Тверда фармацевтична композиція

Реферат: Даний винахід стосується твердої композиції, яка містить сполуку, представлену формулою (І) R R 2 1 CH2 N O N R 3 , де кожен символ є таким, як визначено в описі винаходу, або її солі, агента контролювання рН та діуретику, яка має покращену стабільність та вивільнення сполуки, представленої формулою (І), та діуретику. UA 103905 C2 (12) UA 103905 C2 UA 103905 C2 5 10 15 20 Галузь винаходу Даний винахід стосується твердої лікарської форми, яка містить сполуку, представлену формулою (I) наведеною нижче, агента контролювання pH та діуретику, яка має покращену стабільність та вивільнення сполуки, представленої формулою (I) та діуретику. Передумови винаходу Важливо, щоб фармацевтичні продукти були ефективними та безпечними. Навіть, коли фармацевтичний продукт є ефективним та безпечним відразу ж після виготовлення, якщо він легко розкладається або денатурує протягом зберігання та транспортування, то такий продукт не розглядається як ефективний та безпечний фармацевтичний продукт. Тому, стабільність лікарського засобу є дуже важливою для фармацевтичних продуктів. Для забезпечення ефективності та безпеки фармацевтичного продукту, не тільки ефективність та безпека активного інгредієнта самого по собі є важливою, а також властивості фармацевтичної композиції, такі як розчинність лікарського засобу тощо у тілі є дуже важливою. Наприклад, якщо вивільнення лікарської речовини з фармацевтичної композиції є уповільненим, концентрація лікарської речовини в крові не досягне ефективного рівня, та не проявиться очікувана ефективність. З іншого боку, коли вивільнення лікарської речовини з композиції є дуже швидким, концентрація лікарської речовини в крові різко підвищується, що викликає значний ризик побічних ефектів. Іншими словами, фармацевтичні продукти повинні забезпечувати, окрім ефективності та безпеки, стабільність лікарської речовини та певний рівень вивільнення лікарського засобу. Властивість вивільнення лікарської речовини повинна корелювати з її розчинністю. Загалом, чим нижча розчинність лікарської речовини, тим повільніше вивільнюється лікарська речовина. Похідна бензімідазолу з антагоністичною активністю проти рецептора ангіотензину II, представлена формулою (I) 25 R1 R2 CH2 N O R3 N (I) 1 30 35 40 45 50 де R означає моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить азот, що має депротонуємий 2 3 атом водню, R означає естерифіковану карбоксильну групу та R означає необов’язково заміщений нижчий алкіл, або її сіллю (у даному документі посилаються як на сполуку (I)), зокрема (5-метил-2-oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилатною сіллю (патентний документ 1), розглядається як перспективна терапевтична лікарська речовина проти гіпертензії тощо. Однак, властивості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (I), потрібно контролювати, щоб стабілізувати сполуку (I) тому, що сполука (I) є нестабільною при нейтральному значенні pH, при якому зазвичай одержують фармацевтичну композицію. Тим не менш, розчинність сполуки (I) є незначною при значенні pH коли сполука (I) є стабільною. Окрім цього, комбінацію лікарського засобу, який складається з сполуки (I) та іншого активного інгредієнта, такого як діуретик тощо, не легко включити у лікарську форму з гарною стабільністю та вивільненням, з огляду на те, що хімічні властивості є різними. Як комбінований лікарський засіб, відома комбінація сполуки з антагоністичною активністю проти ангіотензину II та сполука, яка діє як діуретик (патентний документ 2), та внутрішня тверда композиція, яка містить гранули ацетамінофену, отримані шляхом окремого гранулювання з метою пригнічення неприємного смаку та запобігання знебарвлювання ацетамінофену (патентний документ 3). Однак, комбінований лікарський засіб сполуки (I) та діуретику, який одночасно забезпечує стабільність та розчинність лікарського засобу, зокрема, розчинність, не було відомо. Перелік цитуємих документів: Патентні документи: патентний документ 1: WO2005/080384 патентний документ 2: US-B-5721263 патентний документ 3: JP-A-2001-294524 Резюме винаходу 1 UA 103905 C2 5 10 15 Проблеми, які вирішує винахід Композиція, яка містить сполуку (I) та діуретик, є ефективною для профілактики або лікування циркуляторних хвороб, такі як гіпертензія, серцева недостатність, діабетична нефропатія, артеріосклероз тощо, та є дуже корисною у медицині. Ціллю даного винаходу є забезпечення твердою лікарською формою з покращеною стабільністю та розчинністю сполуки (I) та діуретику. Способи вирішення проблем Винахідники проводили ретельні дослідження щодо одночасного досягнення стабільності сполуки (I) у лікарській формі та її вивільнення з лікарської форми, та неочікувано з’ясували, що такий результат можна отримати при одночасній присутності агента контролювання pH та сполуки (I), а також, шляхом встановлення за допомогою агента контролювання pH, pH твердої композиції на такому рівні, щоб зменшилась розчинність сполуки (I). Окрім цього, вони з’ясували, що діуретик та сполуку (I), яка містить агент контролювання pH, можна стабілізувати шляхом їх окремого гранулювання, в результаті чого одержують лікарську форму з покращеним вивільненням сполуки (I) у порівнянні із звичайними гранульованими композиціями, що привело до здійснення даного винаходу. Відповідно, даний винахід стосується: [1] тверда композиція, яка містить сполуку, представлену формулою (I): R1 R2 CH2 N O R3 (I) N 20 25 30 35 1 де R означає моноцикліцну гетероциклічну групу, яка містить азот що має депротонуємий 2 3 атом водню, R означає естерифіковану карбоксильну групу та R означає необов’язково заміщений нижчий алкіл, або її сіль, агента контролювання pH та діуретик, [2] тверда композиція за п. [1], де сполукою, представленою формулою (I) або її сіллю є калієва сіль (5-метил-2-oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилату, [3] тверда композиція за п. [1] або [2], де діуретином є хлорталідон або гідрохлортіазид, [4] тверда композиція за п. [1], де сіллю сполуки, представленої формулою (I), є калієва сіль (5-метил-2-oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил 2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3іл)біфеніл-4-іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилату, та діуретином є хлорталідон, [5] тверда композиція за п. [1], де агент, що контролює pH, має pH 2 - 5, [6] тверда композиція за п. [1], де агент, що контролює pH, є кислотою, вибраною з групи, яка складається з наступних: винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, фосфорна кислота, малеїнова кислота, аскорбінова кислота, оцтова кислота та кислотна амінокислота, або її сіль, або її сольват, [7] тверда композиція за п. [1], де агентом, що контролює pH, є фумарат мононатрію або комбінація фумарової кислоти та донора іона натрію, [8] тверда композиція, яка містить першу частину, яка містить сполуку, представлену формулою (I): 40 R1 R2 CH2 N O R3 N (I) 1 45 де R означає моноцикліцну гетероциклічну групу, яка містить азот, що має депротонуємий 2 3 атом водню, R означає естерифіковану карбоксильну групу та R означає необов’язково заміщений нижчий алкіл, або її сіль та агента контролювання pH, та другу частину, яка містить діуретик, який одержували гранулюванням окремо від першої частини, 2 UA 103905 C2 30 [9] тверда композиція за п. [1], де сполука, представлена формулою (I), або її сіль та агент, що контролює pH, знаходяться у першій частині та діуретик знаходиться у другій частині, яка є багатошаровою таблеткою, яка містить перший шар, який вміщає першу частину, та другий шар, який вміщає другу частину, [10] тверда композиція за п. [1], де агент, що контролює pH, знаходиться у співвідношенні 0,01-20 мас.% від композиції, [11] спосіб стабілізації сполуки, представленої формулою (I) або її солі, та діуретику у твердій композиції, який включає додавання агента контролювання pH до твердої композиції. [12] спосіб покращення вивільнення сполуки, представленої формулою (I) або її солі з твердої композиції, яка містить сполуку або її сіль та діуретик, який включає додавання агента контролювання pH до твердої композиції; тощо. Результат винаходу Тверда лікарська форма даного винаходу, яка містить сполуку (I), агент контролювання pH та діуретин, може забезпечити лікарську форму з покращеною стабільністю та вивільненням сполуки (I) та діуретику. Короткий опис фігур Фіг. 1 показує профіль розчинення таблеток, отриманих у Прикладі 14 та Порівняльному прикладі 3. Фіг. 2 показує профіль розчинення таблеток, отриманих у Прикладі 15 та Порівняльному прикладі 4. Опис варіантів втілення Тверда лікарська форма даного винаходу детально описана нижче. Тверда лікарська форма даного винаходу містить сполуку (I), агент контролювання pH та діуретик (також посилаються як на тверду композицію даного винаходу). Тверда лікарська форма даного винаходу має покращену стабільність сполуки (I), а також покращене вивільнення сполуки (I). Вона також має покращену стабільність діуретику. 1 У вищенаведеній формулі (I), бажано R означає моноцикліцну гетероциклічну групу, яка містить азот, що має атом водню, що може бути депротонізованим, таку як тетразолільна група або група, представлену формулою 35 де i означає -O- або -S-, j означає >C=O, >C=S або >S(O)m, де m дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, 4,5-дигідро-5-oксo-1,2,4-оксадіазол-3-ільна група і т.д.) тощо. 4,5-дигідро-5-oксo-1,2,4-оксадіазол-3-ільна група включає три таутомери (a’, b’ та c’) представлені формулами: 5 10 15 20 25 N O N O O N H a' 40 45 50 HN O OH O N N b' c' та 4,5-дигідро-5-oксo-1,2,4-оксадіазол-3-ільна група включає всі вищенаведені a’, b’ та c’. 2 У вищенаведеній формулі (I), R означає естерифіковану карбоксильну групу та, наприклад, бажано карбоксильну групу, естерифіковану нижчим (C1-4)алкілом, необов’язково заміщеним замісником, вибраним з гідроксильної групи, аміно групи, атому галогену, нижчого (C26)алканоїлокси (наприклад, ацетилокси, півалоїлокси, тощо), нижчого (C 4-7)циклоалканоїлокси, (нижчого (C1-6)алкокси)карбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, тощо), (нижчого (C3-7)циклоалкокси)карбонілокси (наприклад, циклогексилоксикарбонілокси, тощо), нижчого (C1-4)алкокси та 5-метил-2-oксo-1,3-діоксолен-4-іл (наприклад, (5-метил-2-oксo1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонільної групи, 1(циклогексилоксикарбонілокси)етоксикарбонільної групи тощо). 3 У вищенаведеній формулі (I), R означає необов’язково заміщений нижчий алкіл, та бажано нижчий (C1-5)алкіл, необов’язково заміщеним замісником, вибраним з гідроксильної групи, аміногрупи, атому галогену та нижчої (C1-4)алкокси групи (бажано нижчого (C2-3)алкілу; особливо бажано етилу). Сіль сполуки, представленої формулою (I) є, наприклад, фармацевтично прийнятною сіллю. Приклади солі сполуки, представленої формулою (I) включають солі з неорганічною основою, солі з органічною основою, солі неорганічних кислот, солі органічних кислот, солі основної або 3 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислотної амінокислоти тощо. Бажані приклади солі з неорганічною основою включають солі лужних металів, такі як натрієва сіль, калієва сіль тощо; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію тощо; сіль алюмінію, амонієва сіль тощо. Бажані приклади солі з неорганічною основою включають солі триметиламіну, триетиламіну, піридину, піколіну, етаноламіну, диетаноламіну, триетаноламіну, дициклогексиламіну, N,N’-дибензилетилендіаміну тощо. Бажані приклади солі з неорганічною кислотою включають солі хлорводневої кислоти, бромводневої кислоти, азотної кислота, сірчпної кислоти, фосфорної кислоти тощо. Бажані приклади солей органічних кислот включають солі мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, фумарової кислоти, щавелевої кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової кислоти, малеїнової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти тощо. Бажані приклади солей основних амінокислот включають солі аргініну, лізину, орнітину тощо, бажані приклади солей основних амінокислот включають солі аспарагінової кислоти, глутамінової кислоти тощо. Сполука, представлена формулою (I) або її сіль, бажано є сіллю (5-метил-2-oксo-1,3діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1H-бензімідазол-7-карбоксилату, та особливо бажано калієвою сіллю (5-метил-2-oксo-1,3діоксол-4-іл)метил 2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1H-бензімідазол-7-карбоксилату. Сіль сполуки, представленої формулою (I), може бути гідратом або не гідратом. Сполука (I) може бути сольватом, включаючи гідрат, або не сольватом. Сполука (I) бажано знаходиться у формі кристалу, та бажано з температурою плавлення 100 - 250 °C, зокрема 120 - 200 °C, 130 - 180 °C. Сполука (I) знаходиться у твердій композиції даного винаходу у співвідношенні 0,1 - 60 мас.%, бажано 1 - 40 мас.%, більш бажано 5 - 30 мас.%. Агентом, що контролює pH, у даному винаході може бути будь-який агент, що одночасно забезпечує стабільність лікарської форми зі сполукою (I) та вивільнення сполуки (I) з лікарської форми та є придатним для фармацевтичних продуктів. Окрім цього, можна використовувати кілька агентів, що контролюють pH, у комбінації. Агент, що контролює pH, у даному винаході бажано має pH від приблизно 2 до приблизно 5, бажано від приблизно 3 до приблизно 5, більш бажано від приблизно 3 до приблизно 4. Наприклад, використовують кислоти, такі як винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, фосфорна кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, аскорбінова кислота, оцтова кислота, кислотна амінокислота (наприклад, глутамінова кислота, аспарагінова кислота) тощо, неорганічні солі (наприклад, солі лужних металів, солі лужноземельних металів, амонієва сіль тощо) цих кислот, солі кислот з органічною основою (наприклад, основні амінокислоти, такі як лізин, аргінін тощо, меглумін тощо), їх сольват (наприклад, гідрат). Агентом, що контролює pH, одночасно забезпечує стабільність діуретику та вивільнення діуретику з лікарської форми . У даному випадку pH агента, що контролює pH, вимірювалась за наступних умов. Зокрема, це pH розчину або суспензії, отриманої шляхом розчинення або суспендування агента контролювання pH у воді при 25 °C при концентрації 1 м/о%. Як агент, що контролює pH, у даному винаході використовують комбінацію кислоти та основи, та рН розчину або суспензії отриманого агента, що контролює pH, встановлюють на рівні від приблизно 2 до приблизно 5, бажано від приблизно 3 до приблизно 5, більш бажано від приблизно 3 до приблизно 4, при розчиненні або суспендуванні агента контролювання pH у воді при 25 °C при концентрації 1 м/о%. Приклади кислот, які включають у комбінацію включають, окрім вищезгаданих кислот з pH від приблизно 2 до приблизно 5 та їх солей, сильні кислоти, такі як хлорводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо. Приклади основ, які включають у комбінацію включають, неорганічні основи (наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат магнію, карбонат кальцію, оксид магнію, аміак, синтетичний гідротальцит), органічні основи (наприклад, основні амінокислоти, такі як лізин, аргінін, тощо, меглумін, тощо) тощо. Агент, що контролює pH, у даному винаході бажано створює розчин з буферу вальною здатністю в межах pH 2 - 5, такі як дигідрофосфат натрію, мононатрій фумарат, a комбінація фумарова кислота та донор іона натрію тощо. Агентом, що контролює pH, у даному винаході бажано є мононатрій фумарат або комбінація фумарової кислоти та донор іона натрію. Окрім цього, фумарову кислоту та гідроксид натрію використовують у комбінації. У твердій композиції даного винаходу, агент, що контролює pH, міститься у співвідношенні 0,01 - 20 мас.%, бажано 0,05 - 10 мас.%, більш бажано 0,1 - 5 мас.%, твердої композиції. 4 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклади діуретиків даного винаходу включають похідні ксантину (наприклад, теобромін саліцилату натрію, теобромін саліцилату кальцію тощо), композиції тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутизид, політіазид, метиклотіазид тощо), композиції антивлдостерону (наприклад, спіронолактон, тріамтерен тощо), інгібітори карбоангідрази (наприклад, ацетазоламід тощо), хлорбензенсульфонаміди (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід тощо), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід тощо. Діуретик даного винаходу також включає солі перелічених сполук. Бажаними діуретикуми даного винаходу є хлорбензенсульфонаміди, композиції тіазиду тощо та більш бажаними хлорталідон, гідрохлортіазид тощо. Особливо бажаним є хлорталідон. У даному винаході, діуретик міститься у твердій лікарській формі у співвідношенні 0,1 - 60 мас.% (скорегованій таким чином, що загальний вміст сполуки (I) та агента, що контролює pH не перевищує 100%), бажано 0,5 - 40 мас.%, більш бажано 1 - 30 мас.%. Зокрема, хлорталідон (перетворений на вільну форму) міститься у співвідношенні 0,1 - 60 мас.%, бажано 0,5 - 40 мас.%, більш бажано 1 - 30 мас.%. Гідрохлортіазид (перетворений на вільну форму) міститься у співвідношенні 0,1 - 60 мас.%, бажано 0,5 - 40 мас.%, більш бажано 1 - 30 мас.%. Бажаною формою твердої композиції даного винаходу є лікарська форма, де сполука (I) означає калієву сіль (5-метил-2-oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил 2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилату та діуретиком є хлорталідон. Приклади твердої композиції даного винаходу включають тверді композиції придатні для орального введення, такі як таблетки, гранули, дрібні гранули, капсули, пілюлі тощо. Тому, варіанти втілення твердої композиції даного винаходу включають наступні лікарські форми. (1) Тверда лікарська форма, отримана змішуванням та гранулюванням сполуки (I), агента контролювання pH та діуретику (єдина гранульована лікарська форма). (2) Тверда лікарська форма, яка містить першу частину, яка містить сполуку (I) та агент контролювання pH, та другу частину, яка містить діуретик, одержана окремим гранулюванням першої та другої частин (форма з окремим гранулюванням - одношарова таблетка). (3) Тверда лікарська форма, одержана формуванням шляхом пресування першої частини, яка містить сполуку (I) та агента контролювання pH, та незалежно другої частини, яка містить діуретик, які окремо гранулювали (форма з окремим гранулюванням - багатошарова таблетка), шляхом покриттям однієї частини іншою, які окремо гранулювали (форма з окремим гранулюванням - таблетка з покриттям). Тверда лікарська форма за (1) одночасно забезпечує вивільнення та стабільність сполуки (I) та діуретику відповідно, шляхом додавання агента контролювання pH. У вищенаведених (2) та (3), вивільнення та стабільність сполуки (I) та діуретику покращується відповідно. Тверда лікарська форма за (1) одержують за відомим способом (наприклад, спосіб описаний th у Japanese Pharmacopoeia 14 Edition, General Rules for Preparations). Наприклад, сполука (I), агент контролювання pH, діуретик, добавки тощо змішують, зв’язувальний агент додають до суміші з метою отримання гранул, лубрикант тощо додають до гранул та суміш таблетують у таблетку. Гранули та дрібні гранули також одержують за способом подібним до способу за яким одержують таблетку. У випадку капсули, вищенаведені гранули та дрібні гранули вводять у капсулу, яка містить желатин, гідроксипропілметилцелюлозу тощо. Альтернативно, активний інгредієнт та наповнювач вводять у капсулу, яка містить желатин, гідроксипропілметилцелюлозу тощо. Тверда лікарська форма може містити добавки, які використовуються у фаромацевтиці. Приклади добавок включають наповнювач, дизінтегрант, зв’язувальний агент, лубрикант, барвник, агент, що контролює pH, поверхнево-активну речовину, стабілізатор, підкислювач, коригент, глідант тощо. Ці добавки використовують у кількості, яку зазвичай застосовують у фармацевтиці. Приклади наповнювача включають крохмали, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, прежелатинізований крохмаль, пористий крохмаль тощо; цукор та цукрові спирти, такі як лактоза, фруктоза, глюкоза, маніт (наприклад, D-маніт), сорбітол (наприклад, D-сорбітол), еритрітол (наприклад, D-еритрітол), цукроза тощо; безводний фосфат кальцію, кристалічна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, солодка уральська, гідрокарбонат натрію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, карбонат кальцію, осаджений карбонат кальцію, силікат кальцію тощо. 5 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади дизінтегранта включають амінокислоти, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметил крохмаль, кармелозу натрію, кармелозу кальцію, кроскармелозу натрію, кросповідон, низько заміщену гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілкрохмаль, натрію карбоксиметилкрохмаль тощо. Приклади зв’язувального агента включають кристалічну целюлозу (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, желатин, крохмаль, порошок гуміарабіку, трагакант, карбоксиметилцелюлозу, натрію алгінат, пулулан, гліцерин тощо. Бажані приклади лубриканта включають стеарат магнію, стеаринову кислоту, кальцію стеарат, тальк (очищений тальк), естери цукрози та жирних кислот, монoнатрієва сіль стеарил фумарату тощо. Приклади барвника включають їстівні фарбники, такі як харчовий жовтий № 5, харчовий червониц № 2, харчовий блакитний № 2 тощо, харчові алізаринові барвники, оксид заліза (ІІІ) тощо. Приклади поверхнево-активної речовини включають лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, поліоксиетилен(160)поліоксипропілен(30)гліколь тощо. Приклади стабілізатора включають токоферол, тетрaнатрію еделат, амід нікотинової кислоти, циклодекстрини тощо. Приклади підкислювач включають наступні: аскорбінова кислота, лимонна кислота, винна кислота, малеїнова кислота тощо. Приклади коригента включають ментол, олію перечної м’яти, лимонну олію, ванілін тощо. Приклади гліданта включають світла безводна кремнієва кислота, гідрат діоксиду кремнію тощо. Вищенаведені добавки можуть представляти собою суміш однієї або кількох у відповідному співвідношенні. Тверда лікарська форма за п. (2) містить першу частину та другу частину, гранульовані окремо, та одержується за відомими способами. У твердій композиції за п. (2), перша частина даного винаходу є частиною (композиція), яка містить сполуку (I) та агент контролювання pH. Кількість використаного агента, що контролює pH, даного винаходу бажано дорівнює 0,01 20 мас.ч., бажано 0,05 - 10 мас.ч., більш бажано 0,1 - 5 мас.ч., на 100 мас.ч. вищенаведеної першої частини. Масове співвідношення сполуки (I) до агента контролювання pH (сполука (I): агент, що контролює pH) бажано дорівнює 1 - 30:1, більш бажано 5 - 25:1, більш бажано 10 - 20:1. Вищенаведену першу частину не обмежують, доки вона має форму та розмір, дозволяють утворення твердої композиції з вищевказаної другою частиною. Вищенаведена перша частина також може містити добавки, які зазвичай використовують у фармацевтиці. Як добавки використовують вищенаведені добавки. Вищенаведену першу частину одержують шляхом змішування сполуки (I), агента контролювання pH та, у разі потреби, вищенаведеної добавки та гранулювання суміші за відомим способом. Вищенаведена перша частина бажано містить сполуку (I) (бажано калієву сіль (5-метил-2oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилату); агент контролювання pH (бажано фумарова кислота та гідроксид натрію); наповнювач (бажано маніт та кристалічна целюлоза); та зв’язувальний агент (бажано гідроксипропілцелюлоза). Друга частина даного винаходу є частиною (композицією), яка містить діуретик. Вищенаведену другу частину не обмежують, доки вона має форму та розмір, дозволяють утворення твердої композиції з вищевказаної першою частиною. Вищенаведена друга частина також може містити добавки, які зазвичай використовують у фармацевтиці. Як добавки використовують вищенаведені добавки. Зокрема, вона містить діуретик (бажано хлорталідон); наповнювач (бажано маніт та кристалічна целюлоза); та зв’язувальний агент (бажано гідроксипропілцелюлоза). Вищенаведену другу частину одержують шляхом змішування діуретику та, у разі потреби, вищенаведеної добавки, та гранулювання суміші за відомим способом. Кількість діуретику бажано дорівнює 0,1 - 60 мас.ч., більш бажано 0,5 - 40 мас.ч., більш бажано 1 - 30 мас.ч., на 100 мас.ч. вищенаведеної другої частини. Масове співвідношення другої частини дo першої частини у твердій композиції даного винаходу (друга частина:перша частина) бажано дорівнює 0,1 - 10:1, більш бажано 0,3 - 5:1, більш бажано, 0,5 - 3:1. 6 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одношарову таблетку одержують шляхом змішування першої частини та другої частини, гранульованих окремо, а також, добавок, які зазвичай використовують у фармацевтиці, та стиснення суміші твердої композиції даного винаходу. Капсула, одержана шляхом наповнення вищенаведеної одношарової таблетки в капсулу (наприклад, капсула гідроксипропілметилцелюлоза) також стосується твердої композиції даного винаходу. Капсула одержана шляхом прямого наповнення першої частини та другої частини, гранульованих окремо, або разом з вищенаведеними добавками, у капсулі (наприклад, капсулі гідроксипропілметилцелюлози) також стосується твердої композиції даного винаходу. У твердій композиції за п. (3), перша частина та друга частина є окремо гранульованими, та композицію одержують шляхом незалежного стиснення цих частин, або шляхом нанесення однієї частини на іншу. Конкретні приклади твердої композиції за п. (3) включають [1] таблетки з покриттям (A), яка містить внутрішнє ядро першої частини та зовнішній шар другої частини; [2] таблетка з покриттям (B), яка містить внутрішнє ядро другої частини та зовнішній шар першої частини; [3] багатошарова таблетка, яка містить перший шар першої частини та другий шар другої частини. Внутрішнє ядро першої частини одержують шляхом, наприклад, гранулювання сполуки (I), агента контролювання pH та, у разі потреби, добавки. Після гранулювання, у разі потреби, здійснюють висушування, просіювання, стиснення тощо. Зовнішній шар другої частини одержують, наприклад, шляхом гранулювання діуретику (наприклад, хлорталідону або його солі) з добавкою, по мірі необхідності. Нанесення покриття здійснюють, наприклад, шляхом стиснення, покриття тощо. Добавка бажано є зв’язувальним агентом тощо. Для одержання таблетки з покриттям (A), неактивний проміжний шар може бути нанесений між внутрішнім ядром та зовнішнім шаром, щоб уникнути безпосереднього контакту. Проміжний шар містить, наприклад, наступну основу для покриття та добавки для покриття. Проміжний шар бажано містить водорозчинну плівкову основу для покриття та глідант. Вищенаведену таблетку з покриттям (B) одержують таким же чином як таблетку з покриттям (A), окрім того, що другу частину використовують як внутрішнє ядро та першу частину використовують як зовнішній шар. Багатошарова таблетка даного винаходу містить першу частину, яка містить сполуку, представлену формулою (I) або її сіль та агент контролювання pH, та другу частину, яка містить діуретик, де перший шар складається з першої частини та другий шар складається з другої частини. Багатошарова таблетка даного винаходу не є обмеженою доки у композиції, де щонайменше перший шар складає першу частину та другий шар складає другу частину, є інтегрованими. Окрім цього, багатошарова таблетка даного винаходу може містити неактивний проміжний шар між першим шаром та другим шаром. Коли багатошарова таблетка даного винаходу містить такий проміжний шар, ефективно пригнічується негативний вплив (знижена стабільність консервації, така як динаміка розкладання активних інгредієнтів, понижена ефективність тощо, понижена стабільність розчинення, така як динаміка зміни характеру розчинення активних інгредієнтів тощо), який з’являється внаслідок взаємодії між активними інгредієнтами. Багатошарову таблетку одержують, наприклад, за наступними стадіями. Сполуку (I) та агента контролювання pH змішують з добавками по мірі необхідності, та отриману суміш гранулюють щоб одержати першу частину. Після гранулювання, у разі потреби здійснювали операції, таких як висушування, просіювання тощо. Після цього, добавки змішують у разі потреби щоб одержати перший шар. Потім, діуретик гранулюють з добавками по мірі необхідності, та отриману другу частину змішують з добавками по мірі необхідності щоб отримати другий шар, який наносять шарами на вищенаведений перший шар та пресують (бажано таблетують). Для запобігання безпосереднього контакту відповідних шарів, неактивний проміжний шар може бути нанесений між відповідними шарами. Проміжний шар містить, наприклад, вищенаведені наповнювач, дизінтегрант, зв’язувальний агент, лубрикант, барвник, тощо. Капсула, отримана шляхом наповнення вищенаведеної таблетки з покриттям (A) або (B) або багатошарової таблетки у капсулі (наприклад, капсулі гідроксипропілметилцелюлози) також стосується твердої композиції даного винаходу. Окрім цього, лікарська форма, покрита плівкою, одержана шляхом нанесення на вищенаведену тверду лікарську форму (1) - (3) плівки, яка складається з наступної основи та добавки для покриття, також стосується твердої композиції даного винаходу. 7 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Бажані приклади основи для покриття включають цукрова основа для покриття, водорозчинна плівкова основа для покриття, кишкова плівка, плівка з уповільненим вивільненням тощо. Як цукрову основу для покриття використовують цукрозу. Більш того, також застосовують одночасно один або кілька, вибраних з наступних: тальк, осаджений карбонат кальцію, желатин, гуміарабік, пулулан, віск карнауби тощо. Приклади водорозчинної плівкової основи включають полімери целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза [наприклад, клас: L, SL, SL-T, SSL (торгова назва); Nippon Soda Co., Ltd.], гідроксипропілметилцелюлоза [наприклад, TC-5 (клас: MW, E, EW, R, RW) (торгова назва); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], гідроксиетилцелюлоза, метилгідроксиетилцелюлоза тощо; синтетичні полімери, такі як полівініл ацетальдиетиламіноацетат, аміноалкілметакрилат співполімер E [Eudragit E (торгова назва)], полівінілпіролідон тощо; полісахариди, такі як пулулан тощо. Приклади основи з кишкового покриття включають полімери целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза фталат, гідроксипропілметилцелюлоза ацетатсукцинат, карбоксиметилетилцелюлоза, целюлоза ацетат фталат тощо; полімери акрилової кислоти, такі як співполімер метакрилової кислоти L [Eudragit L (торгова назва)], співполімер метакрилової кислоти LD [Eudragit L-30D55 (торгова назва)], співполімер метакрилової кислоти S [Eudragit S (торгова назва)] тощо; природні сполуки, такі як шелак тощо. Приклади плівки з уповільненим вивільненням включають полімери целюлози, такі як етилцелюлоза тощо; полімери акрилової кислоти, такі як аміноалкілметакрилат співполімер RS [Eudragit RS (торгова назва)], суспензія співполімеру етилакрилат-метилметакрилат [Eudragit NE (торгова назва)] тощо. Бажані приклади добавок до покриття включають світлозахисні агенти, такі як оксид титану тощо, гліданти такі як тальк тощо, барвники, такі як червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза тощо; пластифікатори, такі як поліетилeнгліколь [наприклад, macrogol 6000 (торгова назва)], триетил цитрат, касторова олія, полісорбат тощо; органічні кислоти, такі як лимонна кислота, винна кислота, малеїнова кислота, аскорбінова кислота тощо. Більш того, тверда композиція даного винаходу може мати відрізняльні або печатні літери, або розділювальну борозну. Тверда лікарська форма даного винаходу бажано покрита плівкою з метою легкого введення, механічної сили тощо. У вищенаведених стадіях, операції, такі як змішування, стиснення, нанесення покриття тощо здійснюють за способами, які зазвичай використовують у фармацевтичному виробництві. Змішування здійснюють, наприклад, використовуючи блендер, такий як міксер V-типу, реверсний міксер тощо; та гранулятор, такий як високошвидкісний міксер гранулятор, гранулятор з псевдозрідженим шаром, гранулятор з екструзією, ролерний компактор тощо. Стиснення здійснюють, наприклад, використовуючи одноударну таблетувальну машину, роторну таблетувальну машину тощо. Коли стиснення здійснюють, використовуючи одноударну таблетувальну машину, роторну 2 таблетувальну машину тощо, бажано застосовують тиск таблетування 1 - 20 кН/см (бажано 5 2 15 кН/см ). Окрім цього, використовується прес-форма для обробки конусів з метою запобігання кеппінгу. Нанесення покриття здійснюють, наприклад, використовуючи пристрій для нанесення плівки тощо. Тверда лікарська форма даного винаходу використовується як безпечний лікарський засіб для ссавців (наприклад, людини, собаки, кроля, щура, миші тощо). Хоча доза сполуки (I) для пацієнтів визначають в залежності від віку, маси тіла, загаломго стану здоров’я, статі, дієти, часу введення, рівню кліренса, комбінації ліків тощо, а також важкості хвороби, денна доза становить приблизно 0,05 - 500 мг, бажано 0,1 - 100 мг. Хоча доза діуретику для пацієнтів визначають в залежності від віку, маси тіла, загаломго стану здоров’я, статі, дієти, часу введення, рівню кліренсу, комбінації ліків тощо, а також важкості хвороби, денна доза становить, наприклад, приблизно 12,5 - 100 мг, бажано 15 - 50 мг, хлорталідону (перетвореного на вільну форму). У випадку гідрохлортіазиду (перетвореного на вільну форму), денна доза становить приблизно 12,5 - 100 мг, бажано 15 - 50 мг. З огляду на те, що сполука (I) має значну антагоністичну активність проти ангіотензину II, фармацевтична композиція даного винаходу є придатною як профілактичний або терапевтичний лікарський засіб проти хвороб, викликаних (або розвиток яких стимульовано) звуженням або ростом кров’яних судин або порушенням роботи органу, виражених через рецептор антгіотензину II, внаслідок присутності ангіотензину II, або фактору, викликаного 8 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 присутністю ангіотензину II, у ссавців (наприклад, людини, мавпи, кота, свині, коня, бика, миші, щура, морської свинки, собаки, кроля тощо). У комбінації сполуки (I) та діуретику, тверду композицію даного винаходу використовують як профілактичний або терапевтичний лікарський засіб проти вищенаведених хвороб, може зменшити дозу сполуки (I) та діуретику у порівнянні з їх застосуванням по однині та може зменшити побічні ефекти. Даний винахід стосується способу стабілізації сполуки, представленої формулою (I) або її солі та діуретику у твердій композиції, яка містить сполуку, представлену формулою (I) або її сіль, та діуретик, який включає додавання агента контролювання pH. Відповідно до способу стабілізації даного винаходу, сполука (I) та діуретик у твердій композиції значно стабілізуються. Окрім цього, даний винахід стосується способу покращення вивільнення сполуки, представленої формулою (I) або її солі з твердої композиції, яка містить сполуку або її сіль, та діуретик, який включає додавання агента контролювання pH. Відповідно до способу покращення вивільнення даного винаходу, покращення вивільнення сполуки (I) та діуретику з твердої композиції значно покращується. Приклади Даний винахід більш детально пояснюється наступними Прикладами та Експериментальними Прикладами, які не є вичерпними. У композиціях Прикладу, компоненти (добавки) які не є активним інгредієнтом, перелічені у японській фармакопеї, the Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex або Japanese Pharmaceutical Excipients тощо. Приклад 1 (1) У грануляторі з псевдозрідженим шаром (FD-5S, POWREX CORPORATION), калієву сіль (5-метил-2-oксo-1,3-діоксол-4-іл)метил 2-етокси-1-{[2’-(5-oксo-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3іл)біфеніл-4-іл]метил}-1H-бензімідазол-7-карбоксилату (у даному документі посилаються як на сполуку A) (1067 г) та маніт (1968 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (112,5 г), фумарової кислоти (46,5 г) та гідроксиду натрію (16 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули A. (2) У грануляторі з псевдозрідженим шаром (Lab-1, POWREX CORPORATION), хлорталідон (300 г), та маніт (402 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (27 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули B. (3) Кроскармелозу натрію (24,68 г), кристалічну целюлозу (30,86 г), стеарат магнію (3,08 г), просіяні гранули A (128,4 г) та просіяні гранули B (121,5 г) перемішували у резервуарі, щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 7 мм (тиск таблетування: 4 кН/пуансон, маса на таблетку: 154,26 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40C протягом 16 годин. Склад лікарської форми сполука A маніт гідроксипропілцелюлоза фумарова кислота гідроксид натрію хлорталідон маніт гідроксипропілцелюлоза кроскармелоза натрію кристалічна целюлоза стеарат магнію загалом 45 (154,26 мг) 21,34 мг 39,36 мг 2,25 мг 0,93 мг 0,32 мг 25 мг 33,5 мг 2,25 мг 12,34 мг 15,43 мг 1,54 мг 154,26 мг Приклад 2 (1) У грануляторі з псевдозрідженим шаром (Lab-1, POWREX CORPORATION), сполука A (256,1 г) та маніт (429,8 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (27 г), фумарова кислота (12 г) та гідроксид натрію (4,14 г), та 9 UA 103905 C2 5 10 15 висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули A. Кроскармелозу натрію (24 г), кристалічну целюлозу (30 г) та стеарат магнію (3 г) та просіяні гранули A (85,36 г) перемішували у резервуарі, щоб отримати змішані гранули A. (2) Кристалічну целюлозу (гранули) подавали в роторний гранулятор з псевдозрідженим шаром (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation), та дисперсію хлорталідону (105 г), кристалічну целюлозу (6,3 г), низько заміщену гідроксипропілцелюлозу (16,8 г), гідроксипропілметилцелюлозу (16,8 г) розпилювали та наносили шаром на гранули кристалічної целюлози, та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито, щоб отримати просіяні гранули B (150 - 500 мкм). (3) Змішані гранули A (3 г) та просіяні гранули B (0,525 г) перемішували у скляному резервуарі, щоб отримати змішані гранули. Отримані змішані гранули таблетували за допомогою Autograph (SHIMADZU Corporation, AG-5000B), використовуючи пуансон 9,5 мм (тиск таблетування: 7 кН/пуансон, маса на таблетку: 352,5 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40C протягом 16 годин. склад лікарської форми (352,5 мг) сполука A 85,36 мг маніт 143,26 мг гідроксипропілцелюлоза 9 мг фумарова кислота 4 мг гідроксид натрію 1,38 мг хлорталідон 25 мг кристалічна целюлоза (гранули) 18 мг кристалічна целюлоза 1,5 мг низько заміщена гідроксипропілцелюлоза 4 мг гідроксипропілметилцелюлоза 4 мг кроскармелоза натрію 24 мг кристалічна целюлоза 30 мг стеарат магнію 3 мг загалом 352,5 мг 20 25 30 35 40 Приклад 3 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (5375 г), маніт (53450 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (9720 г), кросповідон (5670 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (54430 г) та подрібнені гранули B (26410 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 8,5 мм (тиск таблетування: 8 кН, маса на таблетку: 270 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлозу (4095 г) та тальк (630 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (37800 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (493,5 г) та оксид заліза (31,5 г) диспергували у очищеній воді (9450 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб 10 UA 103905 C2 5 отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки одержане на (4) стадії, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 10 15 20 25 30 35 (280 мг) 12,5 мг 124,3 мг 9 мг 5,4 мг 21,34 мг 43,465 мг 4,5 мг 0,345 мг 1 мг 2,7 мг 27 мг 15,75 мг 2,7 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 280 мг Приклад 4 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10750 г), маніт (48070 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували, гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічна целюлоза (9720 г), кросповідон (5670 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (54430 г) та подрібнені гранули B (26410 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 8,5 мм (тиск таблетування: 8 кН, маса на таблетку: 270 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлоза (4095 г) та тальк (630 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (37800 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (493,5 г) та оксид заліза (31,5 г) диспергували у очищеній воді (9450 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отриманої на стадії 4, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт (280 мг) 25 мг 111,8 мг 11 UA 103905 C2 кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 5 10 15 20 25 30 9 мг 5,4 мг 21,34 мг 43,465 мг 4,5 мг 0,345 мг 1 мг 2,7 мг 27 мг 15,75 мг 2,7 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 280 мг Приклад 5 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (5375 г), маніт (53450 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (9720 г), кросповідон (6075 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (40820 г) та подрібнені гранули B (39610 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 9,5 мм (тиск таблетування: 9 кН, маса на таблетку: 360 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлозу (3471 г) та тальк (534 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (32040 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (418,3 г) та оксид заліза (26,7 г) диспергували у очищеній воді (8010 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отриманої на стадії 4, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза (370 мг) 12,5 мг 124,3 мг 9 мг 5,4 мг 42,68 мг 86,93 мг 9 мг 0,69 мг 2 мг 5,4 мг 36 мг 12 UA 103905 C2 кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид оксид заліза загалом 5 10 15 20 25 30 22,5 мг 3,6 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 370 мг Приклад 6 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (5375 г), маніт (53450 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (9720 г), кросповідон (6075 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (40820 г) та подрібнені гранули B (39610 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 9,5 мм (тиск таблетування: 9 кН, маса на таблетку: 360 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлоза (3471 г) та тальк (534 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (32040 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (418,3 г) та оксид заліза (26,7 г) диспергували у очищеній воді (8010 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували, щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отриманої на стадії 4, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом (370 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 42,68 мг 86,93 мг 9 мг 0,69 мг 2 мг 5,4 мг 36 мг 22,5 мг 3,6 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 370 мг Приклад 7 13 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 30 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (5375 г), маніт (53450 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (9720 г), кросповідон (6480 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (27220 г) та подрібнені гранули B (52810 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 10 кН, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлоза (4056 г) та тальк (624 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (37440 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (488.8 г) та оксид заліза (31,2 г) диспергували у очищеній воді (9360 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отриманої на стадії 4, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 20 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 35 40 (560 мг) 12,5 мг 124,3 мг 9 мг 5,4 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 1,38 мг 4 мг 10,8 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 15,6 мг 2,4 мг 1,88 мг 0,12 мг 560 мг Приклад 8 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10750 г), маніт (48070 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у 14 UA 103905 C2 5 10 15 20 очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполука A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (9720 г), кросповідон (6480 г), стеарат магнію (972 г), подрібнені гранули A (27220 г) та подрібнені гранули B (52810 г) перемішували у реверсному міксері (TM400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. (4) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 10 кН, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки. (5) Гідроксипропілметилцелюлозу (4056 г) та тальк (624 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (37440 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (488.8 г) та оксид заліза (31,2 г) диспергували у очищеній воді (9360 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отриманої на стадії 4, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 20 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 25 30 35 40 (560 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 1,38 мг 4 мг 10,8 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 15,6 мг 2,4 мг 1,88 мг 0,12 мг 560 мг Приклад 9 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10750 г), маніт (48070 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (3600 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (60480 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічна целюлоза (7200 г), кросповідон 15 UA 103905 C2 5 10 15 (5400 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (58680 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули B. (3) Змішані гранули A (180 мг) та змішані гранули B (90 мг) таблетували у формі подвійного шару за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 8,5 мм (тиск таблетування: 7 кН, маса на таблетку: 270 мг), щоб отримати ядро таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (780 г) та тальк (120 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (7750 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (94 г) та оксид заліза (6 г) диспергували у очищеній воді (1000 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II та очищену воду (250 г) додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC650, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 20 25 30 35 (280 мг) 12,5 мг 124,3 мг 9 мг 5,4 мг 18 мг 9 мг 1,8 мг 21,34 мг 43,465 мг 4,5 мг 0,345 мг 1 мг 2,7 мг 9 мг 6,75 мг 0,9 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 280 мг Приклад 10 (1) Гідроксипропілцелюлозу (5122 г) розчиняли у очищеній воді (80620 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10740 г), маніт (48080 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (3600 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (60480 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполука A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (5400 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (58680 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули B. (3) Змішані гранули A (180 мг) та змішані гранули B (90 мг) таблетували у формі подвійного шару за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.), 16 UA 103905 C2 5 10 використовуючи пуансон 8,5 мм (тиск таблетування: 7 кН, маса на таблетку: 270 мг), щоб отримати ядро таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (780 г) та тальк (120 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (7750 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (94 г) та оксид заліза (6 г) диспергували у очищеній воді (1000 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II та очищену воду (250 г) додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC650, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 15 20 25 30 35 (280 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 18 мг 9 мг 1,8 мг 21,34 мг 43,465 мг 4,5 мг 0,345 мг 1 мг 2,7 мг 9 мг 6,75 мг 0,9 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 280 мг Приклад 11 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (5375 г), маніт (53450 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічна целюлоза (7200 г), кросповідон (3600 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (60480 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (5400 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (58680 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули B. (3) Змішані гранули A (180 мг) та змішані гранули B (360 мг) таблетували у формі подвійного шару за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 10 кН, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (780 г) та тальк (120 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (7750 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (94 г) та оксид заліза 17 UA 103905 C2 5 (6 г) диспергували у очищеній воді (1000 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II та очищену воду (250 г) додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC650, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 20 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 10 15 20 25 30 35 (560 мг) 12,5 мг 124,3 мг 9 мг 5,4 мг 18 мг 9 мг 1,8 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 1,38 мг 4 мг 10,8 мг 36 мг 27 мг 3,6 мг 15,6 мг 2,4 мг 1,88 мг 0,12 мг 560 мг Приклад 12 (1) Гідроксипропілцелюлозу (5122 г) розчиняли у очищеній воді (80620 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10740 г), маніт (48080 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (3600 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (60480 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули. Кристалічну целюлозу (7200 г), кросповідон (5400 г), стеарат магнію (720 г) та подрібнені гранули (58680 г) перемішували у реверсному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули B. (3) Змішані гранули A (180 мг) та змішані гранули B (360 мг) таблетували у формі подвійного шару за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 10 кН, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (3900 г) та тальк (600 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (35000 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (470 г) та оксид заліза (30 г) диспергували у очищеній воді (10000 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC1200, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки 18 UA 103905 C2 отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 20 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом (560 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 18 мг 9 мг 1,8 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 1,38 мг 4 мг 10,8 мг 36 мг 27 мг 3,6 мг 15,6 мг 2,4 мг 1,88 мг 0,12 мг 560 мг 5 10 15 Приклад 13 (1) У грануляторі з псевдозрідженим шаром (Lab-1, POWREX CORPORATION), сполука A (85,36 г), хлорталідон (100 г), та маніт (91,26 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (10,8 г), фумарова кислота (4 г) та гідроксид натрію (1,38 г), та висушували в ньому. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули. Кроскармелозу натрію (23,46 г), кристалічну целюлозу (30,6 г), стеарат магнію (3,06 г) та просіяні гранули (248.88 г) перемішували у резервуарі щоб отримати змішані гранули. (2) Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 6 мм (тиск таблетування: 3 кН/пуансон, маса на таблетку: 90 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 16 годин. склад лікарської форми сполука A хлорталідон маніт гідроксипропілцелюлоза фумарова кислота гідроксид натрію кроскармелоза натрію кристалічна целюлоза стеарат магнію загалом 20 25 (90 мг) 21,34 мг 25 мг 22,815 мг 2,7 мг 1 мг 0,345 мг 6,9 мг 9 мг 0,9 мг 90 мг Приклад 14 У грануляторі з псевдозрідженим шаром (FD-5S, POWREX CORPORATION), сполука A (597,5 г), хлорталідон (175 г), маніт (2000 г) та кристалічну целюлозу (189 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (113,4 г), фумарової кислоти (28 г) та гідроксиду натрію (9,66 г), та висушували в ньому. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули. Кристалічна целюлозу (324 г), кросповідон (216 г), стеарат магнію (32,4 г) та просіяні гранули (2668 г) перемішували у реверсному міксері (TM-15, Showa Chemical 19 UA 103905 C2 5 Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14,8 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 8 кН/пуансон, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза фумарова кислота гідроксид натрію кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію загалом 10 15 20 25 (540 мг) 25 мг 85,36 мг 285,66 мг 27 мг 16,2 мг 4 мг 1,38 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 540 мг Приклад 15 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10750 г), маніт (48070 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Сполука A (1024 г), маніт (2086 г) та кристалічну целюлозу (216 г) однорідно перемішували у грануляторі з псевдозрідженим шаром (FD-5S, POWREX CORPORATION) та гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (129,6 г), фумарової кислоти (48 г) та гідроксиду натрію (16,56 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (324 г), кросповідон (216 г), стеарат магнію (32,4 г), подрібнені гранули A (907,2 г) та просіяні гранули B (1760 г) перемішували у реверсному міксері (TM-15, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14,8 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 8 кН/пуансон, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза фумарова кислота гідроксид натрію кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію загалом (540 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 10,8 мг 4 мг 1,38 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 540 мг 30 Приклад 16 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), 20 UA 103905 C2 5 10 15 20 25 хлорталідон (2688 г), маніт (56140 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (1512 г), кросповідон (882 г), стеарат магнію (151,2 г), подрібнені гранули A (8467 г) та подрібнені гранули B (4108 г) перемішували у реверсному міксері (TM-60S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (COLLECT 12K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон 8,5 мм (тиск таблетування: 6 кН/пуансон, маса на таблетку: 270 мг), щоб отримати ядро таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (390 г) та тальк (60 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (3850 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (47 г) та оксид заліза (3 г) диспергували у очищеній воді (500 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II та очищену воду (150 г) додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC650, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 10 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза фумарова кислота гідроксид натрію кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 30 35 40 (280 мг) 6,25 мг 130,55 мг 9 мг 5,4 мг 21,34 мг 43,465 мг 4,5 мг 2,7 мг 1 мг 0,345 мг 27 мг 15,75 мг 2,7 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,94 мг 0,06 мг 280 мг Приклад 17 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (2688 г), маніт (56140g) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) Гідроксид натрію (405,8 г) та фумарову кислоту (1176 г) розчиняли у очищеній воді (38230 г), щоб отримати буферний розчин. Гідроксипропілцелюлозу (3019 г) розчиняли у очищеній воді (47240 г), щоб отримати рідину II. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION), сполуку A (20060 г), маніт (40860 г) та кристалічну целюлозу (4230 г) однорідно перемішували та гранулювали шляхом розпилення буферного розчину 21 UA 103905 C2 5 10 15 (31810 г) а також рідини II (42260 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (1512 г), кросповідон (1008 г), стеарат магнію (151,2 г), the подрібнені гранули A (4234 г) та подрібнені гранули B (8215 г) перемішували у реверсному міксері (TM-60S, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (COLLECT 12K, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 10,5 кН/пуансон, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (390 г) та тальк (60 г) розчиняли та диспергували у очищеній воді (3850 г), щоб отримати дисперговану рідину I. Оксид титану (47 г) та оксид заліза (3 г) диспергували у очищеній воді (500 г), щоб отримати дисперговану рідину II. Дисперговану рідину II та очищену воду (150 г) додавали до диспергованої рідини I, та суміш перемішували щоб отримати дисперсію для покриття. Використовуючи пристрій для нанесення покриття (DRC650, POWREX CORPORATION), дисперсію для покриття розпилювали на ядро таблетки отримане на стадії 3, доки маса ядра таблетки не підвищувалась до 20 мг на таблетку, щоб отримати покриті плівкою таблетки наступної композиції. Потім, покриті плівкою таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. 20 склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксид натрію фумарова кислота гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк оксид титану оксид заліза загалом 25 30 (560 мг) 6,25 мг 130,55 мг 9 мг 5,4 мг 85,36 мг 173,86 мг 18 мг 1,38 мг 4 мг 10,8 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 15,6 мг 2,4 мг 1,88 мг 0,12 мг 560 мг Порівняльний Приклад 1 У грануляторі з псевдозрідженим шаром (Lab-1, POWREX CORPORATION), сполуку A (42,68 г), лактозу (217,32 г), кристалічну целюлозу (32 г) та мононатрію фумарат (10 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (12 г) та мононатрію фумарату (10 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули. Просіяні гранули (16,2 г) та низько заміщену гідроксипропілцелюлозу (0,8 г) перемішували у скляному резервуарі щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували використовували Autograph (виробництва Shimadzu Corporation, AG-5000B), використовуючи пуансон 9,5 мм (тиск таблетування: 7,5 кН/пуансон, маса на таблетку: 398,3 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 16 годин. склад лікарської форми сполука A лактоза кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза мононатрій фумарат низько заміщена (398,3 мг) 50 мг 254,6 мг 37,5 мг 14,1 мг 23,4 мг 18,7 мг 22 UA 103905 C2 гідроксипропілцелюлоза загалом 5 10 Порівняльний Приклад 2 У грануляторі з псевдозрідженим шаром (Lab-1, POWREX CORPORATION), сполуку A (42,68 г), лактозу (217,32 г) та кристалічну целюлозу (32 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (12 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули. Просіяні гранули (15.2 г) та низько заміщену гідроксипропілцелюлозу (0,8 г) перемішували у скляному резервуарі щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували використовували Autograph (виробництва Shimadzu Corporation, AG-5000B), використовуючи пуансон 9,5 мм (тиск таблетування: 7,5 кН/пуансон, маса на таблетку: 374,9 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 16 годин. склад лікарської форми сполука A лактоза кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза низько заміщена гідроксипропілцелюлоза загалом 15 20 25 35 (374,9 мг) 50 мг 254,6 мг 37,5 мг 14,1 мг 18,7 мг 374,9 мг Порівняльний Приклад 3 У грануляторі з псевдозрідженим шаром (FD-5S, POWREX CORPORATION), сполука A (597,5 г), хлорталідон (175 г), маніт (2037 г) та кристалічну целюлозу (189 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (113,4 г), та висушували в ньому щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули. Кристалічну целюлозу (324 г), кросповідон (216 г), стеарат магнію (32,4 г) та просіяні гранули (2668 г) перемішували у реверсному міксері (TM-15, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14,8 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 8 кН/пуансон, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію загалом 30 398,3 мг (540 мг) 25 мг 85,36 мг 291,04 мг 27 мг 16,2 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 540 мг Порівняльний Приклад 4 (1) Гідроксипропілцелюлозу (2800 г) розчиняли у очищеній воді (44070 г), щоб отримати рідину I. У грануляторі з псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), хлорталідон (10750 г), маніт (48070 г) та кристалічну целюлозу (3870 г) однорідно перемішували та гранулювали розпилюванням рідини I (38870 г), та висушували, щоб отримати гранули. Частину отриманих гранул подрібнювали у млині з приводом (P-7S, Showa Chemical Machinery), використовуючи сито 1,5 мм, щоб отримати подрібнені гранули A. (2) У грануляторі з псевдозрідженим шаром (FD-5S, POWREX CORPORATION), сполука A (1024 г), маніт (2151 г) та кристалічну целюлозу (216 г) однорідно перемішували, гранулювали шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (129,6 г), та висушували в ньому 23 UA 103905 C2 5 10 щоб отримати гранули. Одержані гранули пропускали крізь сито розміром 16 меш (отвори 1,0 мм), щоб отримати просіяні гранули B. (3) Кристалічну целюлозу (324 г), кросповідон (216 г), стеарат магнію (32,4 г), подрібнені гранули A (907,2 г) та просіяні гранули B (1760 г) перемішували у реверсному міксері (TM-15, Showa Chemical Machinery), щоб отримати змішані гранули. Змішані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.), використовуючи пуансон (найбільший діаметр 14,8 мм, найменший діаметр 8 мм) (тиск таблетування: 8 кН/пуансон, маса на таблетку: 540 мг), щоб отримати ядро таблетки наступної композиції. Потім, ядро таблетки висушували при пониженому тиску при 40 °C протягом 15 годин. склад лікарської форми хлорталідон маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза сполука A маніт кристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза кросповідон стеарат магнію загалом 15 20 25 (540 мг) 25 мг 111,8 мг 9 мг 5,4 мг 85,36 мг 179,24 мг 18 мг 10,8 мг 54 мг 36 мг 5,4 мг 540 мг Експериментальний Приклад 1 Висушене ядро таблетки, отримане у Прикладі 1 та Приклад 13, зберігали у закритому скляному резервуарі з десикантом при 60 °C протягом 2 тижнів. Збільшення кількості продуктів розкладання вимірювали за наступним способом. Сполуку A розчиняли у екстракті у кількості приблизно 1 мкг/мл, та розчин фільтрували, використовуючи безводний фільтр (0,45 мкм) та кількість вимірювали за допомогою високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за наступних показників. Показники ВЕРХ детектор: фотометр з УФ поглинанням, довжина хвилі: 240нм колонка: YMC-Pack ProC18, 5 мкм, внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 150 мм температура колонки: 25C рухома фаза (A): 0,05 моль/л фосфатний буфер (pH 3,0)/ацетонітрил змішаний розчин (9:1) рухома фаза (B): 0,05 моль/л фосфатний буфер (pH 3,0)/ацетонітрил змішаний розчин (3:7) потік: 1 мл/хв. градієнтна програма (лінійна) 30 Час (хв.) 0 (ін’єктування) 10 90 91 110 (ін’єктування) рухома фаза (A)(%) 100 70 0 100 100 рухома фаза (B)(%) 0 30 100 0 0 Результати показані на Таблиці 1. Як показано на Таблиці 1, розкладання сполуки A пригнічувалось шляхом окремого гранулювання кожної сполуки. Таблиця 1 Лікарська форма таблетка Прикладу 1 таблетка Прикладу 13 збільшення (%) кількості продукту розкладання 2,53 6,52 35 Експериментальний Приклад 2 24 UA 103905 C2 5 10 15 20 Розчинення висушеного ядра таблетки, отриманого у Прикладі 14 та Порівняльному прикладі 3 оцінювали тестом на розчинення (0,5 м/м% додецил сульфат натрію, який містить фосфатний буфер (pH 6,8, 900 мл), спосіб Paddle, 50 об./хв., 37 °C). Результати показані на Фіг. 1, де -- показує результати висушеного ядра таблетки Прикладу 14, та -- показує результати висушеного ядра таблетки Порівняльного Прикладу 3. Як показано на Фіг. 1, додавання агента контролювання pH покращило розчинення. Експериментальний Приклад 3 Висушене ядро таблетки, отримане у Прикладі 14 та Порівняльному прикладі 3, зберігали у закритому скляному резервуарі з десикантом при 40 °C протягом місяця. Збільшення кількості продуктів розкладання вимірювали за наступним способом. Сполуку A розчиняли у екстракті у кількості приблизно 1 мкг/мл, та розчин фільтрували використовуючи безводний фільтр (0,45 мкм) та кількість вимірювали за допомогою високоефективної рідинної колонкової хроматографії (ВЕРХ) за наступних умов. Показники ВЕРХ детектор: спектрофотометр з УФ поглинанням, довжина хвилі: 240 нм колонка: YMC-Pack ProC18, 5 мкм, внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 150 мм температура колонки: 25 °C рухома фаза (A): 0,05 моль/л фосфатний буфер (pH 4.0)/ацетонітрил/тетрагідрофуран змішаний розчин (40:7:3) рухома фаза (B): ацетонітрил/0,05 моль/л фосфатний буфер (pH 4.0)/тетрагідрофуран змішаний розчин (49:30:21) потік: 1 мл/хв. градієнтна програма (лінійна) Час (хв.) 0 (ін’єктування) 100 101 110 (ін’єктування) рухома фаза (A) (%) 100 0 100 100 рухома фаза (B) (%) 0 100 0 0 25 Результати показані на Таблиці 2. Як показано на Таблиці 2, додавання агента контролювання pH пригнічило розкладання сполуки A. Таблиця 2 Лікарська форма таблетка Прикладу 14 таблетка Порівняльного Прикладу 3 30 35 40 збільшення (%) кількості продукту розкладання 0,51 1,80 Експериментальний Приклад 4 Розчинення висушеного ядра таблетки, отриманої у Прикладі 15 та Порівняльному прикладі 4 оцінювали таким же чином як у Експериментальному Прикладі 2. Результати показані на Фіг. 2, де -- показує результати висушеного ядра таблетки Прикладу 15, та -- показує результати висушеного ядра таблетки Порівняльного Прикладу 4. Як показано на Фіг. 2, додавання агента контролювання pH покращило розчинення. Експериментальний Приклад 5 Висушене ядро таблетки отримане у Прикладі 14 та Приклад 15 зберігали у закритому скляному резервуарі з десикантом при 40 °C протягом місяця. Збільшення кількості продуктів розкладання вимірювали таким же чином як у Експериментальному Прикладі 3. Результати показані на Таблиці 3. Як показано на Таблиці 3, шляхом окремого гранулювання кожної сполуки, пригнічувалось розкладання сполуки A. Таблиця 3 Лікарська форма таблетка Прикладу 14 таблетка Прикладу 15 збільшення (%) кількості продуктів розкладання 0,51 0,31 Промислова придатність 25 UA 103905 C2 5 10 Тверда лікарська форма даного винаходу є придатною для профілактики або лікування циркуляторних хвороб, таких як гіпертензія, серцева недостатність, діабетична нефропатія, артеріосклероз тощо. Тверда лікарська форма даного винаходу, яка містить вищезгадану сполуку, представлену формулою (I), агент контролювання pH та діуретик, показала покращену безпеку та покращене вивільнення сполуки, представленої формулою (I) та діуретику. Хоча вище детально були описані деякі варіанти втілення даного винаходу, фахівець у галузі зможе здійснити різні модифікації та зміни втілення суттєво не відходячи від переваг даного винаходу. Такі модифікації та зміни входять у рамки даного винаходу, заявлені у формулі винаходу. Ця заявка базується на тимчасових заявках США № 61/085,201 та 61/085,627, вміст яких включено у даному документі за допомогою посилань. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 1. Тверда лікарська форма, яка містить сполуку (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-2етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7карбоксилат або її сіль, агент контролювання рН, з рН від 2 до 5, та діуретик. 2. Тверда лікарська форма за п. 1, де сполукою або її сіллю є калієва сіль (5-метил-2-оксо-1,3діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилату. 3. Тверда лікарська форма за п. 1 або 2, де діуретиком є хлорталідон або гідрохлортіазид. 4. Тверда лікарська форма за п. 1, де сіллю сполуки є калієва сіль (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол4-іл)метил-2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату, та діуретиком є хлорталідон. 5. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, де агент, що контролює рН, є кислотою, вибраною з групи, яка складається з наступних: винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, фосфорна кислота, малеїнова кислота, аскорбінова кислота, оцтова кислота та кисла амінокислота, або її сіль, або її сольват. 6. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, де агентом, що контролює рН, є фумарат мононатрію або комбінація фумарової кислоти та донора іона натрію. 7. Тверда лікарська форма, яка містить першу частину, що містить сполуку (5-метил-2-оксо-1,3діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилат або її сіль та агент контролювання рН, з рН від 2 до 5, та другу частину, яка містить діуретик, одержану гранулюванням окремо від першої частини. 8. Тверда лікарська форма за п. 1, де сполука або її сіль та агент, що контролює рН, містяться у першій частині, а діуретик міститься у другій частині, являє собою багатошарову таблетку, яка містить перший шар, який складається з першої частини, та другий шар, який складається з другої частини. 9. Тверда лікарська форма за п. 1, де агент, що контролює рН, складає 0,01-20 мас. % лікарської форми. 10. Спосіб стабілізування сполуки (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1-{[2'-(5-оксо4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбоксилату або її солі та діуретику у твердій композиції, при якому додають агент контролювання рН, з рН від 2 до 5, до твердої лікарської форми. 11. Спосіб покращення вивільнення сполуки (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-2-етокси-1{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбоксилату або її солі та діуретику, при якому додають агент контролювання рН, з рН від 2 до 5, до твердої лікарської форми. 26 UA 103905 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27