хімічні вимірювання проводилися таким чином: Точки плавлення визначали на апараті Buchi B540. Спектри ядерного магнітного резонансу протона (ЯМР 1H) були зареєстровані в наступних умовах: а) при 500 МГц на апараті Bruker, забезпеченому консоллю Avance III; b) при 400 МГц на апараті Bruker, забезпеченому консоллю Avance I. Хімічні зсуви наведені в ррm відносно частоти TMS. Всі спектри зареєстровані при температурі 40°С. 10 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Скорочення, що використовуються для характеристики сигналів, наступні: s=синглет, bs=широкий синглет, m=мультиплет, bm=широкий мультиплет, d=дублет, bd=широкий дублет, t=триплет, q=квадруплет. * = що не інтегрується через інтерференцію з широким піком, що виникає через воду. ** = що не інтегрується через інтерференцію з широким піком, що виникає через розчинник RMN. 2Хm = 2 частково накладені один на одного мультиплети. HPLC проводили з допомогою системи ThermoElectron LCQ Deca XP Max, забезпеченої детектором для мас-спектрометрії на іонних пастках, а також детектором з діодним стержнем. Умови аналізу шляхом рідинної хроматографії, пов'язаної з мас-спектрометрією (LC/UV/MS), наступні: - хроматографічна система А - Елюент А = Н2О + 0,01% TFA - Елюент В = СН3СN - Градієнт від 98% А до 95% В за 10 хвилин, потім елюювання 95% В протягом 5 хвилин. - Витрата 0,5 мл/хвилину; температура 40°С - уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CB:H2O=9:1 - хроматографічна система В - Елюент А = H2O + 0,05% TFA - Елюент В = CH3CN + 0,035% TFA - Градієнт від 98% А до 95% В за 12 хвилин, потім елюювання 95% В протягом 3 хвилин. - Витрата 0,7 мл/хвилину; температура 40°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система С - Елюент А = буфер ацетат амонію 5 мМ рН 6,5 - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 98% А до 95% В за 10 хвилин, потім елюювання 95% В протягом 5 хвилин. - Витрата 0,5 мл/хвилину; температура 40°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система D - Елюент А = H2O + 0,005% TFA - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 95% А до 90% В за 17 хвилин, потім елюювання 90% В протягом 5 хвилин. - Витрата 0,3 мл/хвилину; температура 30°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система Е - Елюент А = буфер ацетат амонію 5 мМ рН 6,5 - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 95% А до 90% В за 17 хвилин, потім елюювання 90% В протягом 5 хвилин. - Витрата 0,3 мл/хвилину; температура 30°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система F - Елюент А = H2O + 0,005% TFA - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 95% А до 90% В за 22 хвилин, потім елюювання 90% В протягом 7 хвилин. - Витрата 0,3 мл/хвилину; температура 40°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система G - Елюент А = H2O + 0,01% TFA - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 80% А до 60% В за 15 хвилин, потім від 60% А до 100% В за 5 хвилин, потім елюювання 100% В протягом 5 хвилин. - Витрата 0,4 мл/хвилину; температура 40°С - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 - хроматографічна система Н - Елюент А = H2O + 0,01% TFA - Елюент В = CH3CN - Градієнт від 80% А до 95% В за 19 хвилин, потім елюювання 95% В протягом 3 хвилин. - Витрата 0,5 мл/хвилину; температура 40°C - Уприскування 2 мкл розчину 0,1 мг/мл в суміші з CH3CN:H2O=9:1 11 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Продукти виявлені в УФ при 220 нм. Використовувані колонки С18 з гранулометрією від 2 до 4 мкм, переважно 3,5 мкм. Мас-спектрометричний розділ: - Тип іонізації: позитивне електророзпилення (ESI+) - Сканування від 100 до 1200 а.о.м. Хроматографію в тонкому шарі проводили на пластинах ССМ з силікагелем Merck Silica gel 60. Силікагель для хроматографії на колонці з миттєвим випаровуванням постачається на ринок фірмою Biotage. Всі розчинники, що використовуються, мають чистоту «reagent grade» або «HPLC grade». Отримання продукту 1 Гідрохлорид 2-[8-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]октану Завантажують 0,9 г 2-хлор-5-(трифторметил)піридин (IX), 1 г 1-бензил-3,8-діазабіцикло[3.2.1]октану, 0,75 г карбонату калію і 0,33 г Nal в 8 мл ДМФ. Реакцію проводять в мікрохвильовому ініціаторі Biotage® протягом 30 хв. при 160°С. Потім виливають в розчин, насичений хлоридом натрію, і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 1,5 г маслянистої речовини, яку очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням на колонці Biotage® з використанням елюенту циклогексан 98/етилацетат 2. Виділяють 440 мг світлого масла. 0,44 г сполуки, отриманої на попередній стадії, гідрують при 45°С при атмосферному тиску протягом 4 годин в 20 мл етанолу, 2 мл ізопропанол.НСl, в присутності 0,14 г Pd/С 10%. Фільтрують, упарюють у вакуумі і виділяють 350 мг основного продукту у вигляді твердої білої речовини. Отримання продукту 2 Гідрохлорид 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]октану Завантажують 1,44 г 2-хлор-5-фторпіримідину, 2,2 г 1-бензил-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]октану, 1,7 г карбонату калію і 0,73 г Nal в 27 мл N-метилпіролідону. Нагрівають при 110°С протягом 5 годин. Потім виливають у водний розчин, насичений хлоридом натрію, і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 3,2 г маслянистої речовини, яку очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням на колонці Biotage® з використанням елюенту циклогексан 95/етилацетат 5. Виділяють 1,4 мг твердої білої речовини, яку розчиняють в 35 мл 1,2-дихлоретану. При 0°С додають 0,72 мг 1хлоретилхлорформіату і залишають перемішуватися в потоці азоту протягом 10 хвилин при 0°с і потім протягом 3 годин при 85°С. Розчинник випарюють і додають 35 мл метанолу. Нагрівають протягом 30 хвилин при температурі утворення флегми. Випарюють розчинник і осад обробляють ізопропанолом. Отримують білу тверду речовину, яку фільтрують, і виділяють 900 мг основного продукту. Т.пл. 236-239°С. Отримання продукту 3 Гідрохлорид 2-[8-(3-піридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]октану Завантажують 0,39 г 3-бромпіридину, 1 г 1-бензил-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]октану, 0,07 г ацетату паладію, 0,34 г трет-бутоксиду натрію і 0,06 г три-трет-бутилфосфіну в 8 мл о-ксилолу. Нагрівають при 120°с протягом 6 годин. Фільтрують через целіт і упарюють розчинник. Виділяють 1,3 г маслянистої речовини, яку очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням на колонці Biotage® з використанням елюенту циклогексан 6/етилацетат 4. Виділяють 700 мг світлого масла. Сполуку, отриману на попередній стадії, гідрують при 40°С при атмосферному тиску протягом 4 годин в 29 мл етанолу, 2 мл ізопропанолу.НСl, в присутності 0,35 г Pd/С 10%. Фільтрують, упарюють у вакуумі і виділяють 500 мг основного продукту у вигляді світлої твердої речовини. Отримання продукту 4 Гідрохлорид метилового ефіру 3,8-діаза-біцикло[321]окт-8-ил-нікотинової кислоти Завантажують 0,42 г метил 6-хлорнікотинату (IX), 0,5 г 1-бензил-3,8-діазабіцикло[3.2.1]октану, 0,4 г карбонату калію і 0,17 г Nal в 7 мл N-метилпіролідону. Нагрівають протягом 7 годин при 110°С. Потім виливають у водний розчин, насичений хлоридом натрію, і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують, упарюють у вакуумі. Виділяють 1,1 г маслянистої речовини, яку очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням на колонці Biotage® з використанням елюенту циклогексан 8/етилацетат 2. Виділяють 520 мг світлого масла. Продукт, отриманий на попередній стадії, гідрують при 40°С при атмосферному тиску протягом 2 годин в 20 мл етанолу, 2 мл ізопропанолу.НСl, в присутності 0,22 г Pd/С 10%. Фільтрують, упарюють у вакуумі і виділяють 440 мг основного продукту у вигляді білої твердої речовини. Отримання продукту 5 Гідрохлорид 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину 12 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У колбу, забезпечену механічною мішалкою, завантажують 50 г 4-(3-трифторметилфеніл)-4піперидинолу в 377 мл води і 514 мл концентрованої соляної кислоти. Залишають нагріватися із зворотним холодильником протягом 5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Випадає білий осад. Осад фільтрують на воронці Бюхнера і сушать в сушильній шафі. Виділяють 37 г білої твердої речовини. Т.пл. 203-204°С. Отримання продукту 6 Гідрохлорид 4-(3-трифтрометил-4-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин Поступають так само, як при отриманні продукту 5, але використовуючи 4-(3-трифторметил4-хлорфеніл)-4-піперидинол замість 4-(3-трифторметилфеніл)4-піперидинолу, отримують основну сполуку. Т.пл. 263-265°С. Отримання продукту 7 Гідрохлорид метилового ефіру 3-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)бензойної кислоти Завантажують 10,9 г метилового ефіру 3-(піридин-3-іл)бензойної кислоти, 90 мл толуолу, 8,72 г бензилброміду і нагрівають із зворотним холодильником протягом 8 годин. Упарюють і обробляють діізопропіловим ефіром. Отримують 19,65 г твердої речовини, яку розчиняють в 540 мл метанолу. Повільно додають при 0°С 3,7 г боргідриду натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Випарюють розчинник, витягують осад водою і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 18 г маслянистої речовини, яку очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням з використанням елюенту циклогексан 8/етилацетат 2. Виділяють 10 г масла. Продукт, отриманий на попередній стадії, гідрують при 40°С при атмосферному тиску протягом 2 годин в 200 мл метанолу, 5 мл ізопропанолу.НСl, в присутності 1,2 г Pd/С 10%. Фільтрують, упарюють у вакуумі і виділяють 440 мг основного продукту у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 160-162°С. Отримання продукту 8 2-Хлор-1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон У колбу, забезпечену магнітною мішалкою, вміщують у вигляді суспензії 3,44 г продукту 5 в 33,5 мл дихлорметану. Додають 3,8 мл триетиламіну і температуру доводять до 0°С. При 0°С повільно вливають 1,01 мл хлорацетилхлориду, тобто сполуку загальної формули (V), в якій Hal=Hal'=Cl і n=1. Залишають перемішуватися на 1,5 години і виливають у воду. Екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 4,1 г темного маслянистого жиру, розтирають, потім залишають на холоді. Декантують і випарюють рідину, що відстоялася, у вакуумі. Виділяють 420 мг світлого масла. Отримання продукту 9 2-Хлор-1-[4-(3-трифторметил-4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон Поступаючи так, як при отриманні продукту 8, але використовуючи продукт 6 замість продукту 5 і очищаючи сирий продукт хроматографією з миттєвим випаровуванням, отримують основну сполуку у вигляді білої твердої речовини. Отримання продукту 10 Метиловий ефір 2-(хлорацетил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл-бензойної кислоти Поступаючи так само, як при отриманні продукту 9, але використовуючи продукт 7 замість продукту 6, отримують основну сполуку у вигляді білої твердої речовини. ПРИКЛАД 1 Сполука №1: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон і його оксалат; Піддають взаємодії 0,19 г продукту 1, 0,18 г продукту 8, 0,18 г карбонату калію і 0,04 г Nal в 4,5 мл ДМФ. Реакцію проводять за допомогою мікрохвильового ініціатора Biotage® протягом 30 хв. при 180°С. Виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 250 мг маслянистої речовини. Очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням, використовуючи колонку Biotage®, елююючи сумішшю циклогексан 8/етилацетат 2. Виділяють 100 мг масла. Шляхом реакції солеутворення з щавлевою кислотою отримують 80 мг білої твердої речовини. ЯМР (Апарат b).  (м.ч., ДМСО-d6): 1,80-2,05 (m, 4H), 2,41-2,6 (м, **), 2,59-2,84 (м, 3H), 3,5 (шир.с 1H), 3,31 (шир.с 1H), 3,69 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 4,12 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 4,66 (шир.с 2H), 6,36 (м, 1H), 6,87 (м, 1H) 7,57-7,67 (м, 2H), 7,70-7,82 (м, 3H), 8,40 (шир.с 1H). ПРИКЛАД 2 Сполука №11: 1-[4-(3-трифторметил-4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Піддають взаємодії 40,1 г продукту 9, 26,6 г продукту 2, 30 мл діізопропілетиламіну і 1500 мл ДМФ. Нагрівають протягом 3 годин при 100°С. Виливають у воду і екстрагують 13 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють у вакуумі. Виділяють 69 г маслянистої речовини. Очищають хроматографією з миттєвим випаровуванням на колонці, яку елююють сумішшю гексан 7/етилацетат 3. Виділяють 42,14 г основного продукту. Обробляють діетиловим ефіром, фільтрують і отримують 33,45 г білої твердої речовини. ЯМР (Апарат а).  (м.ч., ДМСО-d6): 1,72-1,98 (м, 4H), 2,38 (м, 2H), 2,45-2,54 (м, **), 2,56-2,74 (м, 3H), 3,14 (с, 1H), 3,18 (с, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 4,12 (шир.с 1H), 4,36 (шир.с 1H), 4,59 (м, 2H), 6,38+6,41 (2Xм, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (шир.д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (шир.д, J=Гц, 1H), 8,42 (шир.с 2H). ПРИКЛАД 3 Сполука №27: 1-[4-(3-трифторметил-4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(3піридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Поступаючи так само, як в прикладі 2, але використовуючи продукт 3 замість продукту 2, отримують основну сполуку у вигляді вільної основи. ЯМР (Апарат а).  (м.ч., ДМСО-d6): 1,77-1,98 (м, 4H), 2,40-2,67 (м, **), 3,09 (с, 1H), 3,13 (с, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 4,11 (шир.с 1H), 4,26-4,40 (м, 3H), 6,38 (м, 0,5 Н), 6,42 (м, 0,5 Н), 7,11-7,22 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (шир.д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (шир.д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (шир.с 1H), 8,19 (м, 1H). ПРИКЛАД 4 Сполука №28: Метиловий ефір 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти і її гідрохлорид Поступаючи так само, як в прикладі 2, але використовуючи продукт 4 замість продукту 2, отримують основну сполуку у вигляді вільної основи. Розчиняють в діетиловому ефірі і додають розчин ізопропанолу, насиченого НСl, утворюється гідрохлорид у вигляді твердої скловидної речовини. ЯМР (Апарат а).  (м.ч., ДМСО-d6): 2,12 (м, 2H), 2,24 (м, 2Н), 2,46-2,55 (м, **), 2,60 (шир.с, 1H), 3,27 (м, 2H), 3,46-3,64 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,05 (шир.с, 1H), 4,17 (шир.с, *), 4,20-4,36 (м, *), 4,89 (шир.с, 2H), 6,37 (м, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 8,71 (м, 1H), 9,4-10,1 (шир.с, 1H). ПРИКЛАД 5 Сполука №29: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти і її фумарат; Розчиняють 0,35 г продукту 4 в 3 мл водного розчину HCl 35%. Нагрівають при температурі утворення флегми протягом однієї години, промивають етиловим ефіром. Доводять значення рН до 5 розчином NaOH і екстрагують етилацетатом. Сушать і упарюють органічну фазу і отримують 220 мг твердої скловидної речовини. Розчиняють в ізопропанолі і додають розчин фумарової кислоти в ізопропанолі. В осад випадає фумарат, який фільтрують. Виділяють 70 мг основного продукту у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (Апарат а).  (м.ч., ДМСО-d6): 1,74-2,07 (м, 4H), 2,31-2,55 (м, **), 2,58-2,76 (м, 3H), 3,093,36 (м, *), 3,68 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 4,12 (шир.с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 4,64 (шир.с, 2H), 6,40 (м, 1H), 6,64 (с, 2H), 6,76 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,82 (шир.с, 1H), 7,91 (м, 1H), 8,62 (шир.с, 1H), 12,1-13,4 (м, 2H). ПРИКЛАД 6 Сполука №53: Метиловий ефір 3-(1-{2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло[3.2.1]окт3-ил]ацетил}-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)бензойної кислоти; Поступаючи так само, як в прикладі 2, але використовуючи продукт 10 замість продукту 9, отримують основну сполуку у вигляді вільної основи. ЯМР (Апарат а).  (м.ч., ДМСО-d6): 1,66 (м, 2H), 1,78-1,99 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 2,35-2,46 (м, 2H), 2,57-2,75 (м, 2H), 3,19 (с, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,34 (с, 1H), 4,504,72 (м, 3H), 6,41 (м, 0,5 Н), 6,46 (м, 0,5 Н), 7,54 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,96 (шир.с, 0,5 Н), 8,02 (шир.с, 0,5 Н), 8,43 (м, 2H). У наступній таблиці даний опис прикладів сполук, отриманих внаслідок застосування і/або адаптації описаних способів за допомогою відповідних вихідних реактивів і продуктів: 14 UA 101979 C2 15 UA 101979 C2 16 UA 101979 C2 17 UA 101979 C2 18 UA 101979 C2 5 Сполуки за винаходом складають об'єкт біохімічних досліджень. Клітинна культура: Штам SH-SY-5Y (людська нейробластома) звичайним чином культивували в культуральному середовищі DMEM (англійською Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France), що містить SVF (5%) (фетальна теляча сироватка) (Boehringer Mannheim, 19 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Allemagne), піруват натрію (1 мМ) і глутамін (4 мМ) в культуральних посудинах, покритих колагеном (Becton Dickinson, France). Материнський штам SK-N-BE (людська нейробластома) і клон Bep 75, що стабільно NTR утворюють повну форму рецептора р75 людини (SK-N-BE Bep 75), культивували звичайним чином в культуральному середовищі RPMI, що містить SVF (5%), піруват натрію (1 мМ) і глутамін (4 мМ). Для клітин SK-N-BE Bep 75 додавали гігроміцин (200 мкл/20 мл середовища) як агент селекції. 125 NTR Вивчення зв’язування INGF і рецептора р75 Вивчення зв’язування NGF (фактор росту нервів, мічений радіоактивним ізотопом йод-125, Amersham 2000 Ci/mmol) проводили на клітинній суспензії штаму SK-N-BE Bep 75 у відповідності зі способом, описаним Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). Неспецифічне зв’язування визначали шляхом загального зв’язування через одну годину попередньої інкубації клітин при 37°С в присутності NGF, не міченого радіоактивним ізотопом (1 мкМ). Специфічне зв’язування визначали по різниці між вимірюванням загального зв’язування і неспецифічного зв’язування. Порівняльні експерименти проводили, використовуючи концентрацію NGF125 125 йодованого ( I NGF), що дорівнює 0,3 нМ. Інгібуючі концентрації 50% (СI50) фіксації I NGF на NTR -6 -11 рецепторі р75 сполук за винаходом є низькими і варіюють в межах від 10 до 10 М. У цьому дослідженні сполуки формули (I) проявляють активність в концентрації СI50, яка -6 -11 варіює в межах від 10 до 10 М. Наприклад, сполуки №1, 2, 7 і 11 показали концентрацію СI50, що дорівнює, відповідно, 1,35 нМ, 0,18 нМ, 0,29 нМ і 0,98 нМ. NTR Вивчення димеризації рецептора р75 незалежне від його ліганду NTR Вивчення димеризації рецептора р75 провели на клітинній суспензії штаму SK-N-BE Bet 4 75. Клітини (2,5×10 клітин/ямку) помістили в ямку (96-ямкові планшети) на 24 години, потім заздалегідь витримували протягом 1 год. при 37°С в присутності або у відсутності сполук за винаходом. Потім додали супернатант, отриманий з культури людських клітин ниркового походження НЕК293, виділяючи через 48 годин трансфекції і відділяючи розчинну форму NTR рецептора р75 (позаклітинна частина рецептора), пов'язану з лужною фосфатазою, при кінцевій концентрації 10 нМ. Кількісне визначення специфічного зв’язування розчинного NTR рецептора р75 з рецептором, що знаходиться на клітинах SK-N-BE Вер 75, встановили шляхом вимірювання ензиматичної активності лужної фосфатази після інкубування клітин протягом 1 години при 37°С в присутності супернатанта. Після фільтрації і перенесення фільтрів в 24-ямкові планшети активність лужної фосфатази визначали шляхом додавання хемолюмінесценту CDP-Star (ready-to-use, Roche). Інгібуючі концентрації 50% (CI50) димеризації NTR -6 -11 рецептора р75 сполук за винаходом є низькими і варіюють в межах від 10 до 10 М. У цьому випробуванні сполуки формули (I) виявляють активність при концентрації СI50, яка -6 -11 варіює в межах від 10 до 10 М. Наприклад, сполуки №1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 і 53 показали концентрації СI 50, що дорівнюють, відповідно, 23,4 нМ, 0,05 нМ, 0,68 нМ, 0,2 нМ, 0,23 нМ, 9,84 нМ, 0,14 нМ і 2,08 нМ. Вимірювання апоптозу Клітини (штами людських нейробластом SH-SY-5Y і SK-N-BE Bep 75) помістили в чашки 5 Петрі діаметром 35 мм (Biocoat cоllagenl, (10 клітин/ямку)) у відповідному культуральному середовищі, що містить 5% SVF, на 24 години. Культуральне середовище далі видалили, клітини промили PBS (середовище Дульбекко), потім додавали або свіже середовище, що містить 5% SVF, або середовище, що містить NGF (в концентрації 10 нг/мл), або бетаамілоїд пептид (Аβ1-40) (в концентрації 10 мкМ), в присутності чи ні сполук за винаходом. Ступінь апоптозу визначили через 48 годин після обробок у випадку штаму SH-SY-5Y і через 24 години у випадку штаму SK-N-BE Bep 75 шляхом кількісного визначення цитоплазматичних гістонів, пов'язаних з фрагментами ADN (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Allemаgne). 5 Ступінь апоптозу виражений в кількості олігонуклеосоми/10 клітин. Кожне значення відповідає середньому значенню з 9 експериментальних точок, розподілених по 3 незалежних експериментах. Сполуки формули (I) проявили інгібуючу активність апоптозу, індукованого NGF, в -6 -11 концентраціях СI50, які варіюють в межах від 10 до 10 М. Наприклад, сполуки № 1, 3, 8, 11, 27 і 29 показали активність в концентраціях СI50, що дорівнюють, відповідно, 1,33 нМ, 0,067 нМ, 2,24 нМ, 0,21 нМ, 0,088 нМ, 0,22 нМ. NTR Таким чином, фіксація сполук за винаходом на рецепторі р75 виражається, з одного боку, на біохімічному рівні, в інгібуванні димеризації рецептора, викликаної нейротрофінами, або незалежно від ліганду, і, з іншого боку, на клітинному рівні, в інгібуванні проапоптотичного NTR ефекту, викликаного рецептором р75 . 20 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Так, згідно з одним з об'єктів даного винаходу сполуки формули (I) виявляють дуже цікаву NTR активність інгібування димеризації рецептора р75 незалежно від його ліганду. Сполуки за даним винаходом можна, таким чином, використати для отримання лікарських засобів, зокрема лікарських засобів, призначених для профілактики або лікування будь-якої патології, де бере участь рецептор р75NTR, зокрема таких, як вказані нижче. Сполуки за винаходом можна також використовувати для профілактики або лікування будьNTR якої патології, де бере участь рецептор р75 , зокрема таких, як вказані нижче. Так, згідно з одним з аспектів винаходу, його об'єктом є лікарські засоби, які містять сполуку формули (I), або сіль приєднання останньої з фармацевтично прийнятною кислотою. Так, сполуки за винаходом можна використовувати, для людини або тварини, для лікування NTR або профілактики різних р75 -залежних захворювань, таких як центральні і периферичні нейродегенеративні захворювання, як старече недоумство, епілепсія, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея Гентінгтона, синдром Дауна, пріонові хвороби, амнезія, шизофренія, депресія, біполярний розлад; боковий аміотрофічний склероз, розсіяний склероз; серцевосудинні захворювання, такі як пост-ішемічні пошкодження серця, кардіоміопатії, інфаркт міокарда, серцева недостатність, серцева ішемія, церебральний інфаркт; периферичні невропатії (діабетичного походження, травматизм або ятрогенне захворювання); пошкодження оптичного нерва і сітківки (пігментна дегенерація сітківки, глаукома); ішемія сітківки; макулярна дегенерація; травма спинного мозку і черепно-мозкові травми; атеросклероз; стенози; пошкодження внаслідок рубцювання; облисіння. Сполуки за винаходом можна також використовувати в лікуванні раку, такого як рак легень, щитовидної залози, підшлункової залози, передміхурової залози, тонкої і товстої кишки, молочної залози, в лікуванні пухлин, метастазів і лейкемії. Сполуки за винаходом можна також використовувати в лікуванні респіраторних порушень, таких як запалення легенів, алергія і астма, хронічна обструктивна бронхо-пневмопатія. Сполуки за винаходом можна також використовувати в лікуванні захворювань шкіри (шкіри, підшкірних тканин і прилеглих органів), соматичних, вісцеральних захворювань (на рівні серцево-судинної, респіраторної, шлунково-кишкової або сечостатевої системи), і неврологічних захворювань. Сполуки за винаходом можна застосовувати для лікування хронічних невропатичних захворювань і захворювань запального характеру і для лікування аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний поліартрит. Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування таких захворювань, як анкілозний спондилоартрит, псоріатичний ревматизм, бляшковидний псоріаз. Сполуки за винаходом можна також використати в лікуванні переломів кісток, для лікування або профілактики таких захворювань кісток, як остеопороз. Згідно з іншим аспектом даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають як діючий початок сполуку за винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять одну ефективну дозу щонайменше однієї сполуки за винаходом або одну фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Вказані ексципієнти вибирають згідно з фармацевтичною формою і бажаним способом введення із звичайних ексципієнтів, відомих фахівцеві в даній галузі. У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом для перорального, під’язикового, внутрішньошкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, топічного, місцевого, внутрішньотрахеального, внутрішньоносового, черезшкірного або ректального введення діючий початок вищенаведеної формули (I), або його сіль, може бути введений в стандартній лікарській формі в суміші із звичайними фармацевтичними ексципієнтами, тваринам або людині для профілактики або лікування вищезгаданих розладів або захворювань. Відповідні стандартні лікарські форми включають форми для перорального введення, такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального введення, форми для під’язикового щічного введення, внутрішньотрахеального, внутрішньоочного, внутрішньоносового введення, введення шляхом інгаляції, форми для топічного, парентерального, такого як черезшкірне, підшкірне, внутрішньом'язове або внутрішньовенне, форми для ректального введення і імплантати. Для топічного нанесення сполуки за винаходом можна використовувати в кремах, гелях, мазях або лосьйонах. Для прикладу стандартна лікарська форма сполуки за винаходом в формі таблетки може містити наступні інгредієнти: 21 UA 101979 C2 Сполука за винаходом Манітол Натрієва сіль кроскармелози Кукурудзяний крохмаль Гідроксипропілметилцелюлоза Стеарат магнію 5 10 50,0 мг 223,75 мг 6,0 мг 15,0 мг 2,25 мг 3,0 мг Добова доза діючого початку може знаходитись від 0,01 до 100 мг/кг, в один або декілька прийомів, переважно від 0,02 до 50 мг/кг. Як правило, добова доза сполуки за винаходом буде найнижчою ефективною дозою сполуки, здатної викликати терапевтичний ефект. Можуть мати місце особливі випадки, коли підходять більш високі або більш низькі дози; такі дози не вийдуть за рамки даного винаходу. У звичайній практиці доза, що підбирається для кожного пацієнта, визначається лікарем в залежності від способу введення, маси тіла і індивідуальної реакції вказаного пацієнта. Даний винахід, згідно з іншим з своїх аспектів, включає також спосіб лікування вказаних вище патологій, який містить введення пацієнту ефективної дози сполуки за винаходом або однієї з її фармацевтично прийнятних солей. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Сполука, що відповідає формулі (І): B (CH2)-W-R5 A N O m , (І) де: m дорівнює 0 або 1; А означає: R1 R2 20 і В означає атом водню, або А означає атом водню і В означає: R1 R2 ; W означає азотовмісний гетероцикл, вибраний з: -W- = 25 30 N 1-3 N N 1-3 N N N 1-3 , i , 1-3 означає 1, 2 або 3; n дорівнює 1 або 2; R1 означає атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; R2 означає атом водню, атом галогену, (С 1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси, трифторметокси або CONH2; R5 означає групу формули: 22 UA 101979 C2 R4 N R3 R4 N N R3 N , R4 R4 R3 R3 N , N , N або R3 R4 N 5 10 , де R3 і R4, що знаходяться в будь-якому з вільних положень, незалежно означають атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, групу СООН, СООалкіл, CONH2, CONR6R7 або NHCOR; R, R6 і R7 означають групу (С1-С6)алкіл. у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 2. Сполука за п. 1, в якій R2 означає атом водню, трифторметил, групу COOR або групу CONH 2; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 3. Сполука за п. 1 або 2, в якій R5 означає групу формули: R4 N R3 R3 R3 R3 R4 N N N , , i , де R3 і R4 незалежно означають атом водню, галоген, трифторметил, CONH 2, СООН або NHCOCH3; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 4. Сполука за п. 1, де: m дорівнює 1; А означає: R4 N 15 N R4 R1 R2 і В означає атом водню; W означає азотовмісний гетероцикл, вибраний з: N -W- = 20 25 N N 1-3 1-3 N N N 1-3 , i , n дорівнює 1 або 2; R1 означає атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; R2 означає атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, трифторметил, (С1-С4)алкокси або трифторметокси; R5 означає групу формули: R4 N R3 N R4 R3 N , R4 N R4 R3 R3 , N , N N або R3 N 30 R4 , де R3 і R4, що знаходяться в будь-якому з вільних положень, незалежно означають атом водню, атом галогену, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, трифторметил, трифторметокси або ціано, групу СООН або СООалкіл; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій W означає групу формули, вибрану з: 23 UA 101979 C2 -W- = N 5 N N 1-3 R3 R4 20 25 30 35 40 45 50 N R3 R3 R4 R3 R4 N N N , , або , де R3 або R4 незалежно означають атом водню, галоген або трифторметил; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, вибрана з наступних сполук: Сполука № 1: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 2: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піримідин-2-іл-3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука № 3: 2-(3-піразин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 4: 2-(8-піримідин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 5: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука № 6: 2-(8-піридин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 7: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-трифторметилпіридин-2-іл)3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 8: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]eтанон; Сполука № 9: 2-(8-хінолін-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 10: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5-трифторметилпіридин-2іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука № 11: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 12: 2-[8-(5-бромпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 13: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5трифторметилпіридин-2-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука № 14: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5-трифторметилпіридин-2іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука № 15: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5трифторметилпіридин-2-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука № 16: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(5-піридин-2іл-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)етанон; Сполука № 17: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5фторпіримідин-2-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука № 18: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[9-(5трифторметилпіридин-2-іл)-3,9-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етанон; Сполука № 19: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 20: 1-[4-(3-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; N 15 N 1-3 , i , у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій n=1; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій R1 означає атом галогену або трифторметил; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, в якій R2 означає атом галогену або трифторметил; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, в якій R5 означає групу формули: N 10 N N R4 24 UA 101979 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука № 21: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 22: 1-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 23: 1-[4-(3,5-бістрифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 24: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-(4-m-толіл-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл)етанон; Сполука № 25: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(піримідин2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 26: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[3-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон; Сполука № 27: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піридин-3іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука № 28: метиловий ефір 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; Сполука № 29: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; Сполука № 30: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(6трифторметилпіридин-3-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 31: 2-[8-(5-хлорпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 32: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-хінолін-2-іл3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука № 33: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(5фторпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 34: 2-[8-(6-хлорпіридин-3-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 35: 1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(3трифторметилпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; Сполука № 36: етиловий ефір 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинової кислоти; Сполука № 37: 2-(8-піразин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 38: 2-(8-піримідин-4-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфеніл)3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 39: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піразин-2іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука № 40: 2-(8-піразин-2-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-m-толіл-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]етанон; Сполука № 41: метиловий ефір 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-1-іл]-2-оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)піримідин-5-карбонової кислоти; Сполука № 42: 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)піримідин-5-карбонова кислота; Сполука № 43: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-3-[8-(5фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]пропан-1-он; Сполука № 44: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(5фторпіримідин-2-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил]етанон; Сполука № 45: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3метоксифеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 46: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(6трифторметилпіридазин-3-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]етанон; Сполука № 47: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметил-4-хлорфеніл)-2,5-дигідропірол-1-іл]етанон; Сполука № 48: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)нікотинамід; Сполука № 49: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(2,3дихлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 50: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[8-(6фторпіридин-3-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]етанон; 25 UA 101979 C2 5 10 15 20 Сполука № 51: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(3трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 52: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметилфеніл)-2,5-дигідропірол-1-іл]етанон; Сполука № 53: метиловий ефір 3-(1-{2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3ил]ацетил}-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)бензойної кислоти; Сполука № 54: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 55: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-(8-піримідин5-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)етанон; Сполука № 56: 2-[8-(5-фторпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметоксифеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; Сполука № 57: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2-[5-(6трифторметилпіридазин-3-іл)-2,5-діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил]етанон; Сполука № 58: N-[6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]-2оксоетил}-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)піридин-3-іл]ацетамід; Сполука № 59: 2-[8-хінолін-3-іл-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанон; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 11. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що сполуку формули (II): B O A N n m 25 Hal , (ІІ) де А, В, m і n мають значення, визначені за будь-яким з пп. 1-10, і Hal означає атом галогену, вводять в реакцію із сполукою загальної формули (III): H-W-R5 , (III) де W і R5 мають значення, визначені за будь-яким з пп. 1-10. 12. Сполука формули (II): B O A N m 30 35 40 45 n Hal , (ІІ) де А, В, m і n мають значення, визначені за пп. 1-10, і Hal означає атом галогену; за винятком 2хлор-1-[4-(2-метоксифеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанону і 2-хлор-1-[4-(4-бромфеніл)-3,6дигідро-2Н-піридин-1-іл]етанону; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. 13. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 або сіль приєднання цієї сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою. 14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 або фармацевтично прийнятну сіль, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для отримання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування центральних або периферичних нейродегенеративних захворювань, старечого слабоумства, епілепсії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хореї Гентінгтона, синдрому Дауна, пріонних захворювань, амнезії, шизофренії, депресії, біполярного розладу, бокового аміотрофічного склерозу, розсіяного склерозу, серцево-судинних захворювань, постішемічних пошкоджень серця, кардіоміопатій, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, ішемії серця, церебрального інфаркту; периферичних невропатій, пошкоджень оптичного нерва і сітківки, пігментної дегенерації сітківки, глаукоми, ішемії сітківки, макулярної дегенерації; травми спинного мозку і черепно-мозкових травм, атеросклерозу, стенозів, пошкоджень внаслідок рубцювання, облисіння, раку, пухлин, метастазів, лейкемій, ускладнень дихання, запалення легень, алергії, астми, хронічної, обструктивної бронхопневмопатії, хвороби шкіри, соматичних, вісцеральних і неврологічних болів, хронічних нейропатичних і запальних болів, аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, анкілозного спондилоартриту, 26 UA 101979 C2 псоріатичного ревматизму, бляшковидного псоріазу, переломів кісток, хвороб кісток, остеопорозу. NTR 16. Сполука за п. 15, що має здатність інгібувати димеризацію рецептора p75 незалежно від його ліганду. 5 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27