Тверда фармацевтична композиція для перорального застосування, спосіб її виробництва та її застосування

1. Спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід (І) у гідрофілізованій формі, який відрізняється тим, (a) що спочатку шля хом зволожувальної грануляції одержують гранулят, що містить активну речовину (І) в гідрофілізованій формі, (b) потім гранулят перетворюють на фармацевтичну композицію. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як метод зволожувальної грануляції використовують метод грануляції в псевдозрідженому шарі. 3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що активну речовину (І) використовують у кристалічній формі. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що активну речовину (І) використовують у подрібненій формі. 5. Спосіб за одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що активну речовину (І) вводять на стадії зволожувальної грануляції у вигляді суспензії в рідині для гранулювання. 6. Спосіб за одним із пп. 1-5, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція являє собою таблетку із швидким вивільненням активної речовини (І). 7. Спосіб за одним із пп. 1-6, який відрізняється тим, що стадію (b) здійснюють при додаванні фармацевтично прийнятних добавок. 2 (19) 1 3 85693 Даний винахід стосується способу виробництва твердої фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить 5-хлор-N({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід у гідрофілізованій форму, а також її застосування для профілактики та/або лікування захворювань 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-2тіофенкарбоксамід (І) є низькомолекулярним придатним для перорального застосування інгібітором фактора згортання крові Ха, придатним для перорального застосування, який може бути застосований для профілактики та/або лікування різних тромбоемболічних захворювань [див., наприклад, WO-A 01/47919, опис якої включено в дану заявку як посилання]. Якщо в даному контексті йдеться про активну речовину (І), то під нею мають на увазі всі модифікації 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)2-тіофен-карбоксаміду (І), а також відповідні гідрати. Активна речовина (І) порівняно погано розчиняється у воді (приблизно 7мг/л). У зв'язку з цим можуть виникати проблеми, обумовлені недостатньою пероральною біодоступністю цієї активної речовини, а також підвищеною біологічною нестабільністю швидкості його всмоктування. Раніше були описані різні концепції підвищення пероральної біодоступності активних речовин. Так, наприклад, часто застосовують розчини активних речовин, якими можна наповнювати, наприклад, капсули з м'якого желатину. Однак у зв'язку з поганою розчинністю активної речовини (І) в придатних для цієї мети розчинниках подібний варіант підвищення пероральної біодоступності є неприйнятним для даного випадку, оскільки для одержання доз необхідної ефективності були б потрібні капсули такого великого розміру, що їх неможливо було б проковтнути. Альтернативою ε спосіб аморфізації активної речовини. Однак при цьому виникають такі ж проблеми, як і у випадку способу розчинення, оскільки активна речовина (І) також погано розчиняється у фармацевтично прийнятних розчинниках, таких як етанол або ацетон. Через високу температуру плавлення активної речовини (приблизно 230°С) неприйнятною є також його аморфізація методом плавлення, оскільки при виробництві відповідних композицій утворюються неприпустимо високі кількості продуктів розпаду. Крім того був описаний спосіб гідрофілізації гідрофобних активних речовин на прикладі гексобарбіталу та фенітоїну [Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal Pharmaceutical Sciences, Vol. 67 No. 7, July, 1978, 935-939: "Effect Hydrophilization Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules"; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal Pharmaceutical Sciences, Vol. 68 No. 5, May, 1979, 634-638: "In Vitro and in Vi vo Availability Hydrophilized Phenytoin from Capsules’’]. Згідно з 4 описаним методом частинки активної речовини перемішували в змішувачі з розчином метилцелюлози або гідроксиетилцелюлози, максимально уникаючи їх агломерації. Потім одержану таким чином активну речовину без додаткової обробки фасували в капсули з твердого желатину. Несподівано з'ясували, що особлива обробка поверхні активної речовини (І) в рамках зволожувальної грануляції забезпечує підвищення її здатності до всмоктування. Застосування активної речовини (І) в гідрофілізованій формі для виробництва твердих придатних до перорального застосування фармацевтичних композицій забезпечує значне підвищення біодоступності відповідних композицій.Об'єктом даного винаходу є спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить 5-хлор-N({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід у гідрофілізованій формі, причому (a) спочатку шляхом зволожувальної грануляції одержують гранулят, що містить активну речовину (І) в гідрофілізованій формі, (b) потім гранулят, в разі необхідності, при додаванні фармацевтично прийнятних добавок перетворюють на фармацевтичну композицію. Зволожувальну грануляцію на стадії (а) можна здійснювати в змішувачі (грануляція в змішувачі) або у псевдозрідженому шарі (грануляція в псевдозрідженому шарі), причому переважною є грануляція в псевдозрідженому шарі. При зволожувальній грануляції активна речовина (І) може входити до складу преміксу у формі твердої речовини або її суспендують у рідині для гранулюванні. Переважно активну речовину (І) на стадію зволожувальної грануляції вводять у вигляді суспензії в рідині для гранулювання (суспензійний метод). В одному з переважних варіантів виконання даного винаходу активну речовину (І) застосовують в кристалічній формі. В одному з особливо переважних варіантів виконання даного винаходу кристалічну активну речовину (І) застосовують у мікрокристалічній формі. При цьому середній розмір частинок активної речовини (І) Х50 переважно становить менше 10мкм, зокрема від 1 до 8мкм, а Х90 (90% вмісту) становить менше 20мкм, зокрема менше 15мкм. Застосовувана згідно з винаходом рідина для гранулювання містить розчинник, гідрофільний зв'язувальний агент та, в разі необхідності, змочувальний засіб. При цьому гідрофільний зв'язувальний агент диспергований в рідині для гранулювання або переважно розчинений в ній. Як розчинник рідини для гранулювання можуть бути застосовані такі органічні розчинники, як, наприклад, етанол або ацетон, вода або їх суміші. Переважно як розчинник застосовують воду. Як гідрофільний зв'язувальний агент рідини для гранулювання застосовують фармацевтично 5 85693 прийнятні гідрофільні добавки, переважно такі, що розчиняються в розчиннику рідини для гранулювання. При цьому переважно застосовують такі гідрофільні полімери, як, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу (натрієву та калієву солі), етилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, етилгідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полімери акрилової кислоти та їх солі, співполімери вінілпіролідону та вінілацетату (наприклад, Kollidon® VA64 фірми BASF), желатин, гуарову смолу, частково гідролізований крохмаль, альгінати або ксантан. Особливо переважним гідрофільним зв'язувальним агентом є гідроксипропілметилцелюлоза. При цьому вміст гідрофільного зв'язувального агенту може становити від 1 до 15% (у перерахунку на загальну масу фармацевтичної складу), переважно від 1 до 8%. Як, в разі необхідності, застосовуваний, змочувальний засіб рідини для гранулювання застосовують фармацевтично прийнятні змочувальні агенти (поверхнево-активні речовини). Прикладами придатних змочувальних засобів є: натрієві солі алкілсульфатів, такі як лаурилсульфат натрію, сульфосукцинати, такі як діоктилсульфосукцинат натрію, неповні естери жирних кислот та багатоатомних спиртів, такі як моностеарат гліцерину, неповні естери жирних кислот та сорбіту, такі як монолаурат сорбіту, неповні естери жирних кислот та полігідроксиетиленсорбіту, такі як монолаурат, моностеарат або моноолеат поліетиленглікольсорбіту, етери полігідроксиетиленову та аліфатичних спиртів, естери полігідроксиетиленову та жирних кислот, блокспівполімери етиленоксиду та пропіленоксиду (Pluronic®) або етоксильовані тригліцериди. Як змочувальний засіб переважно застосовують лаурилсульфат натрію. В разі необхідності, змочувальний засіб застосовують у концентрації від 0,1 до 5% (у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції), переважно від 0,1 до 2%. Премікс стадії зволожувальної грануляції містить також інші фармацевтично прийнятні добавки. Прикладами таких добавок є: - наповнювачі та сухі зв'язувальні агенти, такі як порошок целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силіційована мікрокристалічна целюлоза, дикальційфосфат, трикальційфосфат, трисилікат магнію, маніт, мальтит, сорбіт, ксиліт, лактоза (безводна або у формі гідрату, наприклад, моногідрату), декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза або мальтодекстрин, - агенти, що сприяють розпаду, такі як карбоксиметилцелюлоза, кроскармелоза (зшита карбоксиметилцелюлоза), кросповідон (зшитий полівінілпіролідон), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилкрохмаль, глюкозат натрію на основі картопляного крохмалю, частково гідролізований крохмаль, пшеничний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль або картопляний крохмаль. 6 У випадку композицій у формі таблеток з модифікованим (уповільненим) вивільненням активної речовини замість засобів, що сприяють розпаду, бути застосовані речовини, які впливають на швидкість вивільнення активної речовини. Прикладами таких речовин є гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, галактоманан, ксантан, гліцериди, воски, співполімери естерів акрилової та/або метакрилової кислоти та триметиламонійметилакрилату, співполімери диметиламінометакрилової кислоти та нейтральних естерів метакрилової кислоти, полімери метакрилової кислоти або естерів метакрилової кислоти, співполімери етилового естеру акрилової кислоти та метилового естеру метакрилової кислоти або співполімери метакрилової кислоти та метилового естеру акрилової кислоти. Одержаний на стадії (а) гранулят на подальшій стадії (b) перетворюють на запропоновану згідно з винаходом фармацевтичну композицію. Так, наприклад, стадія (b) включає таблетування, одержання капсул, переважно капсул з твердого желатину, або одержання пакетів-саше, відомими фахівцям способами, в разі необхідності, при додаванні інших фармацевтично прийнятних добавок. Фармацевтично прийнятними добавками є, наприклад, такі речовини: - "внутрішні" змазки, "зовнішні" змазки, регулятори текучості, такі як фумарова кислота, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, високомолекулярні аліфатичні спирти, поліетиленгліколі, крохмалі (пшеничний, рисовий, кукурудзяний або картопляний), тальк, високодисперсний (колоїдний) діоксид кремнію, оксид магнію, карбонат магнію або силікат кальцію, - агенти, що сприяють розпаду, такі як карбоксиметилцелюлоза, кроскармелоза (зшита карбоксиметилцелюлоза), кросповідон (зшитий полівінілпіролідон), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилкрохмаль, частково гідролізований крохмаль, пшеничний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль або картопляний крохмаль. Іншим об'єктом даного винаходу є тверда фармацевтична композиція для перорального застосування, що містить 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3оксо-3-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід у гідрофілізованій формі. Тверда фармацевтична композиція для перорального застосування згідно з винаходом включає, наприклад, та переважно грануляти, заповнені гранулятом капсули з твердого желатину або пакети-саше, а також таблетки з швидким або модифікованим (уповільненим) вивільненням активної речовини (І). Переважними є таблетки, зокрема таблетки з швидким вивільненням активної речовини (І). В рамках даного винаходу таблетками з швидким вивільненням активної речовини (І) є зокрема таблетки, показник Q яких (30 хвилин) становить 75% (виміряний в приладі 2 (Paddle) відповідно до методики вивільнення активних ре 7 85693 човин, наведеної в розділі 5.2.2 експериментальної частини Американської фармакопеї). Концентрація активної речовини (І) в запропонованій згідно з винаходом фармацевтичній композиції може становити від 0,1 до 60%, переважно від 1 до 40%, у перерахунку на загальну масу композиції. При цьому дозування активної речовини (І) становить переважно від 1 до 100мг. В разі необхідності, на запропоновані згідно з винаходом грануляти або таблетки на додатковій стадії можна наносити лакове покриття у звичайних відомих фахівцям умовах. Лакування може бути здійснене при додаванні звичайних відомих фа хівцям лакувальних та плівкоутворювальних засобів, таких як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону та вінілацетату (наприклад, Kollidon® VA64 фірми BASF), шелак, співполімери естерів акрилової та/або метакрилової кислоти та триметиламонійметилакрилату, співполімери диметиламінометакрилової кислоти та нейтральних естерів метакрилової кислоти, полімери метакрилової кислоти або естерів метакрилової кислоти, співполімери етилового естеру акрилової кислоти та метилового естеру метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти та метилового естеру акрилової кислоти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцеринтриацетат, триетилцитрат та/або такі барвники/пігменти, як, наприклад, діоксид титану, оксид заліза, індиго або придатні лаки з певним забарвленням. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування запропонованої згідно з винаходом фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування захворювань, зокрема тромбоемболічних захворювань, таких як інфаркт міокарду, стенокардія (включаючи непостійну стенокардію), реоклюзії та рестенози після судинної пластики або аортокоронарного шунтування, крововилив у мозок, транзиторні ішемічні напади, периферійні облітерувальні ендартеріїти, емболії легеневої артерії або глибокі венозні тромбози. Нижче винахід більш детально розглянутий на прикладі деяких переважних варіантів його виконання, які однак не обмежують об'єму охорони винаходу. Якщо не зазначено нічого іншого, всі вказані нижче кількісні дані приведені у ваг. %. Експериментальна частина 1. Виробництво таблеток з гранулятами, що містять активну речовину (І) в гідрофілізованій формі / спосіб грануляції в псевдозрідженому шарі 1.1 Склад таблеток (в мг/таблетка): активна речовина (І), подрібнена 20,0мг мікрокристалічна целюлоза 35,0мг моногідрат лактози 22,9мг кроскармелоза (Ac-Di-Sol®, фірма FMC) 3,0мг гідроксипропілметілцелюлоза, 5 ер 3,0мг лаурилсульфат натрію 0,5мг стеарат магнію 0,6мг гідроксипропілметілцелюлоза, 15 ер 1,5мг поліетіленгліколь 3.350 0,5мг діоксид титану 0,5мг 87,5мг 8 1.2 Виробництво Гідроксипропілметілцелюлозу (5 ер) та лаурилсульфат натрію розчиняють у воді. В одержаному розчині суспендують подрібнену активну речовину (І). Приготовану таким чином суспензією як рідину для гранулювання на стадії грануляції в псевдозрідженому шарі розбризкуванням наносять на премікс, що складається із мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози та кроскармелози. Після сушки та просіювання (розмір вічок 0,8 мм) одержаного грануляту додають стеарат магнію та перемішують. Готову для пресування суміш пресують з одержанням таблеток діаметром 6 мм, межа міцності яких становить від 50 до 100 Н. Подальше лакування таблеток здійснюють з використанням діоксиду титану, суспендованого у водному розчині гідроксипропілметилцелюлози (15 ер) та поліетиленгліколю. 2. Виробництво таблеток з гранулятами, що містять активну речовину (І) в гідрофілізованій формі / спосіб грануляції у високошвидкісному змішувачі 2.1 Склад таблеток (в мг/таблетка): активна речовина (І), подрібнена 5,0мг мікрокристалічна целюлоза 40,0мг моногідрат лактози 33,9мг кроскармелоза (Ac-Di-Sol®, фірма FMC) 3,0мг гідроксипропілметілцелюлоза, 3 ер 2,0мг лаурилсульфат натрію 0,5мг стеарат магнію 0,6мг гідроксипропілметілцелюлоза, 15 ер 1,5мг поліетіленгліколь 400 0,5мг оксид заліза жовтий 0,1мг діоксид титане 0,4мг 87,5мг 2.2 Виробництво Вихідні речовини (мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози та кроскармелозу) змішують у високошвидкісному змішувачі, одержуючи премікс грануляту. Гідроксипропілметілцелюлозу (3 ер) та лаурилсульфат натрію розчиняють у воді. В одержаному розчині суспендують подрібнену активну речовину (І). Приготовану таким чином суспензією як рідину для гранулювання додають до преміксу та за допомогою високошвидкісної мішалки змішують з префіксом до одержання однорідної суміші. Після завершення перемішування вологий гранулят просіюють (розмір вічок 4мм) та сушать у псевдозрідженому шарі. Після просіювання висушеного грануляту (розмір вічок 0,8мм) додають стеарат магнію та перемішують. Готову для пресування суміш пресують до одержання таблеток діаметром 6мм, межа міцності яких становить від 50 до 100 Н. Подальше лакування таблеток здійснюють з використанням діоксиду титан у та оксиду заліза жовтого, причому пігменти попередньо суспендують у водному розчині гідроксипропілметилцелюлози (15 спз) та поліетиленгліколю. 3. Виробництво гранулятів, що містять активну речовину (І) в гідрофілізованій формі та наповнення в пакети-саше 3.1 Склад грануляту (в мг/пакет-саше): активна речовина (І), подрібнена 50,0мг маніт 662,0мг 9 85693 кроскармелоза (Ac-Di-Sol®, фірма FMC) 15,0мг гідроксипропілметілцелюлоза, 5 ер 15,0мг лаурилсульфат натрію 1,0мг високодисперсний діоксид кремнію (Aerosil®200, фірма Degussa) ароматизатор із запахом суниці, розпилювальна сушка 5,0мг 750,0мг 3.2 Виробництво Пдроксипропілметілцелюлозу (5 ер) та лаурилсульфат натрію розчиняють у воді. В одержаному розчині суспендують подрібнену активну речовину (І). Приготовану таким чином суспензією як рідину для гранулювання на стадії грануляції в псевдозрідженому шарі розбризкуванням наносять на премікс, що складається із маніту та кроскармелози. Після сушки та просіювання (розмір вічок 0,8мм) одержаного грануляту додають високодисперсний діоксид кремнію (Aerosil®) і ароматизатор із запахом суниці та перемішують. Одержану таким чином суміш наповнюють у пакети-саше по 750мг за допомогою спеціальної дозувальної машини. 4. Одержання гранулятів, що містять активну речовину (І) у гідрофілізованій формі та наповнення в капсули з твердого желатину 4.1 Склад грануляту (в мг/капсула) активна речовина (І), подрібнена 20,0мг мікрокристалічна целюлоза 30,0мг моногідрат лактози 79,5мг кукурудзяний крохмаль 25,0мг гідроксипропілметілцелюлоза, 5 ер 4,5мг лаурилсульфат натрію 0,5мг високодисперсний діоксид кремнію (Aerosil®200, фірма Degussa) 0,5мг 160,0мг 4.2 Одержання Гідроксипропілметілцелюлозу (5 ер) та лаурилсульфат натрію розчиняють у воді. В одержаному розчині суспендують подрібнену активну речовину (І). Приготовану таким чином суспензією як рідину для гранулювання на стадії грануляції в псевдозрідженому шарі розбризкуванням наносять на премікс, що складається із мікрокристалічної це 10 люлози, моногідрату лактози та кукурудзяного крохмалю. Після сушки та просіювання (розмір вічок 0,8мм) одержаного грануляту додають високодисперсний діоксид кремнію (Aerosil®) та перемішують. Одержаною таким чином сумішшю наповнюють капсули з твердого желатину розміром 2 по 160мг. 5. Порівняння таблеток, що містять та не містять гідрофілізовану активну речовину (І) 5.1 Склад таблеток та їх виробництво Для дослідження властивостей таблеток та поліпшеної біодоступності композицій, що містять гідрофілізовану активну речовину (І), виробляють нелаковані таблетки, що містять 10мг активної речовини (І) такого складу (в мг/таблетка): активна речовина (І), подрібнена 10,0мг мікрокристалічна целюлоза 40,0мг моногідрат лактози 27,9мг кроскармелоза (Ac-Di-Sol®, фірма FMC) 3,0мг гідроксипропілметілцелюлоза, 5 ер 3,0мг лаурилсульфат натрію 0,5мг стеарат магнію 0,6мг 85,0мг Таблетка А: вироблена безпосереднім таблетуванням без попередньої грануляції Таблетка В: вироблена описаним в п. 1.2 методом суспензійного гранулювання в псевдозрідженому шарі Вихідну суміш для вироблення таблетки А та гранулят для вироблення таблетки В пресують, одержуючи відповідні таблетки діаметром 6 мм, межа міцності яких становить від 70 до 80 Н. 5.2 Властивості таблеток 5.2.1 Час розпаду у воді (контрольний прилад фірми Eweka відповідно до вимог Американської фармакопеї) Таблетка А: приблизно 1,5 хвилини Таблетка В: приблизно 6,5 хвилин 5.2.2 Вивільнення активної речовини in-vitro Нижче в таблиці наведені кількості вивільненої активної речовини в % у перерахунку на загальний вміст в таблетках: Таблиця 1 Вивільнення активної речовини in-vitro Таблетка А Таблетка В 15хв. 87% 94% (прилад Paddle згідно з вимогами Американської фармакопеї; 900мл ацетатного буферного розчину при значенні рН 4,5 + 0,5% лаурилсульфату натрію; частота обертання мішалки 75хв-1) 5.2.3 Біодоступність 30хв 92% 95% 45хв 93% 96% 60хв 94% 96% Для дослідження біодоступності активної речовини (І) трьом собакам по черзі давали по три таблетки А або по три таблетки В Відповідні фармакологічні параметри після перорального прийому 3мг активної речовини (І) наведені в таблиці 2. 11 85693 Результати Незважаючи на більш уповільнений розпад таблетки В порівняно з таблеткою А (див. п. 5.2.1) та дуже близькі показники вивільнення активної речовини in-vitro (див. п. 5.2.2), таблетка В має явні переваги з огляду на абсорбцію, а, отже, приблизно на 35% більш високу біодоступність. Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 12 Одночасно слід констатувати явне зменшення нестабільності таблетки. Єдина розбіжність між таблеткою А та таблеткою В полягає в гідрофілізації активної речовини (І) таблетки В суспензійним методом відповідно до способу зволожувальної грануляції. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601