Похідні піридазин-3(2н)-ону і їх застосування як інгібіторів фдe4

1. Сполука формули (І) O R2 2 (19) 1 3 L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, -CO-, NR"-, -O(CO)NR"-, -О(СО)О-, -О-(СО)-, -(СО)О-, NR"-(CO)- і -O(R"O)(PO)O-, де R" вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи; G вибраний із групи, яка включає атоми водню й алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, циклоалкенільну, гетероциклічну, арильну, арилалкільну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: атоми галогенів; алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і гідрокси-, алкокси-, циклоалкілокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; і її фармацевтично прийнятні солі або N-оксиди. 1 2. Сполука за п. 1, у якій R вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, алкокси-, алкілтіо-, гідроксикарбонільну й алкоксикарбонільну групи. 2 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, у якій R означає гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і алкільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксикарбонільну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, аміно, нітро-, ціано-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. 2 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій R означає N-вмісну гетероарильну групу. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, у якій R2 необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нижчі алкільні групи, 4 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, у якій R означає: G-Ll-(CRR')n-, де n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 3; R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи; L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, -О(СО)-, -(СО)О- і -О(СО)О-; G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, гетероциклічну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: атоми галогенів; 88472 4 алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і гідрокси-, алкокси-, ціано- і циклоалкілоксигрупи. 7. Сполука за п. 6, у якій R4 означає: G-Ll-(CRR')n-, де n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 3; R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи; L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, -О(СО)- і -О(СО)О-; G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, гетероциклічну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: атоми галогенів; алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і гідрокси-, алкокси- і циклоалкілоксигрупи. 8. Сполука за п. 7, у якій R4 означає: G-Ll-(CRR')n-, де n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 2; R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню і метильні групи; L1 вибраний із групи, яка включає безпосередній зв'язок і групи -О-, -(СО)О- і -О(СО)О-; і G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і алкокси-, ціаногрупи, алкільні групи й -CF3. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, у якій R3 означає атом водню або ацильну групу. 10. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: етил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(хінолін-5-іламіно)1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-4-ацетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, ізопропіл-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, бензил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, ізопропіл-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-метилбутил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2-метоксіетил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, циклопропілметил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, метил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 5 2-фенілетил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, бензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, циклогексил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, трет-бутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, циклобутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, циклогексил-4-ацетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 1-метил-2-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, трет-бутил-4-ацетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, втор-бутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 2-(диметиламіно)-2-оксоетил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, 2-метокси-1-метил-2-оксоетил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, ізопропіл-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, піридин-2-ілметил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, ізопропіл-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, ізопропіл-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-тієнілметил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-тієнілметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-метоксибензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-хлорбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 88472 6 1-фенілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 1-фенілетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 1-піридин-4-ілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 1-піридин-4-ілетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 1-піридин-4-ілетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, 1,3,3-триметилбутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-хлорбензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-метоксибензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат, октил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 1,5-диметилгекс-4-ен-1-іл-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, аліл-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, бензилоксикарбонілметил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 2-оксо-2-фенілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, диметилкарбамоїлметил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 2-феноксіетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2-диметиламіноетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 4-бромбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 4-бромбензил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 4-бромбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2-хлорбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2-хлорбензил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-метилбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-трифторметилбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 7 88472 8 3-трифторметилбензил-1-етил-5-(4-метилпіридин3-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-трифторметилбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 2-(бензилметиламіно)-етил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 4-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, 3-ціанобензил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат, 3-ціанобензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат, циклогексилоксикарбонілоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, 1-циклогексилоксикарбонілоксіетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, 2,2-диметилбутирилоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат, (S)-2-аміно-4-метилпентаноїлоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат і їх фармацевтично прийнятні солі. 11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів від 1 до 10 у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4. 13. Застосування за п. 12, у якому лікарський засіб призначений для застосування при лікуванні або попередженні порушення, яким є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. 14. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4, і цей спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів від 1 до 10. 15. Спосіб за п. 14, у якому патологічним станом або захворюванням є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. 16. Комбінований препарат, який включає: (і) сполуку за будь-яким з пунктів від 1 до 10; і (іі) іншу сполуку, вибрану із групи, яка включає (а) стероїди, (b) імунодепресантні агенти, (с) блокатори рецепторів Т-клітин, (d) протизапальні лікарські препарати, (e) β2-адренергічні агоністи й (f) антагоністи мускаринових рецепторів М3, призначений для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму людини або тварини. Даний винахід стосується нових терапевтично застосовних похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних композицій, які їх містять. Ці сполуки є активними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) і тому застосовні при лікуванні, попередженні або пригніченні патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4. Фосфодіестерази (ФДЕ) являють собою суперсімейство ферментів, які відповідають за гідроліз і інактивацію вторинних месенджерів циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Зараз ідентифіковані 11 різних сімейств ФДЕ (ФДЕ1 - ФДЕ11), які відрізняються за перевагою по відношенню до субстрату, каталітичній активності, чутливості по відношенню до ендогенних активаторів і інгібіторів і кодуючих генів. Сімейство ізоферментів ФДЕ4 має високу спорідненість до циклічного АМФ, але має слабку спорідненість до циклічного ГМФ. Збільшені концентрації циклічного АМФ, обумовлені інгібуванням ФДЕ4, зв'язані із пригніченням активації широкого діапазону запальних і імунних клітин, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування ФДЕ4 знижує виділення цитокіну фактора некрозу пух лин α (ΦΗΠα). Біологічні характеристики ФДЕ4 описані в декількох недавніх оглядах, [наприклад, М. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; або Μ. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38]. У зв'язку із цими фізіологічними ефектами недавно розкриті інгібітори ФДЕ4 різні хімічні структури, призначені для лікування або попередження хронічних і гострих запальних захворювань і інших патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4. [Див., наприклад, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, WO 03/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 або Н. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325]. Декілька сполук, які мають здатність селективно інгібувати фосфодіестеразу 4, зараз активно досліджуються. Прикладами цих сполук є ципамфілін, арофілін, циломіласт, рофлуміласт, мезопрам і пумафентрин. 9 У заявках на міжнародні патенти WO 03/097613 A1, WO 2004/058729 А1 і WO 2005/049581 описані похідні піридазин-3(2Н)-ону як активні і селективні інгібітори ФДЕ4. Відповідно до винаходу ми виявили, що сполуки формули (І), більш докладно описані нижче, мають несподівані й особливо сприятливі характеристики. Відомо, що клінічні дослідження інгібіторів ФДЕ4 попереднього рівня техніки, таких як роліпрам, для людей були утруднені внаслідок прояву побічних ефектів, таких як нудота й блювота, при наявності терапевтичних концентрацій у плазмі [Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 1255-96]. Сполуки, описані в даному винаході, є активними й селективними інгібіторами ФДЕ4, які піддаються системному гідролізу. Ця конкретна характеристика приводить до сполук з високою місцевою активністю при невеликому системному впливі або при його відсутності, що усуває або послабляє ризик небажаних системних побічних ефектів і робить їх застосовними для лікування або попередження цих патологічних станів, захворювань і порушень, зокрема, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, атопічного дерматиту, псоріазу або синдрому подразненої товстої кишки. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими препаратами, для яких відомо, що вони ефективні при лікуванні цих захворювань. Наприклад, їх можна застосовувати в комбінації зі стероїдами або імунодепресантними засобами, такими як циклоспорин А, рапаміцин, блокатори рецепторів Т-клітин, β2-адренергічні агоністи або антагоністи мускаринових рецепторів М3. У цьому випадку введення цих сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських препаратів, тим самим запобігаючи прояву небажаних побічних ефектів, зв'язаних і зі стероїдами, і з імунодепресантами. Як і інші інгібітори ФДЕ4 (див. цитовану вище літературу), сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати для блокування ефектів, які викликають виразку, що викликаються різними етіологічними засобами, такими як протизапальні лікарські препарати (стероїдні або нестероїдні протизапальні лікарські засоби), стресом, аміаком, етанолом і концентрованими кислотами. Їх можна застосовувати окремо або в комбінації з антацидами та/або засобами, які пригнічують секрецію, при профілактичній і/або лікувальній терапії шлунково-кишкових патологій, таких як лікарські виразки, пептичні виразки, викликані Н. Pylori виразки, езофагіт і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. Їх також можна застосовувати при лікуванні патологічних станів, при яких ураження клітин або тканин відбувається внаслідок таких станів, як анорексія або вироблення надлишкової кількості вільних радикалів. Прикладами таких корисних ефектів є захист серцевої тканини після закупорки коронарної артерії або продовження життєздатності клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в даному винаході, додають до консервуючих розчинів, призначених для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма. Вони 88472 10 також роблять корисний вплив при відновленні тканин і лікуванні ран. Відповідно, даний винахід стосується нових сполук формули (І): у якій 1 R означає: - атом водню; - алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіногрупу, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; 2 R означає моноциклічну або поліциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і фенільну, гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну й моно- і діалкілкарбамоїльну групи - фенільну, гідрокси-, гідроксикарбонільну, гідроксіалкільну, алкоксикарбонільну, алкокси-, циклоалкокси-, нітро-, ціано-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, Ν',Ν'діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, 3 дифторметокси- і трифторметоксигрупи; R означає атом водню або алкілкарбонільну групу, у якій алкільна група може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїль4 ну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи R означає групу формули: G-L1-(CRR')nу якій n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3 R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижч. алкільні групи L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, -CO, -NR"-, -O(CO)NR"-, -О(СО)О-, -О-(СО)-, -(СО)О-, 11 NR"-(CO)- і -O(R"O)(PO)O-, де R" вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижч. алкільні групи, переважно, якщо L1 вибрана із групи, яка включає безпосередній зв'язок, атом кисню, групи -CO-, -NR"-, -O(CO)NR"-, -O(CO)O-, -О-(СО)-, R"(СО)- і -O(R"O)(PO)OG вибраний із групи, яка включає атоми водню й алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, циклоалкенільну, гетероциклільну, арильну, арилалкільну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і - гідрокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моноі діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, Ν',Ν'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; і їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів. Іншими об'єктами даного винаходу є способи одержання вказаних сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість вказаних сполук; застосування сполук при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4; і способи лікування захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, і ці способи включають введення сполук, запропонованих у даному винаході, суб'єктові, який потребує лікування. При використанні в даному винаході термін алкіл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкільними радикалами є "нижч. алкільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метильний, етильний, нпропільний, ізопропільний, н-бутильний, вторбутильний, трет-бутильний, н-пентильний, 1метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильний, 1-етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1етилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1диметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3диметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3диметилбутильний, 2-метилпентильний, 3метилпентильний і ізогексильний радикали. При використанні в даному винаході термін алкеніл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкенільними радикалами є "нижч. алкенільні" радикали, які містять від 2 до 8, переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 88472 12 атомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкенільні радикали були моно- або диненасиченими. Приклади включають вінільний, алільний, 1пропенільний, ізопропенільний, 1-бутенільний, 2бутенільний, 3-бутенільний, 1-пентенільний, 2пентенільний, 3-пентенільний і 4-пентенільний радикали. При використанні в даному винаході термін алкініл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкінільними радикалами є "нижч. алкінільні" радикали, які містять від 2 до 8, переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкінільні радикали були моно- або диненасиченими. Приклади включають 1-пропінільний, 2пропінільний, 1-бутинільний, 2-бутинільний і 3бутинільний радикали. Якщо вказано, що алкільний, алкенільний або алкінільний радикали можуть бути необов'язково заміщеними, то це означає включення лінійного або розгалуженого алкільного, алкенільного або алкінільного радикалів, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або більшою кількістю замісників, наприклад, 1, 2 або 3 замісниками. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. Вказана необов'язково заміщена алкенільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкенільній групі самі є незаміщеними. Вказана необов'язково заміщена алкінільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкінільній групі самі є незаміщеними. Вказана необов'язково заміщена алкільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1, 2 або 3 атомами фтору. При використанні в даному винаході термін алкілен включає двовалентні алкільні фрагменти, які звичайно містять від 1 до 6, наприклад, від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади С1-С4алкіленових радикалів включають метиленовий, етиленовий, пропіленовий, бутиленовий, пентиленовий і гексиленовий радикали. 13 Вказана необов'язково заміщена алкіленова група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо алкіленовий радикал міститься як замісник іншого радикала, мається на увазі, що він є єдиним замісником, а не радикалом, утвореним двома замісниками. При використанні в даному винаході термін алкоксигрупа включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять оксигрупу, кожний з яких включає алкільні фрагменти, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними алкоксильними радикалами є "нижч. алкоксильні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкоксигрупа звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкоксигрупі самі є незаміщеними. Переважні алкоксильні радикали включають метоксильний, етоксильний, н-пропоксильний, ізопропоксильний, н-бутоксильний, вторбутоксильний, трет-бутоксильний, трифторметоксильний, дифторметоксильний, гідроксиметоксильний, 2-гідроксіетоксильний і 2гідроксипропоксильний. При використанні в даному винаході термін алкілтіогрупа включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного атома сірки. Більш переважними алкілтіоїльними радикалами є "нижч. алкілтіоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкілтіогрупа звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілтіогрупі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкілтіоїльні радикали включають метилтіоїльний, етилтіоїльний, н-пропілтіоїльний, ізопропілтіоїльний, нбутилтіоїльний, втор-бутилтіоїльний, третбутилтіоїльний, трифторметилтіоїльний, дифторметилтіоїльний, гідроксиметилтіоїльний, 2гідроксіетилтіоїльний і 2-гідроксипропілтіоїльний. При використанні в даному винаході термін моноалкіламіногрупа включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -NHрадикала. Більш переважними моноалкіламінови 88472 14 ми радикалами є "нижч. моноалкіламінові" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Моноалкіламіногрупа звичайно містить алкільну групу, яка є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкіламіногрупі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені моноалкіламінові радикали включають метиламіновий, етиламіновий, н-пропіламіновий, ізопропіламіновий, н-бутиламіновий, втор-бутиламіновий, третбутиламіновий, трифторметиламіновий, дифторметиламіновий, гідроксиметиламіновий, 2гідроксіетиламіновий і 2-гідроксипропіламіновий. При використанні в даному винаході термін діалкіламіногрупа включає радикали, які містять тривалентні атоми азоту із приєднаними до них двома необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкіламіновими радикалами є "нижч. діалкіламінові" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Діалкіламіногрупа звичайно містить 2 алкільні групи, кожна з яких є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в діалкіламіногрупі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені діалкіламінові радикали включають диметиламіновий, діетиламіновий, метил(етил)аміновий, ди(нпропіл)аміновий, н-пропіл(метил)аміновий, нпропіл(етил)аміновий, ди(ізопропіл)аміновий, ізопропіл(метил)аміновий, ізопропіл(етил)аміновий, ди(н-бутил)аміновий, н-бутил(метил)аміновий, нбутил(етил)аміновий, н-бутил(ізопропіл)аміновий, ди(втор-бутил)аміновий, вторбутил(метил)аміновий, втор-бутил(етил)аміновий, втор-бутил(н-пропіл)аміновий, вторбутил(ізопропіл)аміновий, ди(трет-бутил)аміновий, трет-бутил(метил)аміновий, третбутил(етил)аміновий, трет-бутил(нпропіл)аміновий, трет-бутил(ізопропіл)аміновий, трифторметил(метил)аміновий, трифторметил(етил)аміновий, трифторметил(нпропіл)аміновий, трифторметил(ізопропіл)аміновий, трифторметил(нбутил)аміновий, трифторметил(вторбутил)аміновий, дифторметил(метил)аміновий, дифторметил(етил)аміновий, дифторметил(нпропіл)аміновий, дифторметил(ізопропіл)аміновий, дифторметил(н-бутил))аміновий, дифтормедифторметил(треттил(втор-бутил)аміновий, бутил)аміновий, дифторметил(трифторметил)аміновий, гідроксиметил(метил)аміновий, етил(гідроксиметил)аміновий, 15 гідроксиметил(н-пропіл)аміновий, гідроксиметил(ізопропіл)аміновий, нбутил(гідроксиметил)аміновий, вторбутил(гідроксиметил)аміновий, третбутил(гідроксиметил)аміновий, дифторметил(гідроксиметил)аміновий, гідроксиметил(трифторметил)аміновий, гідроксіетил(метил)аміновий, етил(гідроксіетил)аміновий, гідроксіетил(н-пропіл)аміновий, гідроксіетил(ізопропіл)аміновий, нбутил(гідроксіетил)аміновий, втортретбутил(гідроксіетил)аміновий, бутил(гідроксіетил)аміновий, дифторметил(гідроксіетил)аміновий, гідроксіетил(трифторметил)аміновий, гідроксипропіл(метил)аміновий, етил(гідроксипропіл)аміновий, гідроксипропіл(н-пропіл)аміновий, гідроксипропіл(ізопропіл)аміновий, нбутил(гідроксипропіл)аміновий, вторбутил(гідроксипропіл)аміновий, третбутил(гідроксипропіл)аміновий, дифторметил(гідроксипропіл)аміновий, гідроксипропіл(трифторметил)аміновий. При використанні в даному винаході термін гідроксіалкіл включає лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно - від 1 до 6 атомів вуглецю, кожний з яких може бути заміщений одним або більшою кількістю гідроксильних радикалів. Приклади таких радикалів включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. При використанні в даному винаході термін алкоксикарбоніл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, кожний з яких включає алкільні фрагменти, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до алкоксикарбонільного радикала. Більш переважними алкоксикарбонільними радикалами є "нижч. алкоксикарбонільні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкоксикарбонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкоксикарбонільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкоксикарбонільні радикали включають метоксикарбонільний, етоксикарбонільний, н-пропоксикарбонільний, ізопропоксикарбонільний, н-бутоксикарбонільний, втор-бутоксикарбонільний, третбутоксикарбонільний, трифторметоксикарбонільний, дифторметоксикарбонільний, гідроксиметоксикарбонільний, 2-гідроксіетоксикарбонільний і 2гідроксипропоксикарбонільний. При використанні в даному винаході термін моноалкілкарбамоїл включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до атома азоту -NHCOрадикала. Більш переважними моноалкілкарбамо 88472 16 їльними радикалами є "нижч. моноалкілкарбамоїльні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Моноалкілкарбамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкілкарбамоїльній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені моноалкілкарбамоїльні радикали включають метилкарбамоїльний, етилкарбамоїльний, нпропілкарбамоїльний, ізопропілкарбамоїльний, нбутилкарбамоїльний, втор-бутилкарбамоїльний, трет-бутилкарбамоїльний, трифторметилкарбамоїльний, дифторметилкарбамоїльний, гідроксиметилкарбамоїльний, 2-гідроксіетилкарбамоїльний і 2-гідроксипропілкарбамоїльний. При використанні в даному винаході термін діалкілкарбамоїл включає радикали, які містять радикал NCO-, у якому атом азоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкілкарбамоїльними радикалами є "нижч. діалкілкарбамоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Діалкілкарбамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в діалкілкарбамоїльній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені діалкілкарбамоїльні радикали включають диметилкарбамоїльний, діетилкарбамоїльний, метил(етил)карбамоїльний, ди(ннпропіл)карбамоїльний, пропіл(метил)карбамоїльний, нпропіл(етил)карбамоїльний, ди(ізопропіл)карбамоїльний, ізопропіл(метил)карбамоїльний, ізопропіл(етил)карбамоїльний, ди(нбутил)карбамоїльний, нбутил(метил)карбамоїльний, нбутил(етил)карбамоїльний, нбутил(ізопропіл)карбамоїльний, ди(вторбутил)карбамоїльний, вторбутил(метил)карбамоїльний, вторбутил(етил)карбамоїльний, втор-бутил(нпропіл)карбамоїльний, вторбутил(ізопропіл)карбамоїльний, ди(третбутил)карбамоїльний, третбутил(метил)карбамоїльний, третбутил(етил)карбамоїльний, трет-бутил(нпропіл)карбамоїльний, третбутил(ізопропіл)карбамоїльний, трифторметил(метил)карбамоїльний, трифторме 17 тил(етил)карбамоїльний, трифторметил(нпропіл)карбамоїльний, трифторметил(ізопропіл)карбамоїльний, трифторметил(нбутил)карбамоїльний, трифторметил(вторбутил)карбамоїльний, дифторметил(метил)карбамоїльний, дифторметил(етил)карбамоїльний, дифторметил(нпропіл)карбамоїльний, дифторметил(ізопропіл)карбамоїльний, дифторметил(нбутил))карбамоїльний, дифторметил(вторбутил)карбамоїльний, дифторметил(третбутил)карбамоїльний, дифторметил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксиметил(метил)карбамоїльний, етил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксиметил(н-пропіл)карбамоїльний, гідроксиметил(ізопропіл)карбамоїльний, нбутил(гідроксиметил)карбамоїльний, вторбутил(гідроксиметил)карбамоїльний, третбутил(гідроксиметил)карбамоїльний, дифторметил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксиметил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксіетил(метил)карбамоїльний, етил(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіетил(нпропіл)карбамоїльний, гідроксіентил(ізопропіл)карбамоїльний, бутил(гідроксіетил)карбамоїльний, вторбутил(гідроксіетил)карбамоїльний, третбутил(гідроксіетил)карбамоїльний, дифторметил(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіетил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксипропіл(метил)карбамоїльний, етил(гідроксипропіл)карбамоїльний, гідроксипропіл(н-пропіл)карбамоїльний, гідроксипропіл(ізопропіл)карбамоїльний, нбутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, вторбутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, третбутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, дифторметил(гідроксипропіл)карбамоїльний, гідроксипропіл(трифторметил)карбамоїльний. При використанні в даному винаході термін алкілсульфініл включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -SO-радикала. Більш переважними алкілсульфінільними радикалами є "нижч. алкілсульфінільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкілсульфінільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфінільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкілсульфінільні радикали включають метилсульфінільний, етилсульфінільний, н-пропілсульфінільний, ізопропілсульфінільний, н-бутилсульфінільний, вторбутилсульфінільний, трет-бутилсульфінільний, трифторметилсульфінільний, дифторметилсульфінільний, гідроксиметилсульфінільний, 2 88472 18 гідроксіетилсульфінільний і 2гідроксипропілсульфінільний. При використанні в даному винаході термін алкілсульфоніл включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -SО2-радикала. Більш переважними алкілсульфонільними радикалами є "нижч. алкілсульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкілсульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкілсульфонільній групі самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін моноалкіламіносульфоніл включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до атома азоту NHSO2-радикала. Більш переважними моноалкіламіносульфонільними радикалами є "нижч. моноалкіламіносульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Моноалкіламіносульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкіламіносульфонільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені моноалкіламіносульфонільні радикали включають метиламіносульфонільний, етиламіносульфонільний, нпропіламіносульфонільний, ізопропіламіносульфонільний, н-бутиламіносульфонільний, вторбутиламіносульфонільний, третбутиламіносульфонільний, трифторметиламіносульфонільний, дифторметиламіносульфонільний, гідроксиметиламіносульфонільний, 2гідроксіетиламіносульфонільний і 2гідроксипропіламіносульфонільний. При використанні в даному винаході термін діалкіламіносульфоніл включає радикали, які містять NSO2-радикал, у якому атом азоту зв'язаний з 2і необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкіламіносульфонільними радикалами є "нижч. діалкіламіносульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Діалкіламіносульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фто 19 ру, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в діалкіламіносульфонільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені діалкіламіносульфонільні радикали включають диметиламіносульфонільний, діетиламіносульфонільний, метил(етил)аміносульфонільний, ди(нпропіл)аміносульфонільний, нпропіл(метил)аміносульфонільний, нпропіл(етил)аміносульфонільний, ди(ізопропіл)аміносульфонільний, ізопропіл(метил)аміносульфонільний, ізопропіл(етил)аміносульфонільний, ди(нбутил)аміносульфонільний, нбутил(метил)аміносульфонільний, нбутил(етил)аміносульфонільний, нбутил(ізопропіл)аміносульфонільний, ди(вторбутил)аміносульфонільний, вторбутил(метил)аміносульфонільний, вторбутил(етил)аміносульфонільний, втор-бутил(нпропіл)аміносульфонільний, вторбутил(ізопропіл)аміносульфонільний, ди(третбутил)аміносульфонільний, треттретбутил(метил)аміносульфонільний, бутил(етил)аміносульфонільний, трет-бутил(нпропіл)аміносульфонільний, третбутил(ізопропіл)аміносульфонільний, трифторметил(метил)аміносульфонільний, трифторметил(етил)аміносульфонільний, трифторметил(нпропіл)аміносульфонільний, трифторметил(ізопропіл)аміносульфонільний, трифторметил(н-бутил)аміносульфонільний, трифторметил(втор-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(метил)аміносульфонільний, дифторметил(етил)аміносульфонільний, дифтормедифторметил(н-пропіл)аміносульфонільний, тил(ізопропіл)аміносульфонільний, дифторметил(н-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(втор-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(трет-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(метил)аміносульфонільний, етил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксиметил(ізопропіл)аміносульфонільний, нбутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, вторбутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, третбутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, дифторметил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксіетил(метил)аміносульфонільний, етил(гідроксіетил)аміносульфонільний, гідроксіетил(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксіетил(ізопропіл)аміносульфонільний, нбутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, вторбутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, третбутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, дифторметил(гідроксіетил)аміносульфонільний, гідроксіетил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксипропіл(метил)аміносульфонільний, гідроетил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, ксипропіл(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксипропіл(ізопропіл)аміносульфонільний, нбутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, вторбутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, трет 88472 20 бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, дифторметил(гідроксипропіл)аміносульфонільний і гідроксипропіл(трифторметил)аміносульфонільний. При використанні в даному винаході термін алкілсульфамоїл включає радикали, які містять необов'язково заміщений, лінійний або циклічний алкільний радикал, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, і приєднаний до атома азоту -NSО2радикала. Більш переважними алкілсульфамоїльними радикалами є "нижч. алкілсульфамоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкілсульфамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамоїльній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкілсульфамоїльні радикали включають метилсульфамоїльний, етилсульфамоїльний, нпропілсульфамоїльний, ізопропілсульфамоїльний, н-бутилсульфамоїльний, вторбутилсульфамоїльний, третбутилсульфамоїльний, трифторметилсульфамоїльний, дифторметилсульфамоїльний, гідроксиметилсульфамоїльний, 2гідроксіетилсульфамоїльний і 2гідроксипропілсульфамоїльний. При використанні в даному винаході термін алкілсульфамідна група включає радикали, які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до одного з атомів азоту -NHSO2NH-радикала. Більш переважними алкілсульфамідними радикалами є "нижч. алкілсульфамідні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкілсульфамідна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамідній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкілсульфамідні радикали включають метилсульфамідний, етилсульфамідний, н-пропілсульфамідний, ізопропілсульфамідний, н-бутилсульфамідний, вторбутилсульфамідний, трет-бутилсульфамідний, трифторметилсульфамідний, дифторметилсульфамідний, гідроксиметилсульфамідний, 2гідроксіетилсульфамідний і 2гідроксисульфамідний. При використанні в даному винаході термін N'алкілуреїдна група включає радикали, які містять необов'язково заміщений, лінійний або циклічний алкільний радикал, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаний до кінцевого атома азоту HCONH-радикала. Більш переважними N'алкілуреїдними радикалами є "нижч. N' 21 алкілуреїдні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. N'-Алкілуреїдна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в N'-алкілуреїдній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені N'алкілуреїдні радикали включають N'метилуреїдний, N'-етилуреїдний, N'-нпропілуреїдний, N'-ізопропілуреїдний, N'-нбутилуреїдний, N'-втор-бутилуреїдний, N'-третбутилуреїдний, N'-трифторметилуреїдний, N'дифторметилуреїдний, N'-гідроксиметилуреїдний, N'-2-гідроксіетилуреїдний і N'-2гідроксипропілуреїдний. При використанні в даному винаході термін Ν',Ν'-діалкілуреїдна група включає радикали, які містять радикал -NHCON, у якому кінцевий атом азоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними Ν',Ν'-діалкілуреїдними радикалами є "нижч. Ν',Ν'-діалкілуреїдні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Ν',Ν'-Діалкілуреїдна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в Ν',Ν'діалкілуреїдній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені Ν',Ν'діалкілуреїдні радикали включають Ν',Ν'диметилуреїдний, Ν',Ν'-діетилуреїдний, N'метил,N'-етилуреїдний, Ν',Ν'-ди(н-пропiл)уреїдний, N'-н-пропіл,N'-метилуреїдний, N'-н-пропіл,N'етилуреїдний, Ν',Ν'-ди(ізопропіл)уреїдний, N'ізопропіл,N'-метилуреїдний, N'-ізопропіл,N'Ν',Ν'-ди(н-бутил)уреїдний, N'-нетилуреїдний, бутил,N'-метилуреїдний, N'-н-бутил,N'етилуреїдний, N'-н-бутил,N'-(ізопропіл)уреїдний, Ν',Ν'-ди(втор-бутил)уреїдний, N'-втор-бутил,N'метилуреїдний, N'-втор-бутил,N'-етилуреїдний, N'втор-бутил,N'--(н-пропіл)уреїдний, N'-вторбутил,N'-(ізопропіл)уреїдний, Ν',Ν'ди(третбутил)уреїдний, N'-трет-бутил,N'-метилуреїдний, N'-трет-бутил,N'-етилуреїдний, N'-трет-бутил,N'-(нпропіл)уреїдний, N'-трет-бутил,N'(ізопропіл)уреїдний, Ν'-трифторметил,N'метилуреїдний, N'-трифторметил,N'-етилуреїдний, Ν'-трифторметил,N'-(н-пропіл)уреїдний, N'трифторметил,N'-(ізопропіл)уреїдний, N'трифторметил,N'-(н-бутил)уреїдний, N'трифторметил,N'-(втор-бутил)уреїдний, N'дифторметил,N'-метилуреїдний, N'дифторметил,N'-етилуреїдний, N'дифторметил,N'(н-пропіл)уреїдний, N' 88472 22 дифторметил,N'-(ізопропіл)уреїдний, N'дифторметил,N'-(н-бутил)уреїдний, N'дифторметил,N'-(втор-бутил)уреїдний, N'Ν'дифторметил,N'-(трет-бутил)уреїдний, дифторметил,N'-трифторметилуреїдний, N'гідроксиметил,N'-метилуреїдний, Ν'-етил,N'гідроксиметилуреїдний, N'-гідроксиметил,N'-(нпропіл)уреїдний, Ν'-гідроксиметил,N'(ізопропіл)уреїдний, N'-н-бутил,N'гідроксиметилуреїдний, Ν'-втор-бутил,N'гідроксиметилуреїдний, N'-трет-бутил,N'гідроксиметилуреїдний, N'-дифторметил,N'гідроксиметилуреїдний, N'-гідроксиметил,N'трифторметилуреїдний, N'-гідроксіетил,N'метилуреїдний, N'-етил,N'-гідроксіетилуреїдний, N'-гідроксіетил,N'-(н-пропіл)уреїдний, N'гідроксіетил,N'-(ізопропіл)уреїдний, N'-(н-бутил),N'гідроксіетилуреїдний, N'(втор-бутил),N'гідроксіетилуреїдний, N'-(трет-бутил),N'гідроксіетилуреїдний, N'-дифторметил,N'гідроксіетилуреїдний, N'-гідроксіетил,N'трифторметилуреїдний, N'-гідроксипропіл,N'метилуреїдний,N'етил,N'-гідроксипропілуреїдний, N'-гідроксипропіл,N'-(н-пропіл)уреїдний, N'гідроксипропіл,N'-(ізопропіл)уреїдний,N'-(нбутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'(вторбутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'(третбутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'дифторметил,N'-гідроксипропілуреїдний і N'гідроксипропіл,N'-трифторметилуреїдний. При використанні в даному винаході термін ацильна група включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, або, переважно - від 2 до 12 атомів вуглецю, приєднані до карбонільного радикала. Більш переважними ацильними радикалами є "нижч. ацильні" радикали формули -COR, у якій R означає вуглеводневу групу, переважно - алкільну групу, яка містить від 2 до 8, переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглецю. Ацильна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в ацильній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені ацильні радикали включають ацетильний, пропіонільний, бутирильний, ізобутирильний, ізовалерильний, півалоїльний, валерильний, лаурильний, міристильний, стеарильний і пальмітильний. При використанні в даному винаході термін арильний радикал звичайно включає С5-С14 моноциклічний або поліциклічний арильний радикал, такий як фенільний, нафтильний, антранільний і фенантрильний. Переважним є фенільний. Вказаний необов'язково заміщений арильний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно атоми фтору, гідроксигрупи, 23 алкоксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксикарбонільні групи, карбамоїльні групи, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-С4алкільні групи, С1-С4алкоксигрупи й С1-С4гідроксіалкільні групи. Якщо арильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не вказане інше, то замісники в арильній групі звичайно самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін гетероарильний радикал звичайно включає 5- - 14членну циклічну систему, переважно - 5- - 10членну циклічну систему, яка включає не менше одного гетероароматичного кільця й яка містить не менше одного гетероатомного кільця й містить не менше одного гетероатома, вибраного із групи, яка включає О, S і N. Гетероарильний радикал може являти собою один цикл або 2 або більшу кількість конденсованих циклів, у яких принаймні один цикл, містить гетероатом. Вказаний необов'язково заміщений гетероарильний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, хлору або брому, алкоксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідгрупи й С1роксигрупи, С1-С4алкільні С4алкоксигрупи. Якщо гетероарильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не вказане інше, то замісники в гетероарильному радикалі звичайно самі є незаміщеними. Приклади включають піридильний, піразинільний, піримідинільний, піридазинільний, фурильний, бензофуранільний, оксадіазолільний, оксазолільний, ізоксазолільний, бензоксазолільний, імідазолільний, бензимідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, піролільний, піридинільний, бензотіазолільний, індолільний, індазолільний, пуринільний, хінолільний, ізохінолільний, фталазинільний, нафтиридинільний, хіноксалінільний, хіназолінільний, хінолізинільний, цинолінільний, триазолільний, індолізинільний, індолінільний, ізоіндолінільний, ізоівдолільний, імідазолідинільний, птеридинільний, тіантренільний, піразолільний, 2Н-піразоло[3,4-d]піримідинільний, 1Нпіразоло[3,4-d]піримідинільний, тієно[2,3-d] піримідинільний і різні піролопіридильні радикали. Оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, фуранільний, хінолінільний, ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, бензофуранільний, піразинільний, піримідинільний і різні піролопіридильні радикали є переважними. При використанні в даному винаході термін циклоалкіл включає насичені карбоциклічні радикали й, якщо не вказане інше, то циклоалкільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, 88472 24 якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники в циклоалкільній групі самі є незаміщеними. Циклоалкільні радикали, запропоновані в даному винаході, також включають моноциклічні С3С7вуглецеві кільця, сконденсовані з фенільним кільцем. Приклади включають циклопропільний, циклобутильний, циклопентильний, циклогексильний і циклогептильний, тетрагідробензануленовий, тетрагідронафтильний, біцикло[4,2,0]окта-1,3,5триєновий і інданільний. Переважними є циклопропільний, циклопентильний, інданільний і циклогексильний. При використанні в даному винаході термін циклоалкеніл включає частково ненасичені карбоциклічні радикали й, якщо не вказане інше, то циклоалкенільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкенільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкенільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники в циклоалкенільній групі самі є незаміщеними. Приклади включають циклобутенільний, циклопентенільний, циклогексенільний і циклогептенільний. Циклопентенільний і циклогексенільний є переважними. При використанні в даному винаході термін гетероциклільний радикал звичайно включає неаронасичене або ненасичене С3матичне, С10карбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7членний радикал, у якому один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, 3 або 4 з атомів вуглецю, переважно - 1 або 2 з атомів вуглецю, замінені на гетероатом, вибраний із групи, яка включає Ν, Ο і S. Насичені гетероциклільні радикали є переважними. Гетероциклічний радикал може являти собою один цикл або 2 або більшу кількість конденсованих циклів, у яких не менше, ніж один цикл, містить гетероатом. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Вказаний необов'язково заміщений гетероциклільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в гетероциклільном радикалі самі є незаміщеними. Приклади гетероциклічних радикалів включають піперидильний, піролидильний, піролінільний, пиперазинільний, морфолінільний, тіоморфоліні 25 льний, піролільний, піразолінільний, піразолідинільний, хінуклідинільний, триазолільний, піразолільний, тетразолільний, хроманільний, ізохроманільний, імідазолідинільний, імідазолільний, оксиранільний, азаридинільний, 4,5дигідрооксазолільний, 2-бензофуран-1(3H)оновий, 1,3-діоксол-2-оновий і 3азатетрагідрофуранільний. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в даному винаході деякі з атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів і циклів, які містяться в загальних структурах, запропонованих у даному винаході, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрагменти й цикли можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або більшою кількістю, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісниками, і при цьому атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами й циклами, заміщаються на хімічно прийнятні атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й цикли. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. Самі замісники звичайно є незаміщеними. Звичайно якщо в циклічному радикалі є місток, утворений алкіленовим або алкілендіоксирадикалом, місточковий алкіленовий радикал приєднаний до циклу за несусідніми атомами. При використанні в даному винаході термін атом галогену включає атоми хлору, фтору, брому і йоду. Атом галогену звичайно являє собою атом хлору, фтору, брому і йоду, найбільш переважно хлору або фтору. Термін галоген при використанні у вигляді префікса має такі ж значення. При використанні в даному винаході ациламіногрупа звичайно означає вказану ацильну групу, приєднану до аміногрупи. При використанні в даному винаході алкілендіоксигрупа звичайно означає -O-R-O-, у якій R означає вказану алкіленову групу. При використанні в даному винаході алкоксикарбонільна група звичайно означає вказану алкоксигрупу, приєднану до вказаної карбонільної групи. При використанні в даному винаході ацилоксигрупа звичайно означає вказану ацильну групу, приєднану до атома кисню. При використанні в даному винаході циклоалкоксигрупа звичайно означає вказану циклоалкільну групу, приєднану до атома кисню. Сполуки, що містять один або більшу кількість хіральних центрів, можна застосовувати в енантіомерно або діастереоізомерно чистому вигляді або у вигляді суміші ізомерів. При використанні в даному винаході термін фармацевтично прийнятна сіль включає солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні кислоти включають і неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромистоводневу, йодистоводневу й азотну кислоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фу 88472 26 марову, малеїнову, яблучну, мигдалеву, аскорбінову, щавлеву, янтарну, виннокам'яну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову й п-толуолсульфонову кислоту. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію й калію) і лужноземельних металів (наприклад, кальцію й магнію) і органічні основи, наприклад, алкіламіни, арилалкіламіни й гетероциклічні аміни. При використанні в даному винаході N-оксид утворюється із третинних основних амінних або імінних груп, які містяться в молекулі, за допомогою звичайного окисного реагенту. В одному варіанті здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R1 вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижч. алкільні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, алкокси-, алкілтіо-, гідроксикарбонільну й алкоксикарбонільну групи. В іншому варіанті здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R означає гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси, алкоксикарбонільну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, моноі діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 в сполуках формули (І) R означає N-вмісну гетероарильну групу. Також переважно, якщо R2 необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нижч. алкільні групи. У ще одному варіанті здійснення даного вина4 ходу в сполуках формули (І) R означає: G-L1-(CRR')nде n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 3 R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижч. алкільні групи L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, О(СО)-, -(СО)О- і -О(СО)ОG вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і - гідрокси-, алкокси-, ціано- і циклоалкілоксигрупи, Особливо переважно, якщо, коли n дорівнює нулю, L1 означає безпосередній зв'язок і G не означає атом водню. 27 У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R4 означає: G-L1-(CRR')nде n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 3 R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижч. алкільні групи L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, групи -О-, О(СО)- і -О(СО)ОG вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і гідрокси-, алкокси-, і циклоалкілоксигрупи, У ще одному варіанті здійснення даного вина4 ходу в сполуках формули (І) R означає: G-L1-(CRR')nде n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 2 R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й метильні групи L1 вибраний із групи, яка включає безпосередній зв'язок і групи -О-, -(СО)О- і -О(СО)О-; і G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і алкокси-, ціаногрупи, алкільні групи й -CF3; У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R4 означає: G-L1-(CRR')nде n є цілим числом, яке дорівнює від 1 до 2 1 R і R незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й метильні групи L1 означає безпосередній зв'язок; і G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 в сполуках формули (І) R означає атом водню або ацильну групу. Конкретні окремі сполуки, запропоновані в даному винаході, включають: етил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(хінолін-5іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат етил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 88472 28 етил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат етил-4-ацетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат ізопропіл-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат бензил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат ізопропіл-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метилбутил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2-метоксіетил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат циклопропілметил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат метил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-фенілетил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат бензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат циклогексил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат трет-бутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат циклобутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат циклогексил-4-ацетил-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 1-метил-2-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат трет-бутил-4-ацетил-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат втор-бутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2-(диметиламіно)-2-оксоетил-4-ацетил-1-етил5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-метокси-1-мeтил-2-oкcoeтил-4-aцeтил-1етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 29 етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат ізопропіл-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат піридин-2-ілметил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат ізопропіл-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат ізопропіл-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 3-тієнілметил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 3-тієнілметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метоксибензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-хлорбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 1-фенілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 1-фенілетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 1-піридин-4-ілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 1-піридин-4-ілетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 1-піридин-4-ілетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2,3-Дигідро-1Н-інден-1-іл-1-етил-5-(ізохінолін4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2,3-Дигідро-1Н-інден-1-іл-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 1,3,3-триметилбутил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 3-хлорбензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метоксибензил-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат октил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 1,5-диметилгекс-4-ен-1-іл-4-ацетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат аліл-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 88472 30 бензилоксикарбонілметил-1-етил-5-(ізохінолін4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2-оксо-2-фенілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат диметилкарбамоїлметил-1-етил-5-(ізохінолін4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2-феноксіетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-диметиламіноетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 4-бромбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 4-бромбензил-1-етил-5-(4-метил-піридин-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 4-бромбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-хлорбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-хлорбензил-1-етил-5-(4-метил-піридин-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метилбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 3-трифторметилбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-трифторметилбензил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-трифторметилбензил-1-етил-6-оксо-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 2-(бензилметиламіно)-етил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 4-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-ціанобензил-1-етил-5-(4-метил-піридин-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-ціанобензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат циклогексилоксикарбонілоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 1-циклогексилоксикарбонілоксіетил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 2,2-диметилбутирилоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат (S)-2-аміно-4-метилпентаноїлоксиметил-1етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат і їх фармацевтично прийнятні солі. Надзвичайний інтерес представляють: бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 31 піридин-2-ілметил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 3-тієнілметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-хлорбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 1-фенілетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл-1-етил-5-(ізохінолін4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат етил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат бензил-4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат ізопропіл-4-ацетил-1 -етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат бензил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат циклобутил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 1-метил-2-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5 (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 1-фенілетил-4-ацетил-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 2-феноксіетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 4-бромбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 3-метилбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 4-метоксибензил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 3-ціанобензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат циклогексилоксикарбонілоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат 88472 32 2,2-диметилбутирилоксиметил-1-етил-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин3-карбоксилат і їх фармацевтично прийнятні солі. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які включають одну або більшу кількість сполук формули (І), описаних вище в даному винаході, у суміші з фармацевтично прийнятними розріджувачами або носіями. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується комбінованого препарату, який включає (і) сполуку формули (І), описану вище в даному винаході, і (іі) іншу сполуку, вибрана із групи, яка включає (а) стероїди, (b) імунодепресантні агенти, (с) блокатори рецепторів Т-клітин, (d) протизапальні лікарські препарати, (e) β2-аднергічні агоністи й (f) антагоністи мускаринових рецепторів М3, призначеного для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму людини або тварини. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується застосування сполуки формули (І), описаної вище в даному винаході, при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4. Переважним варіантом здійснення є застосування сполуки формули (І) при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження порушення, яким є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4, і цей спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки формули (І), описаної вище в даному винаході. У переважному варіанті здійснення спосіб застосовується для лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, яким є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. Сполуки, запропоновані в даному винаході можна одержати одним зі способів, описаних нижче. Сполуки формули (І) можна одержати так, як це показано на схемі 1. 33 Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону формули 1 3 (V), у якій R і R є такими, як визначено вище в даному винаході, вводять у реакцію з алкілуваль4 ним реагентом формули (VI), у якій R є таким, як визначено вище в даному винаході, і X означає групу, яка відщеплюється, таку як атом хлору або брому, в апротонному розчиннику в присутності основи за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, D. A. White. Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568], і одержують 1 3 4 сполуки формули (II), у якій R , R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Альтернативно, похідні 4-амінопіридазин3(2Н)-ону формули (V), у якій R1 і R3 є такими, як визначено вище в даному винаході, конденсують зі 4 спиртом формули (VII), у якій R є таким, як визначено вище в даному винаході, у присутності трифенілфосфіну й діетилазодикарбоксилату за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, О. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28], і одержують 1 3 4 сполуки формули (II), у якій R , R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Конденсація похідних 4-амінопіридазин-3(2Н)ону (II), у яких R1, R3, і R4 є такими, як визначено вище в даному винаході, з бороновою кислотою формули (III), у якій R2 є таким, як визначено вище в даному винаході, дає сполуки формули (Іа), у 1 2 3 4 якій R , R , R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як ацетат міді(ІІ), у присутності органічної основи, переважно - амінової основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. Альтернативно, конденсація 4-амінопіридазин3(2Н)-онів (II) з гетероарилбромідом формули (IV), 2 у якій R є таким, як визначено вище в даному ви1 2 3 наході, дає сполуки формули (Іа), у якій R , R , R і 4 R є такими, як визначено вище в даному винахо 88472 34 ді. Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як йодид міді(ІІ), і неорганічної основи, такої як фосфат калію, карбонат калію або карбонат натрію, а також можна проводити в присутності органічної основи, переважно - діамінової основи, такої як N,N'-диметилетилендіамін, в інертному розчиннику, такому як толуол, діоксан або диметилформамід, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. її також можна проводити без розчинника. Сполуку (Іа) необов'язково можна гідролізувати підходящою основою й одержати проміжну кислоту. Потім цей проміжний продукт алкілують за допомогою алкілувального реагенту формули (VI), 4 у якій R визначений вище й X означає групу, яка відщеплюється, таку як атом брому або хлору, в апротонному розчиннику в присутності основи за відомими методиками, [див., наприклад, D.A. White Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568], і одержати сполуки формули (Іb), у якій R1, R3 і R4 визначені вище. Як альтернатива ці проміжні кислоти також можна перетворити в (Іb) шляхом конденсації зі спиртом формули (VII) у присутності трифенілфосфіну й діетилазодикарбоксилату за відомими методиками, [див., наприклад, О. Mitsunobu Synthesis, 1981, 1, 1-28]. Піридазин-3(2Н)-они формули (V), зокрема, 3 сполуки формули (Va), у якій R означає групу RaCO-, у якій Ra означає алкілкарбонільну групу, у якій алкільна група може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи, і сполуки формули (Vb), у якій R3 означає атом водню, можна одержати, як це показано на схемі 2. 35 Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули 1 (XII), у якій R і Ra є такими, як визначено вище в даному винаході, і Rb означає алкільний залишок, який має короткий ланцюг, гідрують і одержують похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (IIа), у яких R1, Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173]. Альтернативно, ізоксазоло[3,4-d]піридазин1 7(6Н)-они формули (XII), у якій R , Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході, гідролізують гідроксидом натрію або калію й потім отриманий продукт нейтралізують неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева або сірчана кислота, і одержують відповідні похідні карбонової 1 кислоти формули (VIII), у якій R і Ra є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію переважно проводити в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміш одного із вказаних вище розчинників з водою при температурі його кипіння. 1 Похідні ізоксазолу формули (VIII), у якій R і Ra є такими, як визначено вище в даному винаході, 4 конденсують зі спиртом формули (VII), у якій R є таким, як визначено вище в даному винаході, за описаною вище методикою [О. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28] і одержують сполуки фор 88472 36 мули (IX), у якій R1, Ra і R4 є такими, як визначено вище в даному винаході. Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули 1 4 (IX), у якій R , Ra і R є такими, як визначено вище в даному винаході, гідрують і одержують похідні 41 амінопіридазин-3(2Н)-ону формули (IIb), у якій R , 4 Ra і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173]. Гідроліз похідних 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону формули (lIb), у якій R1, Ra і R4 є такими, як визначено вище в даному винаході, гідроксидом натрію або калію з наступною нейтралізацією неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева або сірчана кислота, дає відповідні похідні карбонової 1 кислоти формули (Va), у якій R і Ra є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію переважно проводити в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміш одного із вказаних вище розчинників з водою при температурі його кипіння. По цій же методиці можна гідролізувати сполуки формули (IIа). Обробка похідних 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону 1 формули (IIа), у якій R , Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході, або похідних 1 карбонової кислоти формули (Va), у якій R і Ra є такими, як визначено вище в даному винаході, бромистоводневою кислотою при кип'ятінні зі зво 37 88472 38 ротним холодильником дає сполуки формули (Vb), у якій R1 є таким, як визначено вище в даному винаході. Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули (XII) можна одержати так, як це показано на схемі 3. Реакція похідного складного 2,4-діоксоефіру загальні формули (XVIII), у якій Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході, і похідного 2-хлор-2-(гідроксіміно)ацетату формули (XIX), у якій Rb є таким, як визначено вище в даному винаході, за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478], дає похідні ізоксазолу формули (XV), у якій Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході. Похідні ізоксазолу формули (XV), у якій Ra і Rb визначені вище в даному винаході, конденсують із гідразином за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478], і одержують ізоксазоло[3,4d]піридазин-7(6Н)-они формули (XVI), у якій Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході. Наступна реакція з алкілувальним реагентом 1 формули (XVII), у якій R є таким, як визначено вище в даному винаході, і X означає групу, яка відщеплюється, таку як атом хлору або брому або метансульфонатну, п-толуолсульфонатну або бензолсульфонатну групу, за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53]; або конденсація зі спиртом формули (XVII), у якій R1 є таким, як визначено вище в даному винаході, і X означає гідроксигрупу, у присутності трифенілфосфіну й діетилазодикарбоксилату за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, О. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679]; дає ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули (XII), у якій 1 R , Ra і Rb є такими, як визначено вище в даному винаході. 1 4 Якщо визначені вище групи R -R можуть вступати в хімічну реакцію при умовах здійснення описаних вище в даному винаході методик або несумісні із вказаними методиками, то відповідно до звичайної практики можна використовувати стандартні захисні групи, наприклад, [див. публі кацію Т. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)]. Може виявитися, що видалення захисної групи буде останньою стадією синтезу сполук формули (І). Сполуки формул (III), (IV), (VI), (VII), (XVII), (XVIII) і (XIX) є відомими сполуками або можуть бути отримані за аналогією за допомогою відомих методик. Фармакологічна активність Методика аналізу ФДЕ4 Сполуки, які підлягають дослідженню, повторно суспендували в ДМСО (диметилсульфоксид) при вихідній концентрації, що дорівнює 1мМ. Для розрахунку IC50 сполуки досліджували при різних концентраціях у діапазоні від 10мкМ до 10пМ. Ці розведення виконували в 96-лункових планшетах. У деяких випадках планшети, що містять розведені сполуки, перед аналізом заморожували. У цих випадках планшети потім розморожували при кімнатній температурі й перемішували протягом 15хв. 10мкл Розведених сполук наливали в планшети для аналізу "низького зв'язування". У кожну лунку додавали 80мкл реакційної суміші, що містить 50мМ Tris [трис(гідроксиметиламінометан)] рН 7,5, 8,3мМ MgCl2, 1,7мМ ЕГТО (етиленгликольтетраоцтова кислота) і 15нМ [3H]-цАМФ. Реакцію ініціювали шляхом додавання 10мкл розчину, що містить ФДЕ4. Потім планшети при перемішуванні інкубували протягом 1год при кімнатній температурі. Після інкубації реакцію зупиняли за допомогою 50мкл гранул ПАН (поліакрилат натрію) і реакційну суміш залишали для інкубації протягом ще 20хв при кімнатній температурі, а потім за допомогою стандартних апаратур вимірювали рівень радіоактивності. Реакційну суміш готували шляхом додавання 90мл Н2О до 10мл 10х 5 буфера для аналізу (500мМ Tris з рН 7,5, 83мМ MgCl2, 17мМ ЕГТО) і 40мкл 1мкКі/мкл [3Н]-цАМФ. Розчин гранул ПАН 39 88472 готували шляхом додавання 500мг до 28мл Н2О до кінцевої концентрації, що дорівнює 20мг/мл гранул і 18мМ сульфату цинку. Результати наведені в таблиці 1. Таблиця 1 № 1 5 7 10 11 13 14 19 23 26 27 33 36 38 39 41 49 51 66 69 71 ЛФДЕ4В* або ІС50 ФДЕ4 (нМ) 52 110 10 19 1,6 2,9 2,4 9,8 14 5,1 16 1,9 44 13 1,5 69 0,73 0,48 0,36 0,49 5,0 *ФДЕ людини. З таблиці 1 можна бачити, що сполуки формули (І) є активними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕ4). Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону, запропоновані в даному винаході, мають значення IC50 для інгібування ФДЕ4 (визначеним так, як описано вище), рівним менше 120нМ, більш переважно - менше 50нМ і найбільш переважно - менше 30нМ. Ці сполуки також можуть блокувати вироблення деяких цитокінів, які викликають запалення, таких як, наприклад, ФНПа. Таким чином, їх можна застосовувати при лікуванні алергічних, запальних і імунологічних захворювань, а також таких захворювань або патологічних станів, для яких може бути сприятливим блокування цитокінів, які викликають запалення або селективне інгібування ФДЕ4. Ці патологічні стани включають астму, хронічне обструктивне захворювання легень, алергічний риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення остеогенезу, гломерулонефрит, розсіяний склероз, анкілозуючий спондилоартрит, офтальмопатію Грейвса, злоякісну міастенію, нецукровий діабет, відторгнення трансплантата, шлунково-кишкові порушення, такі як синдром подразненої товстої кишки, виразковий коліт і хвороба Крона, септичний шок, респіраторний дистрес-синдром дорослих й шкірні захворювання, такі як атопічний дерматит, контактний дерматит, гострий дерматоміозит і псоріаз. Їх також можна застосовувати як засоби поліпшення цереброваскулярної функції, а також при лікуванні інших захворювань, 40 зв'язаних зі ЦНС (центральна нервова система), таких як слабоумство, хвороба Альцгеймера, депресія, і як ноотропні препарати. Дослідження стабільності в плазмі Для досліджень стабільності в плазмі розчини сполук в ацетонітрилі або диметилсульфоксиді (дворазові дослідження) додавали до 1мл плазми, попередньо нагрітої до 37°С, при кінцевій концентрації, що дорівнює 1мкг/мл (додавали менше 1% органічного розчинника). Відразу ж після додавання сполук і перемішування (t=0год) 100мкл відбирали й переносили в пробірки, що містять 300мкл 0,5% трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі, що знаходяться у бані з льодом, щоб зупинити реакцію. Під час аналізу зразки тримали на водній бані при 37°С. Через різні проміжки часу (тобто t=0,5, 1, 3 і 24год) зразки відбирали й реакцію зупиняли так, як описано вище. Аліквоти центрифугували при 4000оборотів/хв протягом 10хв, 100мкл надосадової рідини розводили за допомогою 100мкл Milli-Q у воді й 5мкл інжектували в систему ВЕРХ/МС (високоефективна рідинна хроматографія/масспектрометрія). Визначали й вихідну сполуку, і можливі побічні продукти. Стабільність визначали шляхом порівняння сигналу, отриманого в певний момент часу, із сигналом для моменту часу=0год. Для сполук, запропоновані в даному винаході, виявляється невеликий період напіввиведення із плазми, що переважно становить менше 5год, більш переважно - менше 3год і найбільш переважно - менше 1год. Похідні, що є вільними кислотами, що утворилися внаслідок гідролізу групи COOR4 сполук, запропоновані в даному винаході, мають значення ІС50 для інгібування ФДЕ4, що у декілька разів більше за значення ІС50 для негідролізованих сполук. Тому похідне піридазин-3(2Н)ону, запропоноване в даному винаході, можна вводити суб'єктові, який його потребує, у відносно більших дозах без прояву небажаних системних ефектів, що обумовлено і їх невеликим періодам напіввиведення із плазми, і зниженою здатністю інгібувати ФДЕ4 у їх гідролізатів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також корисні при введенні в комбінації з іншими лікарськими препаратами, такими як стероїди й імунодепресантні засобу, такі як циклоспорин А, рапаміцин, блокатори рецепторів Т-клітин, β2аднергічні агоністи або антагоністи мускаринових рецепторів М3. У цьому випадку введення вказаних сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських препаратів, що запобігає прояву небажаних побічних ефектів, зв'язаних і зі стероїдами, і з імунодепресантами. Як і інші інгібітори ФДЕ4 (див. цитовану вище літературу), сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати для блокування, профілактичної та/або лікувальної терапії ерозивних і ефектів, які викликають виразку, що викликаються різними етіологічними засобами, такими як протизапальні лікарські препарати (стероїдні або нестероїдні протизапальні лікарські засоби), стресом, аміаком, етанолом і концентрованими кислотами. Їх можна застосовувати окремо або в комбінації з антацидами та/або засобами, які пригнічують 41 секрецію, при профілактичній і/або лікувальній терапії шлунково-кишкових патологій, таких як лікарські виразки, пептичні виразки, викликані Н. Pylori виразки, езофагіт і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. Їх також можна застосовувати при лікуванні патологічних станів, при яких ураження клітин або тканин відбувається внаслідок таких станів, як анорексія або вироблення надлишкової кількості вільних радикалів. Прикладами таких корисних ефектів є захист серцевої тканини після закупорки коронарної артерії або продовження життєздатності клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в даному винаході, додають до консервуючих розчинів, призначених для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма. Вони також роблять корисний вплив при відновленні тканин і лікуванні ран. Відповідно, похідні піридазин-3(2Н)-ону, запропоновані в даному винаході, і їх фармацевтично прийнятні солі й фармацевтичні композиції, що містять таку сполуку та/або її солі, можна застосовувати в способі лікування або попередження порушень організму людини, перебіг яких полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4, що включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості похідного піридазин-3(2Н)-ону, запропонованого в даному винаході. Результати, наведені в таблиці 1, показують, що сполуки формули (І) є активними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) і тому застосовні при лікуванні або попередженні патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, таких як астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими препаратами для яких відомо, що вони ефективні при лікуванні цих захворювань. Наприклад, у комбінації зі стероїдами, імунодепресантними засобами, блокаторами рецепторів Тклітин, протизапальними лікарськими препаратами, β2-адренергічними агоністами та/або антагоністами мускаринових рецепторів М3 для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму тварини або людини. Відповідно, інший варіант здійснення даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, а також способу лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, що включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які як активний інгредієнт містять принаймні похідне піридазин-3(2Н)-ону формули 88472 42 (І) або його фармацевтично прийнятну сіль спільно принаймні з одним фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як носій або розріджувач. Активний інгредієнт може становити від 0,001 до 99мас.%, переважно - від 0,01 до 90мас.% у перерахунку на композицію залежно від природи композиції й того, чи необхідно проводити додаткове розведення до застосування. Переважно, щоб композиції готувалися у формі, придатній для перорального, місцевого, назального, ректального, підшкірного введення або введення шляхом ін'єкції. Фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, які змішуються з активною сполукою або солями такої сполуки для одержання композиції, запропонованої в даному винаході, самі по собі добре відомі й те, які реальні інертні наповнювачі будуть використовуватися, залежить, зокрема, від передбачуваного способу введення композицій. Композиції для перорального введення можуть знаходитися у формі таблеток, таблеток пролонгованої дії, сублінгвальних таблеток, капсул, аерозолів для інгаляції, розчинів для інгаляції, сухих порошків для інгаляції або рідких препаратів, таких як мікстури, еліксири, сиропи й суспензії, що містять сполуку, запропоновану в даному винаході; такі препарати можна виготовити способами, добре відомими в даній галузі техніки. Розріджувачі, які можна використовувати для приготування композицій, включають рідкі й тверді розріджувачі, які сумісні зактивним інгредієнтом, а при необхідності застосовуються разом із барвниками або ароматизуючими агентами. Таблетки або капсули звичайно можуть містити від 2 до 500мг активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі. Рідка композиція, призначена для перорального введення, може знаходитися у формі розчинів або суспензій. Розчини можуть бути водними розчинами розчинної солі або іншої похідної активної сполуки, наприклад, разом із сахарозою для утворення сиропу. Суспензії можуть включати нерозчинну активну сполуку, запропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з водою разом із суспендуючим агентом або ароматизуючими агентом. Композиції для парентеральної ін'єкції можуть бути приготовлені з розчинних солей, які можуть бути або не бути піддані сушінню виморожуванням і які можуть бути розчинені в апірогенних водних середовищах або іншій рідині, придатній для парентеральної ін'єкції. Композиції для місцевого застосування можуть знаходитися у формі мазей, кремів або лосьйонів, що містять сполуку, запропоновану в даному винаході; такі препарати можна виготовити способами, добре відомими в даній галузі техніки. Ефективні дози звичайно знаходяться у діапазоні, що становить 10-600 мг активного інгредієнта в добу. Добова доза може бути введена у вигляді однієї або більшої кількості доз, переважно - від 1 до 4 доз на добу. Синтез сполук, запропонованих у даному винаході, і які використовуються при цьому проміжних продуктів проілюстрований у наведених нижче 43 прикладах (включаючи приклади синтезів (синтези від 1 до 50)), які ніяким чином не обмежують обсяг даного винаходу. Спектри 1Н ядерного магнітного резонансу знімали на спектрометрі Varian Gemini 300. Мас-спектри низького розділення (m/z) знімали на мас-спектрометрі Micromass ZMDІЕР (іонізація електророзпиленням). Температури плавлення визначали за допомогою приладу Perkin Elmer DSC-7. Хроматографічне розділення виконували з використанням системи Waters 2690, обладнаної колонкою Symmetry C18 (2,1×0мм, 3,5мМ). Рухомою фазою була мурашина кислота (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500мл) (В) і мурашина кислота (0,46мл), аміак (0,115мл) і вода (1000мл) (А): спочатку з використанням від 0 до 95% В протягом 20хв і потім 4хв із використанням 95% В. Повторне встановлення рівноваги між двома інжектуваннями проводили протягом 5хв. Швидкість потоку дорівнювала 0,4мл/хв. Інжектований об'єм становив 5мкл. Хроматограми знімали за допомогою діодної решітки при 210нМ. Приклади синтезів Синтез 1 Етил-4-[етокси(оксо)ацетил]-5-метилізоксазол3-карбоксилат До охолоджуваного льодом розчину етоксиду натрію (12,92г, 0,19моль) в 160мл сухого етанолу по краплях додавали етил-2,4-діоксовалерат (25,0г, 0,158моль) і суміш перемішували при 0°С протягом 30хв. По краплях додавали розчин етилхлор(гідроксіміно)ацетату (28,79г, 0,190моль) в 50мл сухого етанолу. Потім його перемішували при 0°С протягом 30хв і при кімнатній температурі протягом 19год. На закінчення розчинник видаляли й отриману в такий спосіб неочищену речовину піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічну фазу сушили й розчинник видаляли й одержували шуканий продукт (100%) у вигляді жовтогарячого масла. δ (CDCl3): 1,40 (m, 6Н), 2,70 (s, 3H), 4,40 (m, 4H). Синтез 2 Етил-3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло[3,4d]піридазин-4-карбоксилат Гідразинмоногідрат (8,7мл, 180ммоль) по краплях додавали до розчину шуканої сполуки синтезу 1 (38,3г, 150ммоль) у сухому етанолі (75мл) і отриману суміш перемішували протягом ночі. Після охолодження в бані з льодом утворювався осад, який збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром, і одержували шукану сполуку (19,2г, вихід 57%) у вигляді жовтої твердої речовини. δ (CDCl3): 1,41 (t, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,50 (q, 2Н), 6,30 (s, 1Н). Синтез 3 Етил-6-етил-3-метил-7-оксо-6,7дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазин-4-карбоксилат До суспензії шуканої сполуки синтезу 2 (10,0г, 44ммоль) і безводний карбонату калії (30г, 220ммоль) у сухому диметилформаміді (50мл) додавали етилбромід (19,6мл, 264ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній темпера 88472 44 турі протягом ночі. Суміш концентрували й отриманий у такий спосіб залишок суспендували в дихлорметані, промивали водою й розсолом, сушили й концентрували й одержували шукану сполуку (9,72г, вихід 88%) у вигляді жовтої твердої речовини. δ (CDCl3): 1,42 (m, 6Н), 3,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,48 (q, 2H). Синтез 4 Етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 3 (1,0г, 4ммоль) і 10% паладія на деревному вугіллі (200мг) в етанолі (100мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 30фунт2 сила/дюйм протягом 6год. Каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували шукану сполуку (950мг, вихід 98%). δ (CDCl3): 1,38 (m, 6Н), 2,30 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 4,42 (q, 2H),7,50 (bs, 2H). Синтез 5 5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбонова кислота Суміш шуканої сполуки синтезу 4 (0,25г, 0,99ммоль) і 48% бромистоводневої кислоти (2мл) нагрівали при 130°С протягом 3год. Цю реакційну суміш дуже повільно нейтралізували при кімнатній температурі за допомогою 8н. NaOH і на закінчення твердим карбонатом калію. Після видалення розчинника при зниженому тиску залишок обробляли киплячим етанолом і фільтрували. Цю органічну фазу випарювали й одержували 0,17г кінцевого продукту. Вихід=94%. δ (ДМСО-d6): 1,3 (t, J=7,2Гц, 3Η) 4,1 (q, J=7,1Гц, 2Η) 6,7 (s, 2Η) 6,8 (s, 1Η) 13,1 (s, 1Η). Синтез 6 Бензил-6-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (1,00г, 5,46ммоль), бензилброміду (1,94мл, 16,4ммоль) і карбонату калію (0,76г, 5,46ммоль) у диметилформаміді (25мл) нагрівали при 80°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок суспендували у воді й двічі екстрагували хлороформом. Органічну фазу промивали водою й розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й випарювали. Очищення за допомогою флеш-хроматографічної колонки (від 3:1 гексан/етилацетат до 1:1 як елюент) давали 0,85г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=57%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Η) 4,3 (q, J=7,2Гц, 2Η) 5,0 (s, 2Η) 5,4 (s, 2Η) 6,9 (s, 1Η) 7,4 (m, 5Η). Синтез 7 Етил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (1,00г, 5,46ммоль), етилброміду (1,51мл, 16,4ммоль) і карбонату калію (0,76г, 5,46ммоль) у диметилформаміді (30мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Розчинник випарювали при зниженому тиску й залишок суспендували у воді й двічі екстрагували хлороформом. Органічну фазу промивали водою й розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й розчинник випарювали при зниженому 45 тиску. Після очищення залишку за допомогою флеш-хроматографічної колонки при елююванні сумішшю 2:1 гексан/етилацетат виділяли 0,86г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=74%. δ (CDCl3): 1,4 (m, 6Η) 4,3 (q, J=7,4Гц, 2Η) 4,4 (q, J=7,0Гц, 2Η) 5,1 (s, 2Η) 6,9 (s, 1Η). Синтез 8 Ізопропіл-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Кінцевий продукт синтезу 5 (1,00г, 5,46ммоль), ізопропанол (0,42мл, 5,46ммоль), ДЕАД (діетилазодикарбоксилат) (0,86мл, 5,46ммоль) і трифенілфосфін (1,43г, 5,46ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (60мл) і перемішували протягом ночі в інертній атмосфері при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою флешхроматографічної колонки при елююванні сумішшю 2:1 гексан/етилацетат. Шукану кінцеву сполуку одержували з кількісним виходом. δ (CDCl3): 1,4 (m, 9Η) 4,3 (q, J=7,3Гц, 2Η) 5,0 (s, 2Η) 5,2 (m, 1Η) 6,9 (s, 1Η). Синтез 9 Піридин-2-ілметил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (29%), як це описано в синтезі 7, але з використанням 2хлорметилпіридинхлоргідрату замість етилброміду. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,2Гц, 3Η) 4,3 (q, J=7,2Гц, 2Η) 5,1 (s, 2Η) 5,5 (s, 2Η) 7,0 (s, 1Η) 7,3 (m, 1Η) 7,4 (d, J=8,1Гц, 1Η) 7,7 (t, J=7,4Гц, 1Η) 8,6 (d, J=3,0Гц, 1Η). Синтез 10 Тіофен-3-ілметил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (90%), як це описано в синтезі 8, але з використанням 3-гідроксиметилтіофену замість ізопропанолу. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,2Гц, 3Η) 4,3 (q, J=7,4Гц, 2Η) 5,0 (s, 2Η) 5,4 (s, 2Η) 6,9 (s, 1Η) 7,2 (s, 1Η) 7,3 (s, 1Η) 7,4 (s, 1Н). Синтез 11 3-метоксибензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (32%), як це описано в синтезі 7, але з використанням 3-метоксибензилхлориду замість етилброміду. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Η) 3,8 (s, 3Η) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Η) 5,0 (s, 2Η) 5,4 (s, 2Η) 6,9 (d, J=5,8Гц, 1Η) 6,9 (s, 1Η) 7,0 (m, 2Η) 7,3 (t, J=7,8Гц, 1Η). Синтез 12 3-хлорбензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (12%), як це описано в синтезі 7, але з використанням 3-хлорбензилброміду замість етилброміду. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Η) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Η) 5,1 (s, 2Η) 5,3 (s, 2Η) 6,9 (s, 1Η) 7,3 (s, 3Η) 7,4 (s, 1Η). Синтез 13 1-фенілетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат 88472 46 Одержували (45%), як це описано в синтезі 7, але з використанням 2-брометилбензолу замість етилброміду. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,3Гц, 3Η) 1,7 (d, J=6,6Гц, 3Η) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 6,1 (q, J=6,4Гц, 1Η) 6,9 (s, 1Η) 7,4 (m, 5Η). Синтез 14 1-піридин-4-ілетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (78%), як це описано в синтезі 8, але з використанням 1-піридин-4-ілетанолу замість ізопропанолу. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Н) 1,7 (d, J=6,6Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,1 (s, 2Н) 6,1 (q, J=6,6Гц, 1Н) 6,9 (s, 1Н) 7,3 (d, J=6,0Гц, 2Н) 8,6 (d, J=5,8Гц, 2Н). Синтез 15 Індан-1-іл-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (50%), як це описано в синтезі 8, але з використанням індан-1-олу замість ізопропанолу. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Н) 2,3 (m, 1Н) 2,6 (m, 1Н) 2,9 (m, 1Н) 3,2 (m, 1Н) 4,3 (q, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 6,4 (dd, J=7,0, 3,7Гц, 1Н) 6,9 (s, 1Н) 7,2 (m, 1Н) 7,3 (m, 2Н) 7,5 (d, J=7,4Гц, 1Н). Синтез 16 4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбонова кислота Суміш шуканої сполуки синтезу 4 (3,46г, 13,66ммоль) і 1 н. гідроксиду натрію (60мл) в 120мл етанолу перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв. Розчинник видаляли при зниженому тиску й неочищену речовину підкисляли за допомогою 1н. хлориду водню (60мл). Розчин екстрагували етилацетатом і органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували й одержували шукану сполуку (2,45г, вихід 80%) у вигляді білої твердої речовини. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3Н), 2,4 (bs, 3Н), 4,2 (q, 2Н). Синтез 17 2-(Диметиламіно)-2-оксоетил-4-ацетил-5аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат До суспензії шуканої сполуки синтезу 16 (400мг, 1,78ммоль) і безводного карбонату калію (245мг, 1,78ммоль) у сухому диметилформаміді (10мл) додавали 2-хлор-N,N-диметилацетамід (366мг, 3,55ммоль) і отриману суміш перемішували при 50°С протягом 8год. Залишок суспендували у воді й етилацетат додавали. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над безводним Na2SO4 і випарювали. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 1:1) і одержували шукану сполуку (310мг, вихід 56%). МСНР (мас-спектроскопія низького розділення): m/z 311 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H) 2,4 (s, 3Н) 3,0 (m, 6Н) 4,2 (q, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 7,3 (m, 2Н). Синтез 18 2-метокси-1-метил-2-оксоетил-4-ацетил-5аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат 47 До суспензії шуканої сполуки синтезу 16 (300мг, 1,33ммоль) і безводного карбонату калію (184мг, 1,33ммоль) у сухому диметилформаміді (10мл) додавали метил-2-бромпропіонат (667мг, 3,99ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Залишок суспендували у воді й етилацетат додавали. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над безводним Na2SO4 і випарювали й одержували шукану сполуку (270мг, вихід 65%). МСНР: m/z 312 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,2 (t, 3H) 1,6 (d, 3Н) 2,4 (s, 3Н) 3,8 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,3 (m, 1Н) 7,4 (br,s, 2H). Синтез 19 Бензил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (43%) із шуканої сполуки синтезу 16 і бензилброміду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 18. MCHP: m/z 316 (M+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3Н) 2,2 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,4 (s, 2Н) 7,5 (m, 7Н). Синтез 20 Метил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (50%) із шуканої сполуки синтезу 16 і йодметану за експериментальною методикою, описаною в синтезі 18. МСНР: m/z 240 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H) 2,3 (s, 3Н) 4,0 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 21 Циклопропілметил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (68%) із шуканої сполуки синтезу 16 і (бромметил)циклопропану за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 0,4 (m, 2Н) 0,6 (m, 2Н), 1,2 (m, 1Н) 1,4 (t, 3Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (m, 4Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 22 3-метилбутил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (61,5%) із шуканої сполуки синтезу 16 і 1-бром-3-метилбутану за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 0,9 (m, 6Н) 1,4 (t, 3Н), 1,7 (m, 3Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 4,4 (m, 2Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 23 2-метоксіетил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (48%) із шуканої сполуки синтезу 16 і 1-бром-2-метоксіетану за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 0,9 (m, 6Н) 1,4 (t, 3Н), 1,7 (m, 3Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 4,4 (m, 2Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 24 2-фенілетил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (65,5%) із шуканої сполуки синтезу 16 і (2-брометил)бензолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H), 2,1 (s, 3Н) 3,1 (t, 2Н) 4,2 (q, 2Н) 4,6 (t, 2Н) 7,3 (m, 5Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 25 88472 48 1-метил-2-фенілетил-4-ацетил-5-аміно-1-етил6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (52%) із шуканої сполуки синтезу 16 і (2-бромпропіл)бензол за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H), 2,05 (s, 3Н) 2,9 (dd, 1Н) 3,1 (dd, 1Н) 4,2 (q, 2Н) 5,4 (m, 1Н) 7,2 (m, 5Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 26 1-феніл етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (97,7%) із шуканої сполуки синтезу 16 і (1-брометил)бензолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H), 1,7 (d, 3Н) 2,1 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 6,1 (q, 1Н) 7,4 (m, 7Н). Синтез 27 Циклобутил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат До розчину РРh3 (349мг, 1,33ммоль), циклобутанолу (0,104мл, 1,33ммоль) і сполуки синтезу 16 (300мг, 1,33ммоль) в 10мл сухого ТГФ (тетрагідрофуран) в атмосфері азоту додавали ДЕАД (0,21мл, 1,33ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 9:1) і одержували шукану сполуку (248мг, 67% вихід). MCHP: m/z 280 (M+1)+. Час утримання: 7,4хв. Синтез 28 Циклогексил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (36%) із шуканої сполуки синтезу 16 і циклогексанолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 27. МСНР: m/z 308 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,2-2,0 (m, 13Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,0 (m, 1Н) 7,5 (br.s, 2H). Синтез 29 Втор-бутил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (91%) із шуканої сполуки синтезу 16 і втор-бутанолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 27. МСНР: m/z 282 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,0 (t, 3H) 1,4 (m, 6Н) 1,7 (m, 2Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,1 (m, 1Н) 7,5 (br.s, 2H). Синтез 30 6-етил-3-метил-7-оксо-6,7дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазин-4-карбонова кислота При перемішуванні до розчину шуканої сполуки синтезу 3 (1,5г, 5,97ммоль) в 45мл 2:1 суміші метанол/ТГФ по краплях додавали розчин гідроксиду літію (0,57г, 23,88ммоль) в 8мл води. Кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і потім розбавляли невеликою кількістю води й підкисляли за допомогою НСl 2н. Її екстрагували етилацетатом, сушили й розчинник видаляли й одержували (89%) шуканий продукт. δ (ДМСО-d3): 1,30 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,15 (q, 2H). Синтез 31 49 Ізопропіл-6-етил-3-метил-7-оксо-6,7дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазин-4-карбоксилат До розчину PPh3 (353мг, 1,34ммоль), пропан2-олу (0,103мл, 1,34ммоль) і сполуки синтезу 30 (300мг, 1,34ммоль) в 7мл сухого ТГФ в атмосфері азоту додавали ДЕАД (0,211мл, 1,34ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 6:4) і одержували шукану сполуку (220мг, вихід 62%). МСНР: m/z 266 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (m, 9Н) 3,0 (s, 3Н) 4,3 (q, 2Н) 5,3 (q, 1Н). Синтез 32 Ізопропіл-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 31 (214мг, 0,8ммоль) і 20% паладія на деревному вугіллі (43мг) в етанолі (10мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2бар протягом 5год. Каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували шукану сполуку (214мг, вихід 99%). МСНР: m/z 268 (М+1)+. δ (ДМСО-D6): 1,1 (m, 9Н) 2,2 (s, 3Н) 3,9 (q, 2Н) 4,9 (m, 1Н) 7,4 (m, 2H). Синтез 33 Трет-бутил-6-етил-3-метил-7-оксо-6,7дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазин-4-карбоксилат Шукану сполуку синтезу 30 (300мг, 1,34ммоль) розчиняли в 30мл сухого толуолу й кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім до суміші при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20хв по краплях додавали ди-трет-бутилацеталь N,N-диметилформаміду (1,29мл, 5,38ммоль). Розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ще 40хв, охолоджували й промивали водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію й розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію й розчинник випарювали й одержували жовтогарячу тверду речовину (204мг, вихід 54%). MCHP: m/z 280 (M+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3Н) 1,3 (m, 9Н) 3,0 (s, 3Н) 4,3 (q, 2Н). Синтез 34 Трет-бутил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (65%) із шуканої сполуки синтезу 33 і за експериментальною методикою, описаною в синтезі 32. MCHP: m/z 282 (M+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3Н) 1,6 (m, 9Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 7,4 (br.s, 2H). Синтез 35 Бензилоксикарбонілметил-5-аміно-1-етил-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбонову кислоту (0,6г, 3,3ммоль, див. синтез 5), бензилбромацетат (1,6мл, 4,8ммоль) і карбонат калію (0,5г, 3,3ммоль) суспендували в диметилформаміді (30мл) і нагрівали протягом ночі при 50°С. Розчинник випарювали при зниженому тиску 88472 50 й залишок пропускали через колонку із силікагелем при елююванні сумішшю гексан/етилацетат 3:2 і одержували 1,0г шуканого кінцевого продукту. Вихід=92%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,3Гц, 2Н) 4,9 (s, 2Н) 5,1 (s, 2Н) 5,2 (s, 2Н) 7,0 (m, 1Н) 7,4 (s, 5Н). Синтез 36 Етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 7 (1,9г, 9,1ммоль), 4-бромізохіноліну (2,3г, 10,9ммоль), йодиду міді(І) (173мг, 0,9ммоль), карбонату калію (2,6г, 19,0ммоль) і 1,1'-диметилетилендіаміну (194мкл, 1,8ммоль) у діоксані (10мл) нагрівали при 120°С у запаяній трубці в атмосфері азоту протягом 48год. Після охолодження до кімнатної температури неорганічні солі відфільтровували й розчинник випарювали при зниженому тиску. Очищення залишку за допомогою флешхроматографічної колонки при елююванні сумішшю гексан/етилацетат від 2:1 до 1:2 давало 823мг шуканої кінцевої сполуки. Вихід=27%. δ (CDCl3): 1,3 (t, J=7,3Гц, 3Н) 1,5 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,3Гц, 2Н) 4,4 (q, J=7,3Гц, 2Н) 6,9 (s, 1Н) 7,8 (m, 3Н) 7,9 (d, 1Н) 8,1 (d, 1Н) 8,6 (bs, 1H) 9,2 (bs, 1H). Синтез 37 1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбонова кислота Шукану сполуку синтезу 36 (823мг, 2,4ммоль) суспендували в етанолі (70мл) і додавали 2н. NaOH (3,7мл, 7,3ммоль). Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при зниженому тиску й повторно розчиняли у воді. Цей розчин нейтралізували за допомогою НСl 2н. Осаджувалася тверда речовина, яку відфільтровували, промивали водою й сушили при 50°С при зниженому тиску. Одержували 637мг шуканого кінцевого продукту. Вихід=84%. δ (CDCl3): 1,3 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,3Гц, 2Н) 6,3 (s, 1Н) 7,8 (m, 3Н) 8,3 (d, 1Η) 8,5 (s, 1H) 9,2 (s, 1H) 9,3 (s, 1H). Синтез 38 4-бромбензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,5г, 2,73ммоль), 4-бромбензилброміду (819мг, 3,27ммоль) і карбонату калію (377мг, 2,73ммоль) у диметилформаміді (30мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою колонки (2:3 гекфлеш-хроматографічної сан/етилацетат як елюент) і одержували 0,82г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=86%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 5,3 (s, 2Н) 6,9 (s, 1Н) 7,3 (d, J=8,5Гц, 2Н) 7,5 (d, J=8,5Гц, 2Н). Синтез 39 2-хлорбензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,5г, 2,73ммоль), 2-хлорбензилброміду (425мкл, 3,27ммоль) і карбонату калію (377мг, 2,73ммоль) у диметилформаміді (30мл) нагрівали при 50°С про 51 тягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографічної колонки (1:1 гексан/етилацетат як елюент) і одержували 0,60г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=71%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 5,5 (s, 2Н) 6,9 (s, 1Н) 7,4 (m, 4Н). Синтез 40 3-метилбензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,5г, 2,73ммоль), 2-метилбензилхлориду (361мкл, 2,73ммоль) і карбонату калію (377мг, 2,73ммоль) у диметилформаміді (30мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографічної колонки (1:1 гексан/етилацетат як елюент) і одержували 0,12г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=16%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Н) 2,4 (s, 3Н) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 5,3 (s, 2Н) 6,9 (s, 1Н) 7,2 (m, 4Н). Синтез 41 3-трифторметилбензил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,5г, 2,73ммоль), 3-трифторметилбензилброміду (417мкл, 2,73ммоль) і карбонату калію (377мг, 2,73ммоль) у диметилформаміді (30мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографічної колонки (1:1 гексан/етилацетат як елюент) і одержували 0,74г шуканої кінцевої сполуки. Вихід=79%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,3Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,3Гц, 2Н) 5,1 (s, 2Н) 5,4 (s, 2Н) 6,9 (s, 1Н) 7,5 (d, J=7,4Гц, 1Н) 7,6 (m, 2Н) 7,7 (s, 1Н). Синтез 42 3-ціанобензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,3г, 1,64ммоль), 3-ціанобензилброміду (385мг, 1,96ммоль) і карбонату калію (226мг, 1,64ммоль) у диметилформаміді (20мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографічної колонки (від 2:1 до 1:1 гексан/етилацетат як елюент) і одержували 391мг шуканої кінцевої сполуки. Вихід=80%. МСНР: m/z 299 (М+1)+. Синтез 43 4-метоксибензил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (0,3г, 1,64ммоль), 4-метоксибензилхлориду (666мкл, 4,91ммоль) і карбонату калію (226мг, 1,64ммоль) у диметилформаміді (20мл) нагрівали при 50°С протягом 24год. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографічної колонки (1:1 гексан/етилацетат як елюент) і одержували 180мг шуканої кінцевої сполуки. Вихід=36%. δ (CDCl3): 1,4 (t, J=7,1Гц, 3Н) 3,8 (s, 3Н) 4,3 (q, J=7,1Гц, 2Н) 5,0 (s, 2Н) 5,3 (s, 2Н) 6,9 (m, 3Н) 7,4 (d, J=8,5Гц, 2Н). 88472 52 Синтез 44 (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-4метилпентаноїлоксиметил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат Шукану сполуку синтезу 37 (200мг, 0,64ммоль), хлорметил-2-третбутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноат (540мг, 1,93ммоль) і карбонат калію (89мг, 0,64ммоль) суспендували в диметилформаміді (5мл) і нагрівали протягом ночі при 50°С. Розчинник випарювали при зниженому тиску й залишок пропускали через колонку із силікагелем при елююванні сумішшю гексан/етилацетат 1:1 і одержували 319мг шуканого кінцевого продукту. Вихід=87%. δ (ДМСО-d6): 0,8 (dd, J=15,3, 6,7Гц, 6Н) 1,2 (s, 2Н) 1,3 (s, 9Н) 1,4 (t, J=7,0Гц, 3Н) 1,5 (m, 2Н) 3,9 (m, 1Н) 4,3 (q, J=7,0Гц, 2Н) 5,8 (d, J=5,9Гц, 1Н) 5,9 (d, J=6,3Гц, 1Н) 6,2 (s, 1Н) 7,3 (d, J=7,4Гц, 1Н) 7,8 (m, 2Н) 8,3 (d, J=7,8Гц, 1Н) 8,5 (s, 1Н) 9,3 (m, 2Н). Синтез 45 1,3,3-триметилбутил-4-ацетил-5-аміно-1-етил6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (50%) із шуканої сполуки синтезу 16 і 4,4-диметил-2-пентанолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 27. МСНР: m/z 324 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,0 (s, 9Н) 1,4 (m, 6Н) 1,5 (m, 1Н) 1,8 (m, 1Н) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,3 (m, 1Н) 7,4 (br.s, 2H). Синтез 46 3-хлорбензил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (47%) із шуканої сполуки синтезу 16 і 3-хлорбензилброміду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. МСНР: m/z 350 (М+1)+. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H) 2,2 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,4 (s, 2Н) 7,3 (m, 2Н) 7,5 (br s, 2Н). Синтез 47 3-метоксибензил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (37%) із шуканої сполуки синтезу 16 і 3-метоксибензилхлориду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 17. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H) 2,2 (s, 3Н) 3,8 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 5,4 (s, 2Н) 6,9 (m, 1Н) 7,0 (m, 2 H) 7,3 (m, 1H) 7,5 (br.s, 2 H). Синтез 48 Октил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (94%), як це описано в синтезі 18, але з використанням 1-бромоктана замість етилброміду. δ (CDCl3): 0,9 (m, 3H) 1,2 (m,10Н) 1,4 (t, 3Н) 1,8 (m, 2Н) 2,3 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 4,4 (t, 2Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 49 (4E)-1,5-диметилгепт-4-ен-1-іл-4-ацетил-5аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3карбоксилат Одержували (75%), як це описано в синтезі 27, але з використанням 6-метилгепт-5-ен-2-олу замість ізопропанолу. 53 δ (CDCl3): 0,4 (m, 6Н) 0,6 (m, 4Н) 0,7 (m, 3Н) 0,8 (m, 1Н) 2,1 (m, 2Н) 2,4 (s, 3H) 4,2 (q, 2Н) 5,2 (m, 2Н) 7,5 (br.s, 2Н). Синтез 50 Аліл-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксилат Одержували (42%), як це описано в синтезі 18, але з використанням 3-бромпроп-1-ена замість етилброміду. δ (CDCl3): 1,4 (t, 3H) 2,4 (s, 3Н) 4,2 (q, 2Н) 4,8 (d, 2Н) 5,38 (d,d, 1Н) 5,42 (d,d, 1Н) 6,0 (m, 1Н) 7,5 (br.s, 2Н). Приклади 88472 54 У наведених нижче таблицях використані деякі абревіатури, які мають вказані нижче значення: Абревіатура Значення Et Етил іРr Ізопропіл Вn Бензил Ас Ацетил Me Метил сНех Циклогексил t-Bu Трет-бутил 55 88472 56 57 88472 58 59 88472 60