Переважно лінійна шипуча лікарська форма фентанілу для перорального застосування і способи введення

1. Лікарська форма, яка містить: приблизно від 100 до приблизно 800 мікрограмів фентанілу, в розрахунку на вільну основу фентанілу, або еквівалентну кількість його солі, шипучу пару в кількості приблизно від 5 до приблизно 85 % від маси лікарської форми, засіб, регулюючий рН, в кількості приблизно від 0,5 до приблизно 25 % від маси лікарської форми, маніт в кількості приблизно від 10 % мас./мас. до приблизно 80 % мас./мас., і гліколят крохмалю в кількості приблизно від 0,25 до приблизно 20 % від маси лікарської форми, де вказана лікарська форма адаптована для доставки вказаного фентанілу через слизову оболонку по 2 (19) 1 3 91824 4 9. Лікарська форма за п. 1, де відношення Смакс. до 20. Спосіб лікування болю у пацієнта, що потребує дози становить приблизно від 2,0 до приблизно 4,0 цього, в якому: вміщують лікарську форму, що міспікограм/мл/мікрограм. тить приблизно від 100 до приблизно 800 мікрог10. Лікарська форма за п. 9, де відношення Смакс. рамів фентанілу, з розрахунку на вільну основу до дози становить приблизно від 2,5 до приблизно фентанілу, або еквівалентну кількість його солі, 3,5 пікограм/мл/мікрограм. шипучу пару, регулюючий рН засіб, де вказаний 11. Лікарська форма за п. 10, де відношення Смакс. регулюючий рН засіб вибирають і надають в кільдо дози складає приблизно від 2,7 до приблизно кості від приблизно 0,5 до приблизно 25% мас. від 3,5 пікограм/мл/мікрограм. маси лікарської форми, маніт в кількості приблиз12. Лікарська форма, яка містить: приблизно від но від 10 % мас./мас. до приблизно 80% мас./мас, і 100 до приблизно 800 мікрограмів фентанілу, з гліколят крохмалю, де вказана лікарська форма розрахунку на вільну основу фентанілу, або еквіадаптована для доставки вказаного фентанілу валентну кількість його солі, шипучу пару, засіб, через слизову оболонку порожнини рота пацієнта регулюючий рН, де вказаний засіб, регулюючий за допомогою букального, ясенного або під'язикорН, вибирають і надають в кількості приблизно від вого введення і для забезпечення відношення 0,5 до приблизно 25 % від маси лікарської форми, Смакс. до дози, що становить приблизно від 2,0 до маніт в кількості приблизно від 10 до 80 % приблизно 4,0 пікограм/мл/мікрограм, лінійну замас/мас, і гліколят крохмалю, де вказана лікарська лежність дози і Смакс., або величину Смакс., що стаформа адаптована для доставки вказаного фенновить від приблизно 75 % до 125 % Смакс. лікарсьтанілу через слизову оболонку порожнини рота кої форми, яка включає оральний льодяник на пацієнта за допомогою букального, ясенного або паличці або пресовану таблетку на паличці і міспід'язикового введення і де вказана форма забезтить приблизно на 80 % більше фентанілу по масі, печує відношення Смакс. до дози приблизно від 2,0 і яка включає гідратовані декстрати, лимонну кисдо приблизно 4,0 пікограм/мл/мікрограм, лінійну лоту, двоосновний фосфат натрію, штучну ягідну залежність дози і Смакс. або величину Смакс., яка смакову добавку, стеарат магнію, модифікований становить від приблизно 75 % до 125 % Смакс. ліхарчовий крохмаль, і цукрову глазур, в порожнину карської форми, яка включає оральний льодяник рота пацієнта в контакт із слизовою оболонкою на паличці або пресовану таблетку на паличці і порожнини рота вказаного пацієнта і підтримують містить приблизно на 80 % більше фентанілу по вказану лікарську форму в тісному контакті з вкамасі, яка включає гідратовані декстрати, лимонну заною слизовою оболонкою порожнини рота прокислоту, двоосновний фосфат натрію, штучну ягітягом щонайменше 5 хвилин. дну смакову добавку, стеарат магнію, модифікова21. Спосіб за п. 20, де вказану лікарську форму ний харчовий крохмаль, і цукрову глазур. утримують в контакті з вказаною слизовою оболо13. Лікарська форма за п. 12, яка забезпечує віднкою порожнини рота протягом періоду приблизно ношення Смакс. до дози приблизно від 2,7 до прибвід 10 до приблизно 30 хвилин. лизно 3,5 пікограм/мл/мікрограм. 22. Спосіб за п. 20, де вказану лікарську форму 14. Лікарська форма за п. 13, яка додатково заутримують в контакті з вказаною слизовою оболобезпечує лінійну залежність дози і Смакс. нкою порожнини рота протягом щонайменше 5 15. Лікарська форма за п. 12, яка забезпечує Смакс., хвилин для забезпечення всмоктування щонаймеяка становить від приблизно 75 % до 125 % від нше приблизно 75 % вказаної дози фентанілу в Смакс. лікарської форми, яка включає оральний кровоток вказаного пацієнта. льодяник на паличці або пресовану таблетку на 23. Спосіб за п. 20, де вказаний біль вибирають з паличці і містить приблизно на 80 % більше фенгрупи, яка складається з раптово виникаючого ботанілу по масі. лю при раку, болю в спині, невропатичного болю, 16. Лікарська форма за п. 15, яка додатково заболю при хірургічній операції або післяопераційнобезпечує лінійну залежність дози і Смакс. го болю. 17. Лікарська форма за будь-яким з пп. 12, 14 і 16, 24. Спосіб лікування нападів раптово виникаючого де вказана шипуча пара присутня в кількості прибболю при раку, що включає стадії забезпечення лизно від 5 до приблизно 85 % від маси вказаної початкової дози приблизно 100 мікрограмів фенлікарської форми, вказаний регулюючий рН засіб танілу, з розрахунку на вільну основу фентанілу, присутній в кількості приблизно від 0,5 до приблиабо еквівалентної кількості його солі в лікарській зно 25 % від маси вказаної лікарської форми і вкаформі, що містить шипучу пару в кількості приблизаний гліколят крохмалю присутній в кількості призно від 5 до приблизно 85 % від маси лікарської близно від 0,25 до приблизно 20 % від маси форми, регулюючий рН засіб в кількості приблизно лікарської форми. від 0,5 до приблизно 25 % від маси лікарської фо18. Лікарська форма за п. 17, де вказана шипуча рми, маніт в кількості приблизно від 10 % мас./мас. пара присутня в кількості приблизно від 15 до придо приблизно 80 % мас./мас. і гліколят крохмалю в близно 60 % від маси вказаної лікарської форми, кількості від 0,25 до приблизно 20 % від маси лівказаний регулюючий рН засіб присутній в кількоскарської форми, де вказана лікарська форма приті приблизно від 2 до приблизно 20 % від маси значена для доставки вказаного фентанілу через вказаної лікарської форми, і вказаний гліколят крослизову оболонку порожнини рота пацієнта, і стахмалю присутній в кількості приблизно від 0,5 до дію вміщення вказаної лікарської форми в порожприблизно 15 % від маси лікарської форми. нину рота вказаного пацієнта між щокою і верхніми 19. Лікарська форма за п. 1 або 12, упакована в або нижніми яснами протягом щонайменше 5 хвиупаковку F1. лин. 5 91824 6 25. Спосіб одержання таблетки для букального, 34. Спосіб одержання таблетки для букального, ясенного або під'язикового введення фентанілу, ясенного або під'язикового введення фентанілу, що включає стадії; надання фентанілу або його що включає стадії: надання приблизно від 100 до солі в кількості приблизно від 100 до приблизно приблизно 800 мікрограмів фентанілу, з розрахун800 мікрограмів на дозу, з розрахунку як для осноку на вільну основу фентанілу, або еквівалентної ви фентанілу, або еквівалентної кількості його сокількості його солі, надання шипучої пари, регулі, надання шипучої пари в кількості приблизно від люючого рН засобу, де вказаний регулюючий рН 5 до приблизно 85 % від маси лікарської форми, засіб вибирають і надають в кількості від приблизрегулюючого рН засобу в кількості приблизно від но 0,5 до приблизно 25 % мас. від маси лікарської 0,5 до приблизно 25 % від маси лікарської форми, форми, маніт в кількості приблизно від 10 % маніту в кількості приблизно від 10 % мас./мас. до мас./мас. до приблизно 80 % мас./мас. і гліколяту приблизно 80 % мас./мас. і гліколяту крохмалю в крохмалю, змішування вказаного фентанілу, шикількості приблизно від 0,25 до приблизно 20 % від пучої пари, регулюючого рН засобу, маніту і вказамаси лікарської форми, змішування вказаного феного гліколяту крохмалю, і пресування суміші, що нтанілу, шипучої сполуки, регулюючого рН засобу, одержується в результаті, щонайменше в одну маніту і вказаного гліколяту крохмалю і пресування таблетку, де вказана лікарська форма призначена суміші, що одержується в результаті, щонайменше для доставки вказаного фентанілу через слизову в одну таблетку. оболонку порожнини рота пацієнта за допомогою 26. Спосіб за п. 25, що додатково включає стадію букального, ясенного або під'язикового введення. упаковування вказаної таблетки в упаковку F1. 35. Спосіб за п. 34, що додатково включає стадію 27. Спосіб за п. 25, де вказаним манітом є висуупаковування вказаної таблетки в упаковку F1. шений розпиленням маніт. 36. Спосіб за п. 35, що додатково включає стадію 28. Спосіб за п. 25, що додатково включає стадію додавання до вказаної суміші мастильної речовидодавання до вказаної суміші мастильної речовини перед пресуванням вказаної вище суміші щони перед пресуванням вказаної вище суміші щонайменше в одну таблетку. найменше в одну таблетку. 37. Спосіб за п. 36, що додатково включає стадію 29. Спосіб за п. 28, що додатково включає стадію змішування вказаної мастильної речовини з вказазмішування вказаної мастильної речовини з вказаним фентанілом, шипучою парою, регулюючим рН ним фентанілом, шипучою парою, регулюючим рН засобом, гліколятом крохмалю і вказаним наповзасобом, гліколятом крохмалю і вказаним наповнювачем перед пресуванням суміші, що одержунювачем перед пресуванням суміші, що одержується в результаті, щонайменше в одну таблетку. ється в результаті, щонайменше в одну таблетку. 38. Спосіб за п. 37, де вказану таблетку пресують 30. Спосіб за п. 29, де вказану таблетку пресують до твердості приблизно від 5 до приблизно 100 до твердості приблизно від 5 до приблизно 100 ньютонів. ньютонів. 39. Спосіб за п. 38, що додатково включає стадію 31. Спосіб за п. 30, що додатково включає стадію упаковування вказаної таблетки в упаковку F1. упаковування вказаної таблетки в упаковку F1. 40. Спосіб за п. 34, де вказану таблетку пресують 32. Спосіб за п. 25, де вказану таблетку пресують до твердості приблизно від 5 до приблизно 100 до твердості приблизно від 15 до приблизно 100 ньютонів. ньютонів. 41. Спосіб за п. 40, що додатково включає стадію 33. Спосіб за п. 32, що додатково включає стадію упаковування вказаної таблетки в упаковку F1. упаковування вказаної таблетки в упаковку F1. Фентаніл (реєстраційний № CAS 437-38-7), Nфеніл-N-[1-(2-фенілетил)-4піперидиніл]пропанамід, і його солі, зокрема його сіль лимонної кислоти (цитрат) (реєстраційний № CAS 990-73-8) являють собою опіати, що не підлягають вільному поводженню речовини і вкрай сильнодіючі наркотичні знеболювальні засоби. У цей час фентаніл і цитрат фентанілу продає велика кількість компаній в численних формах для доставки. Наприклад, цитрат фентанілу доступний в призначеному для ін'єкції вигляді і у вигляді лікарського льодяника на паличці для перорального застосування, останній продають під торговою назвою ACTIQ. У публікації FDA "Затверджені лікарські засоби з оцінками терапевтичної еквівалентності" (тут і далі "Оранжева книга") виявлені три пов'язаних з ACTIQ патенти: патенти США №№4671953, 4863737 і 5785989. Також може бути доступна друга форма ACTIQ. Ця форма може являти собою пресовану таблетку на паличці. Пе редбачають, що на зразок вихідного лікарського льодяника ACTIQ ця друга форма виявляє таку ж швидкість руйнування, Тмакс., Смакс. і AUC, як вихідний лікарський льодяник. Відповідно, їх обговорюють спільно, виключаючи випадки, коли указано інакше або залежить від контексту. У огляді інформації з листка-вкладиша в упаковці для ACTIQ, який продає Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, доступного в Physician's Desk Reference, 57th ed. 2003 на cтop. 1184, представлена існуюча в цей час точка зору на тяжкість захворювань приймаючих ACTIQ пацієнтів. Відповідно до його ярлика ACTIQ "призначений тільки для лікування раптово виникаючого болю при раку у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, яким вже проводять і які толерантні до лікування опіатом їх основного постійного болю при раку". (Так само виділено в оригіналі). Текст на ярлику ACTIQ приведений повністю як посилання. 7 91824 8 У клінічних випробуваннях ACTIQ виникаючий двох препаратів фентанілу, кожний з яких містить раптово біль при раку був визначений як скороми36% шипучих засобів і 1,57 міліграм солі фентанінуще загострення болю, від помірного до сильнолу. Див. приклад І з цього патенту, від стовпця 5, го, виникаючий у пацієнтів з раком, які відчувають рядка 60 до стовпця 6, рядка 30. Нарівні з іншими постійний біль при раку, в іншому контрольований фактами, в патенті '604 описане використання підтримуючими дозами опіатних лікарських засошипучого засобу як посилюючого проникнення бів, включаючи принаймні 60 мг морфіну/доби, 50 засобу для впливу на всмоктування лікарського мікрограм фентанілу/годину трансдермально або засобу в порожнині рота. Див. також патенти США дозу з еквівалентним знеболювальним ефектом №№6759059 і 6680071. Див. також Brendenberg, іншого опіату протягом тижня або довше. Таким S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in чином, одержуючі ACTIQ пацієнти являють собою Tablet Form: Formulation and Evaluation of a пацієнтів з раптовим нестерпним болем, який заSublingual Tablet for Rapid Absorption, and гострюється, незважаючи на проведення постійноPresentation of an Individualized Dose Administration го лікування знеболювальними засобами. ЗабезSystem, Acta Universitiatis Upsaliensis. печення знеболення при такому раптово Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations виникаючому болю жорстко пов'язане з безпосеfrom the Faculty of Pharmacy, 287, 83 pp. Uppsala редньою якістю життя пацієнта. І забезпечення ISBN 91-554-5600-6. знеболення при раптово виникаючому болю може Якщо можна використовувати більш низькі доявляти собою єдиний спосіб, який може запропози фентанілу, проте, що забезпечують схоже зненувати медична наука таким пацієнтам. болення, то пацієнти можуть отримувати порівЯк і у випадку з багатьма явищами в медицині, нянну користь від значно меншої кількості завжди існує можливість для поліпшення. Фенталікарського засобу при більш низькій вартості і ніл являє собою дорогий лікарський засіб, з собізниженому ризику розвитку побічних ефектів. Тавартістю для виробників до $100/грам або більше. ким чином, все ще бажане поліпшення введення Хоч вартість аж ніяк не є важливою проблемою, фентанілу. вартість лікарського засобу являє собою проблеСуть винаходу му, що підлягає розгляду. Препарат, що дозволяє Даний винахід відноситься до зруйновувазнизити кількість фентанілу, може зменшити заганої/розчинюваної в порожнині рота лікарської фольну вартість допомоги пацієнту. рми, способів отримання таких лікарських форм, Значно більш важливе те, що зниження дози способів застосування таких лікарських форм для такого сильнодіючого опіату при досягненні в той лікування болю і до застосувань для виробництва же час сприятливо впливаючого лікування раптово лікарського засобу, де фентаніл або одну або девиникаючого болю у пацієнтів з раком має дуже кілька його фармацевтично прийнятних солей (де багатообіцяючі і бажані наслідки відносно загальмають на увазі, що "фентаніл", який описується, ної допомоги пацієнтам. Агоністи опіатного мювключає в себе всі фармацевтично прийнятні солі, рецептора, в тому числі фентаніл, приводять до якщо з контексту не треба іншого) вводять перопригноблення, що залежить від дози дихання. У рально в дозах, що містять принаймні приблизно сприйнятливих індивідуумів важке або летальне на 45% менше фентанілу в порівнянні з доступнипригноблення дихання може виникати навіть при ми в цей час не шипучими препаратами лікарськорекомендованих дозах. Як і у випадку з іншими го льодяника на паличці (і лікарським льодяником, сильнодіючими опіатами, фентаніл зв'язували з і пресованими таблетками). Незважаючи на більш випадками важкого або летального пригноблення низьку дозу ці зруйновувані в порожнині рота лідихання у нетолерантних до опіату індивідуумів. карські форми за винаходом мають величину Таким чином, вихідна доза ACTIQ, що використоСмакс., порівнянну з іншими лікарськими формами, вується для лікування приступів раптово виникаюякі містять набагато більше, наприклад, в два рази чого болю у пацієнтів з раком, повинна становити більше лікарського засобу. У цьому контексті "по200 мікрограм, і для кожного пацієнта потрібно рівнянний" означає, що Смакс. для лікарської форми індивідуально визначати титр для забезпечення за даним винаходом складає принаймні приблизно адекватного знеболення при мінімізуванні побіч75% Смакс. для ACTIQ, що містить приблизно в два них ефектів. А побічні ефекти, навіть ті, що не зарази більше фентанілу. Таким чином, якщо таблегрожують життю, можуть бути значні. тку 400 мікрограм за даним винаходом порівнюваКрім того, фентаніл, як мю-опіатний агоніст, ли з лікарським льодяником на паличці ACTIQ 400 може приводити до лікарської залежності і толемікрограм, і їх обох порівнювали з лікарським льорантності. Сама по собі лікарська залежність не дяником на паличці ACTIQ 800 мікрограм, то табобов'язково є проблемою у випадку цих категорій летка за даним винаходом має Смакс., що складає пацієнтів з раком. Але фентаніл також можна випринаймні приблизно від 75% до приблизно 125% користовувати в лікуванні інших типів болю. У таСмакс. для препарату ACTIQ 800 мікрограм. Препаких способах лікування залежність і толерантність рат ACTIQ 400 мікрограм має значно меншу Смакс. можуть являти собою значні проблеми. Більш того Це справедливо для доз до приблизно 800 мікрогпацієнти з раком, як правило, піддаються інтенсирам, основуючись на масі фентанілу у вільній фовній обробці лікарськими засобами. Чим довше рмі. Потрібно зазначити, що "приблизно" в цьому можна забезпечувати більш низьку дозу лікарськоконтексті (дози) означає ± 10%. Таким чином, приго засобу, тим краще. близно від 100 до приблизно 800 мкг складає від У патенті США №6200604, виданому 13 бере90 до 880 мкг. Більш переважно, в контексті виназня 2001 року СІМА LABS INC., 10000 Valley View ходу "порівнянний" може також означати, що Смакс. Road, Eden Prairie, MN 55344, приведені приклади для лікарської форми за даним винаходом скла 9 91824 10 дає приблизно від 80 до приблизно 120% Смакс. під кривою для лікарських форм із зростаючим для ACTIQ, що містить приблизно в два рази бівмістом фентанілу є лінійними. льше фентанілу по масі. Також це можна визначиУ особливо переважному аспекті даного винати як те, що є "порівнянним у високому ступені". ходу було виявлено, що можна отримувати препаЩе більш переважно, в контексті винаходу "порівративні форми з приблизно лінійною залежністю нянний" може також означати, що Смакс. для лікардози фентанілу (яку вимірюють по масі як вільну ської форми за даним винаходом складає приблиоснову) і Смакс., конкретно, в діапазонах доз прибзно від 85 до приблизно 115% Смакс. для ACTIQ, лизно 100-800 мікрограм в дозі. "Лінійний" потрібно що містить приблизно в два рази більше фентанірозуміти як такий, що означає відсутність значущої лу по масі. Також це можна визначити як те, що є відмінності в нормалізованій по дозі величині Смакс. "порівнянним у найвищій мірі". для дози від 90 до 880 мікрограм (більш переважПереважно, в контексті винаходу "лікарська но - 100-810 мкг) при використанні ANOVA з велиформа для перорального застосування" виключає чиною p 0,15 (р менше або дорівнює 0,15) у разі схожі з лікарським льодяником на паличці лікарські отримання як частини серії принаймні трьох лікарльодяники, такі як ACTIQ®, а замість цього вклюських форм з різними дозами фентанілу від 90 до чає в себе розчинювані зруйновувані в порожнині 880 мікрограм. Це являє собою переважний спосіб рота таблетки, капсули, таблетки в формі капсули, визначення лінійної залежності згідно з винахогелі, креми, плівки і т. п. Переважно, ці лікарські дом. Кажучи інакше, кутовий коефіцієнт для форми являють собою шипучі таблетки. Крім того, ln(Смакс.) в порівнянні з ln(доза) повинен становити вони можуть містити засіб, що регулює рН, і дезін1±15% (0,85-1,15). Як указано в дослідженнях, що тегруючу речовину. Як правило, ці лікарські форми обговорюються, дози 200, 500 і 810 мкг були "лінаносять або вміщують в конкретне місце в поронійні" за даним винаходом. Дози 1080 мкг, хоч і жнині рота, і вони залишаються там по мірі їх руйзначно перевершуючі попередню область, не були нування і/або розчинення, як правило, протягом "лінійні", як визначено відносно Смакс. для дози в періоду приблизно від 10 до 30 хвилин. порівнянні з іншими дозами. У іншому переважному аспекті даний винахід Відношення Смакс. до дози в цьому діапазоні відноситься до надання зруйновуваної в порожнині доз складає приблизно від 2,0 до приблизно 4,0 рота шипучої лікарської форми, призначеної для пікограм/мл/мікрограм. Це пікограми основи фенвведення фентанілу і/або його фармацевтично танілу в мл сироватки або у відповідній кількості, прийнятних солей через порожнину рота такими якщо визначати в крові або іншій рідині, нормаліспособами введення, як букально, на ясна або зовані по мікрограму дози. За даним винаходом під'язиково, а не за допомогою проковтування. "від і до" включає в себе граничні значення. Більш Переважно, цей препарат не містить паличку або переважно, співвідношення складає приблизно від інший подібний пристрій, що дозволяє легко втри2,5 до приблизно 3,5, і навіть більш переважно мувати препарат в руці пацієнта або видаляти з приблизно від 2,7 до приблизно 3,5 пікогпорожнини рота після змочування лікарської форрам/мл/мікрограм. Ці діапазони основані на усереми в порожнині рота. Крім того, лікарська форма днених даних, розрахованих принаймні для 10 містить принаймні приблизно на 45% менше фенпацієнтів у відповідному клінічному випробуванні. танілу (основуючись на його масі, яку розраховуНа відміну від цього в тестуванні було виявлено, ють як для вільної основи), а більш переважно що ACTIQ забезпечує співвідношення, яке складає менше фентанілу на величину приблизно від 45% приблизно 1,4 пікограм/мл/мікрограм. Таким чидо приблизно 55% в порівнянні з відповідним проном, для лікарських форм, що містять таку ж кільдуктом ACTIQ®. Крім того, вони порівнянні, перекість фентанілу, даний винахід може забезпечуваважно - порівнянні у високому ступені, а ще більш ти приблизно в два рази більшу величину Смакс., переважно - порівнянні у найвищій мірі відносно якщо не більше, аж до доз 880 мікрограм, наприСмакс., а також, загалом, однаково ефективні. клад, приблизно 800 мікрограм з використанням Таким чином, якщо в препараті ACTIQ® надавинаходу. У іншому варіанті здійснення ці лікарські ють 1600 мікрограм фентанілу, то відповідна ліформи також забезпечують лінійну залежність карська форма за даним винаходом містить прибдози і Смакс. при складанні в діапазоні приблизно лизно 880 мікрограм фентанілу або менше. Більш від 100 до приблизно 800 мікрограм фентанілу переважно, вона містить приблизно 800 мікрограм (вільна основа) або відповідної кількості солі. Безфентанілу. Однак, незважаючи на таке значне умовно, для ефективності разової дози це озназниження кількості лікарського засобу, принаймні чає, що співвідношення дози і Смакс. для цієї дози одна або декілька загальноприйнятих фармакокімає лінійну залежність для серій, які отримують нетичних властивостей, які вимірюють для різних простою зміною одного і того ж препарату, вклюлікарських засобів, такі як Смакс., є схожими, якщо чаючи в нього більшу або меншу кількість фентане перевершуючими. Наприклад, за даним винанілу, що знаходиться в описаному діапазоні. ходом препарати можуть мати більш низьку велиТакож в одному з переважних аспектів даний чину Тмакс., час досягнення максимальної концентвинахід відноситься до шипучих лікарських форм рації, і/або порівнянну, якщо не перевершуючу, фентанілу, призначених для букального, на ясна Смакс., найвищу концентрацію, що спостерігається або під'язикового введення, які містять 880 мікрогв крові пацієнта після введення, в порівнянні з відрам або менше фентанілу по масі, основуючись на повідним продуктом ACTIQ®, який містить примасі речовини вільної основи, і мають Тмакс. менше наймні на 80% мас. більше фентанілу. Загалом, в ніж приблизно 1,5 години, а більш переважно діапазонах доз AUC, що розглядаються, або площі менше ніж приблизно 1 година. Крім того, ці лікарські форми мають бажану величину Смакс., як ука 11 91824 12 зано вище, приблизно від 2,0 до приблизно 4,0 них ексципієнтів, де препарат здатний забезпечупікограм/мл/мікрограм. Також розглядають спосовати величину Смакс. приблизно від 2,0 до приблиби введення цих лікарських форм для лікування зно 4,0 пікограм/мл/мікрограм, більш переважно болю. приблизно від 2,5 до приблизно 3,5 пікогУ особливо переважному варіанті здійснення рам/мл/мікрограм, а найбільш переважно - прибданого винаходу ці препарати містять шипучий лизно від 2,7 до приблизно 3,5 пікогзасіб для дії як посилюючий проникнення засіб при рам/мл/мікрограм, і де препарат містить принаймні наявності або відсутності, але, переважно, при приблизно на 45% менше фентанілу, ніж забезпенаявності додаткового засобу, що регулює рН. чуюча порівнянну Смакс. лікарська форма ACTIQ®. Найбільш переважно, засіб, що регулює рН, являє У даному контексті "що складається, в основному, собою що-небудь відмінне від одного з компоненз" означає виключення якого-небудь ексципієнта тів, сполук або молекул, що використовуються для або поєднання ексципієнтів, або, відповідним чиотримання шипучого засобу. Також особливо пеном, будь-якої кількості якого-небудь ексципієнта реважні лікарські форми містять дезінтегруючу або поєднання ексципієнтів, а також якого-небудь речовину, що надає можливість для зниження дозасобу, регулюючого рН, або будь-якої кількості зи, лінійної залежності і/або співвідношення Смакс. і засобу, регулюючого рН, які змінюють основні і дози, описаних тут. Одним з особливо переважних нові характеристики винаходу. Таким чином, потприкладів дезінтегруючої речовини є гліколят крорібно виключати конкретний ексципієнт або суміш хмалю. Також переважні лікарські форми, що місексципієнтів, які збільшують Тмакс. до 2,5 годин або тять наповнювач, який сприяє тій же дії, що і щойбільше. Схожим чином, і знов тільки з метою прикно описані дезінтегруючі речовини. Найбільш ладу, потрібно виключати поєднання ексципієнтів, переважним наповнювачем є маніт. яке надають в конкретній кількості, що змінює У особливо переважному варіанті здійснення Смакс. до рівня, що не входить в розгляд. Також даного винаходу надають лікарську форму для можна, хоч, загалом, небажано, використовувати перорального застосування, призначену для буканезначну кількість зшитого PVP і/або моногідрату льного, під'язикового введення або ясенного ввелактози, яка не змінює значно Тмакс. або Смакс. для дення, де лікарська форма містить до одного мілілікарських форм за винаходом. Однак при викориграма, а більш переважно - 100, 200, 300, 400, 600 станні спільно і на рівнях 5% і 20%, відповідно, або 800 мікрограм фентанілу по масі, яку вимірювони можуть змінювати властивості в несприятлиють як для вільної основи, і додатково містить вому напрямку. Таким чином, потрібно виключати принаймні одну шипучу сполуку, принаймні один поєднання цих ексципієнтів в цих кількостях. засіб, який регулює рН, і прийнятні ексципієнти. У особливо переважному варіанті здійснення Переважно, такий препарат здатний забезпечуваза цим аспектом даного винаходу надають лікарти величину Тмакс. 1,5 години або менше і/або веські форми, що складаються, в основному, з: від личину Смакс. приблизно від 2,0 до приблизно 4,0 90 до 880 мікрограм фентанілу, що розраховуєтьпікограм/мл/мікрограм. Кажучи інакше, величини ся як вільна основа фентанілу, або його солі, гліСмакс. для лікарських форм за даним винаходом коляту крохмаль натрію, маніту, принаймні одного порівнянні з Смакс. для препарату ACTIQ®, який засобу, що регулює рН, і принаймні однієї шипучої містить принаймні приблизно на 80 масових просполуки. Переважно, ці лікарські форми забезпецентів більше фентанілу. У іншому переважному чують Тмакс. приблизно 1,5 години або менше, відваріанті здійснення ці лікарські форми мають веношення Смакс. до дози приблизно від 2,0 до прибличину Смакс., що становить приблизно 25% Смакс. лизно 4,0 пікограм/мл/мікрограм, лінійну для ACTIQ®, що містить принаймні приблизно на залежність Смакс. і дози і/або величину Смакс., порів80% мас. більше вільної основи фентанілу, перенянну, як указано тут, з такою для лікарської форважно - яка складає приблизно 20%, а ще більш ми, призначеної для букального, під'язикового переважно - яка складає приблизно 15% Смакс. для введення або введення на ясна. Більш переважно, ACTIQ®. кількість фентанілу, яку вимірюють як вільну осноУ іншому особливо переважному варіанті здійву, становить 100-800 мікрограм. снення даного винаходу надають зруйновувану в Також як інший аспект винаходу розглядають порожнині рота таблетку, призначену для букальспособи введення фентанілу пацієнтам, що відчуного, під'язикового введення або ясенного введенвають біль, який, загалом, включає в себе, але ня, де таблетка містить приблизно 100, 200, 300, ними не обмежується: біль в спині, біль в попере400, 600 або 800 мікрограм фентанілу, який виміку, біль в суглобах, будь-який вигляд болю при рюють як вільну основу, принаймні одну шипучу артриті, біль в результаті ушкодження або травм, сполуку і принаймні один засіб, що регулює рН, а невропатичний біль, біль при хірургічній операції також прийнятним ексципієнти, де вказана лікарабо післяопераційний біль, біль внаслідок захвоська форма здатна забезпечувати величину Тмакс. рювання або стану, відмінного від рака, біль при приблизно 1,5 години або менше і/або величину раку і, особливо, раптово виникаючий біль як реСмакс. приблизно від 2,7 до приблизно 3,5 пікогзультат раку. Переважний спосіб включає в себе рам/мл/мікрограм. стадії введення пацієнту, при необхідності цього, У ще одному варіанті здійснення даного винабудь-якої зруйновуваної в порожнині рота шипучої ходу будь-який з вказаних раніше препаратів мотаблетки, описаної тут для букального, на ясна же, в основному, складатися з фентанілу, переваабо під'язикового введення, де таблетка містить жно, в кількості приблизно 800 мікрограм або дозу фентанілу приблизно 100-800 мікрограм (яку менше (тобто до 880 мкг), шипучої сполуки, привимірюють як для вільної основи), і стадію втринаймні одного засобу, що регулює рН, і прийнятмання лікарської форми в порожнині рота пацієнта 13 91824 14 протягом часу, достатнього для надання можливокування болю і, особливо, раптово виникаючого сті перенесення вказаної дози (або її терапевтично болю, який зазнають пацієнти з раком, де терапезначущої і/або ефективної порції) з порожнини втично ефективна кількість (кількість, здатна зарота в кровотік. Переважно, пацієнта навчають, безпечити знеболення в деякій мірі), як правило, готують або спостерігають за ним, щоб пересвідщо складає більше ніж 75%, більш переважно читися, що доза не проковтується і що, замість більше ніж 80%, а найбільш переважно - 90% або цього, для можливості тривалого використання більше за дозу фентанілу, всмоктується з порожфентаніл надходить в організм через одну або нини рота в кровотік через слизову оболонку подекілька поверхонь в межах ротового отвору і порожнини рота. рожнині рота. Переважно, спосіб також передбаТакож було несподіваним, що Смакс. для лікарчає стадію утримання лікарської форми в ротовоських форм, що містять настільки менше активному отворі, практично за відсутності її переміщення го лікарського засобу в порівнянні з продуктами, в межах порожнини рота. У іншому переважному що продаються в цей час, може бути лінійна в аспекті доза розчиняється/руйнується або має значенні відношення Смакс. до дози, наприклад, ± середній час життя від 5 до 30 хвилин. 15% довірчий інтервал для діапазону приблизно Один з таких способів являє собою спосіб лівід 100 до приблизно 800 мкг (90-880 мкг). кування приступів раптово виникаючого болю при Відповідно до іншого аспекту даний винахід раку, що передбачає стадії забезпечення початковідноситься до способу отримання шипучої лікарвої дози приблизно 100 мікрограм фентанілу, який ської форми фентанілу для букального, на ясна розраховують як вільну основу фентанілу, або або під'язикового застосування, здатної забезпееквівалентної кількості його солі в лікарській форчувати одне або декілька з: лінійної залежності мі, що містить шипучу сполуку в кількості приблиздози і Смакс. в діапазоні приблизно від 100 до прибно від 5 до приблизно 85% від маси лікарської фолизно 800 мікрограм; порівнянної Смакс. при прирми, засіб, що регулює рН, в кількості приблизно наймні на 45% меншій дозі фентанілу в порівнянні від 0,5 до приблизно 25% від маси лікарської фоз нешипучим препаратом, таким як ACTIQ, при рми і гліколят крохмалю в кількості від 0,25 до такій же дозі; і відношення Смакс. до дози, що склаприблизно 20% від маси лікарської форми. Лікардає від 2,0 до 4,0 пікограм/мл/мікрограм. Це викоська форма призначена для доставки вказаного нують змішуванням фентанілу в кількості (основуфентанілу через слизову оболонку порожнини ючись на масі вільної основи) приблизно від 100 рота пацієнта. Під "забезпеченням" розуміють до приблизно 800 мікрограм на лікарську форму з включення в себе видалення лікарської форми з ефективною кількістю шипучої сполуки, ефективупаковки або наявність будь-кого, хто видає або ною кількістю засобу, що регулює рН, яка здатна розподіляє таку лікарську форму. Також спосіб приводити до зміни локального рН в мікрооточенні включає в себе вміщення лікарської форми в пона поверхні ділянки контакту слизової оболонки рожнину рота пацієнта між щокою і верхніми або порожнини рота і лікарської форми, вміщеної в нижніми яснами протягом часу, достатнього для порожнину рота пацієнта, ("локальний рН"), як видоставки терапевтично ефективної кількості вкамірюють згідно з описаним тут, принаймні на 0,5 заного фентанілу через вказану слизову оболонку одиниць рН в порівнянні з таким же препаратом за порожнини рота. Той же спосіб можна використовідсутності засобу, що регулює рН, і з дезінтегрувувати для лікування інших видів болю, в тому ючою речовиною, що надає можливість для зничислі будь-якого виду болю в спині, болю при хіруження дози, лінійної залежності і співвідношення ргічній операції або післяопераційного болю і невСмакс. і дози, як описано вище. Ці засоби пресують ропатичного болю. в таблетку або іншим способом формують в лікарНесподівано було виявлено, що існує можлиську форму, використовуючи загальноприйняті вість отримувати зруйновувану в порожнині рота способи. Переважно, цей процес виконують за таблетку, призначену для введення фентанілу в відсутності грануляції, хоч окремі використовувані порожнину рота, де таблетка була б здатна забезречовини можна піддавати грануляції перед зміпечувати Тмакс. 1,5 години або менше, що містить шуванням. Таким чином, як наповнювач в процесі 880 мікрограм фентанілу або менше, який виміпресування, в іншому сухого і прямого, можна вирюють як вільну основу, переважно, володіючи користовувати вологий гранульований цукор. бажаною Смакс. Хоч в певній літературі для лікарБільш переважно, спосіб застосовують для ського льодяника ACTIQ передбачали величину отримання лікарської форми, переважно, таблетТмакс. приблизно 45 хвилин, в тестуванні було вики, що приводить до лінійної залежності дози і явлено, що Тмакс., швидше, становить дві години. Смакс. в діапазоні приблизно від 100 до приблизно Несподівано було виявлено, що існує можли800 мікрограм, до порівнянної у високому ступені вість отримувати зруйновувану в порожнині рота Смакс. при принаймні приблизно на 50% меншій лікарську форму, призначену для введення фендозі фентанілу в порівнянні з ACTIQ при такій же танілу в порожнину рота за допомогою букального, дозі і/або до величини відношення Смакс. до дози під'язикового способу введення або способу ввеприблизно від 2,7 до приблизно 3,5 пікогдення на ясна, де лікарська форма містила б прирам/мл/мікрограм. Це виконують змішуванням фенаймні приблизно на 45% менше фентанілу, ніж нтанілу або його солі в кількості, відповідній залікарська форма ACTIQ®, що забезпечує порівбезпеченню заздалегідь визначеного числа нянну величину Смакс. лікарських форм, де кожна містить приблизно від Також було несподівано виявлено, що існує 100 до приблизно 800 мікрограм фентанілу, шипуможливість отримувати зруйновувану в порожнині чої сполуки в кількості приблизно від 5 до приблирота лікарську форму і використовувати її для лізно 85% від маси кінцевих лікарських форм 15 91824 16 (мас/мас), засобу, що регулює рН, в кількості примні однією шипучою сполукою забезпечує бажані близно від 0,5 до приблизно 25% мас/мас, гліколяТмакс. і/або Смакс. ту крохмалю в кількості приблизно від 0,25 до приУ іншому аспекті винахід відноситься до споблизно 20% мас/мас, при наявності або відсутності собу введення фентанілу пацієнту, який зазнає маніту і пресуванням вказаного вище в таблетку в біль. Цей спосіб може включати в себе стадії консухому стані. Переважно, засіб, що регулює рН, такту слизової оболонки порожнини рота пацієнта, забезпечує зміну локального рН принаймні прибпри необхідності цього, зі зруйновуваною в порожлизно на 1 одиницю рН в порівнянні з таким же нині рота лікарською формою. Лікарська форма препаратом за відсутності засобу, що регулює рН. містить дозу фентанілу приблизно 100-800 (90Докладний опис 880) мікрограм (яку вимірюють як для вільної осУ всьому взятому в цілому описі, в тому числі нови) на лікарську форму, або його солі. Лікарська формулі винаходу, слово "містити" і варіанти слоформа здатна забезпечувати величину Тмакс. 1,5 ва, такі як "такий, що містить" і "містить", а також години або менше і/або відношення Смакс. до дози "мати", "що має", "включає в себе", "включати в приблизно від 2,0 до приблизно 4,0, більш пересебе" і "що включає в себе" і їх варіанти, означаважно - приблизно від 2,3 до приблизно 3,5, а найють, що вказані стадії, елементи або речовини, до більш переважно - приблизно від 2,7 до приблизно яких це відноситься, є необхідними, але що можна 3,5 пікограм/мл/мікрограм, і/або лінійну залежність додавати інші стадії, елементи або речовини і, Смакс. і дози, переважно, для лікарської форми, яка проте, формувати структуру в межах об'єму формістить принаймні на 45% менше фентанілу, ніж мули винаходу або опису. При переліку в описі що виписується в іншому випадку з використанням винаходу і в формулі винаходу це означає, що комерційно відомих форм для доставки. Лікарську винахід і формулу винаходу розглядають як те, що форму втримують в контакті зі слизовою оболонлогічно виходить, а також є потенційно великим. Ці кою порожнини рота пацієнта протягом часу, достерміни, особливо при застосуванні в формулі татнього для надання можливості перенесення винаходу, є такими, що охоплюють і що допускатерапевтично значущої або ефективної порції феють доповнення і не виключають додаткові не пентанілу, переважно -більше ніж 75%, більш перерераховані елементи або стадії способів. важно - більше ніж 80%, а найбільш переважно З метою даного винаходу, поки не указано ін90% або більше за дозу з порожнини рота в кровоакше відносно конкретної властивості, характеристік через слизову оболонку порожнини рота. тики або змінної величини, термін "практично", як У іншому аспекті винахід відноситься до лікарзастосовують до будь-якого критерію, такого як ської форми, що містить: приблизно від 100 до властивість, характеристика або змінна величина, приблизно 800 мікрограм фентанілу на лікарську означає задоволення вказаному критерію в такій форму, який розраховують як вільну основу. Сіль мірі, в якій фахівець в даній галузі розуміє, що зафентанілу, у разі застосування, використовують в доволений сприятливий вплив, який потрібно докількості, що забезпечує еквівалентну кількість сягнути, або стан або бажана величина властивовільної основи фентанілу по масі. Лікарська форма сті. призначена для букального, під'язикового введенУ одному з аспектів даний винахід відноситься ня або введення на ясна. Лікарська форма, при до лікарської форми, що містить приблизно від 100 належному введенні за допомогою її контакту зі до приблизно 800 мкг (мікрограм) фентанілу, який слизовою оболонкою порожнини рота протягом розраховують як вільну основу фентанілу, або достатнього часу, здатна забезпечувати величину його солі, де лікарська форма призначена для буСмакс., яка складає принаймні приблизно від 75 до кального, під'язикового введення або введення на приблизно 125%, більш переважно - приблизно від ясна. Лікарська форма, при належному введенні 80 до приблизно 120%, а найбільш переважно за допомогою її контакту зі слизовою оболонкою приблизно від 85 до приблизно 115% Смакс. Для порожнини рота протягом достатнього часу, здатпрепарату ACTIQ®, де останній містить принаймні на забезпечувати величину Тмакс. 1,5 години або на 80% мас. більше фентанілу. Переважно, ця менше. Крім того, або замість цього, можна отрилікарська форма також містить принаймні один мувати величину відношення Смакс. до дози прибзасіб, що регулює рН, і принаймні одну шипучу лизно від 2,0 до приблизно 4,0, більш переважно сполуку в кількості, достатній для забезпечення приблизно від 2,3 до приблизно 3,5, а найбільш вказаної Смакс. Ще більш переважно, лікарська фопереважно -приблизно від 2,7 до приблизно 3,5 рма додатково містить принаймні один ексципієнт пікограм/мл/мікрограм. Найбільш переважно, зав кількості, яка в сполученні з принаймні одним лежність дози і Смакс. лінійна для дози приблизно засобом, що регулює рН, і/або принаймні однією від 100 до приблизно 800 мікрограм в порівнянні з шипучою сполукою достатня для забезпечення іншими дозами, що складаються, в іншому, таким бажаної Смакс. же способом. Також розглядають спосіб введення фентанілу Переважно, лікарська форма додатково міспацієнту, який зазнає болю, де спосіб включає в тить принаймні один засіб, що регулює рН, і присебе стадії контакту слизової оболонки порожнини наймні одну шипучу сполуку. Кожне з них надають рота пацієнта, при необхідності цього, зі зруйновув кількості, достатній для забезпечення бажаних ваною в порожнині рота лікарською формою, що Тмакс. і/або Смакс. Також лікарська форма, переважмістить дозу фентанілу приблизно 100-800 мікрогно, містить принаймні один ексципієнт, вибраний і рам (яку вимірюють як для вільної основи) на ліщо надається в кількості, яка в сполученні прикарську форму або еквівалентну кількість його наймні з одним засобом, що регулює рН, і принайсолі. Лікарська форма виявляє величину Смакс., що складає принаймні приблизно від 75% до прибли 17 91824 18 зно 125%, більш переважно - приблизно від 80 до Індивідууми приходили в клініку вранці перед приблизно 120%, а найбільш переважно - прибликожним введенням дози і отримували ланч за 19 зно від 85% до приблизно 115% Смакс. для препагодин перед введенням дози, обід за 14 годин перату ACTIQ®, який містить принаймні на 80% мас. ред введенням дози і легку закуску за 11 годин більше фентанілу. Лікарську форму втримують в перед введенням дози. Потім індивідууми не контакті зі слизовою оболонкою порожнини рота приймали їжу протягом 10 годин вночі. За добу 1 пацієнта протягом часу, достатнього для надання стандартну схему їди починали з ланча через 4,5 можливості перенесення терапевтично значущої години після введення дози, обіду через 9,5 годин або ефективної порції фентанілу, переважно - біпісля дози і легкої закуски через 13 годин після льше ніж 75%, більш переважно - більше ніж 80%, введення дози. За добу 2 сніданок подавали через а найбільш переважно - 90% або більше за дозу з 24,5 години після введення дози, ланч через 28,5 порожнини рота в кровотік через слизову оболонку годин після введення дози і обід через 33 години порожнини рота. після введення дози. У цей час було виявлено, що використання Індивідууми не повинні були вживати якішипучого засобу і засобу, що регулює рН, особлинебудь харчові продукти або напої, що містять во в сполученні з гліколятом крохмалю може заспирт, броколі, цитрусові, кофеїн або ксантин, безпечувати значні переваги, особливо відносно протягом 48 годин перед і протягом кожного періонеобхідної для ввідної дози кількості фентанілу. ду перебування в клініці. Індивідууми не повинні Також було відкрито, що певні ексципієнти в спобули вживати нікотин або тютюн протягом прилученні з шипучими сполуками і засобами, що донаймні 6 місяців перед реєстрацією в дослідженні. водять рН, можуть забезпечувати навіть більш Крім того, протягом 7 діб перед введенням дози і хороші і дуже несподівані результати. протягом дослідження було заборонене викорисДля визначення, чи здатний конкретний претання лікарських засобів, що продаються без репарат забезпечувати описані тут результати, нецепта. Використання лікарських засобів, що випиобхідно тільки провести звичайне клінічне дослісуються, не було дозволене протягом 14 діб перед дження цього препарату на людині для принаймні введенням дози і протягом дослідження (за винят10 пацієнтів. У відповідному клінічному дослідженком гормональних протизаплідних засобів для ні використовують будь-яку із загальноприйнятих жінок). моделей. Далі йдуть приклади відповідних досліУ ході дослідження індивідууми повинні були джень: залишатися в положенні сидячи протягом 4 годин Схема І проведення клінічного дослідження після введення цитрату фентанілу. Споживання Це дослідження і форми інформованої згоди води було обмежене з години 0 до 4 годин після (ICF) були затверджені інститутською спостережвведення дози. Споживання їжі було обмежене ною радою (IRB). Перед початком дослідження всі протягом 10 годин перед введенням дози і до 4 індивідууми читали і підписували затверджену IRB годин після введення дози. У ході дослідження ICF. Підписані і завірені ICF залучені до справи. індивідуумам не дозволяли займатися якимДля перших двох періодів дослідження виконебудь фізичним навантаженням. ристовували рандомізовану, з разовою дозою, У кожний період індивідууми отримували налвідкриту, перехресну в 2 напрямках схему для вкатрексон, як детально указано нижче: заних і контрольних продуктів, що тестуються, і Введення 1: 50 мг Re Via® (таблетки гідрохловипадковим чином вибирали індивідуумів для риду налтрексону) отримання протягом періоду 3 одного з трьох доВироблене Bristol-Myers Squibb Company даткових препаратів, що тестуються. Всі індивіду№ серії: 5С269А уми були вибрані випадковим чином і знаходилися Дата закінчення терміну придатності: квітень в стані натщесерце після відсутності їди вночі про2004 року тягом 10 годин. Між трьома введеннями доз був 7№ серії: ТВ 1798 добовий період виведення. Індивідууми залишаДата закінчення терміну придатності: березень лися в клініці протягом 36 годин після введення 2005 року фентанілу. Індивідууми, яким призначили курс лікування Індивідуумів відбирали протягом 21 діб перед А, В, С і D, отримували дозу однієї таблетки налтреєстрацією в дослідженні. Процедура відбору рексону 50 мг, яка вводиться перорально і прийвключала в себе історію хвороби, фізикальне обмається разом з 240 мл води, за 15 годин і за 3 стеження (ріст, маса, тип статури, основні показгодини перед і через 12 годин після дози фентаніники стану організму і ECG) і клінічні лабораторні лу. дослідження (гематологія, хімія сироватки, аналіз Індивідууми, яким призначили курс лікування сечі, перевірка на антитіло до ВІЛ, перевірка на Е, отримували дозу однієї таблетки налтрексону поверхневий антиген гепатиту В, перевірка на ан50 мг, яка вводиться перорально і приймається титіло до гепатиту С, аналіз сироватки для тесту разом з 240 мл води, за 15 годин і за 3 години пена вагітність [тільки для жінок]), а також перевірку ред дозою фентанілу. на канабіноїди і опіоїди. У кожний з 3 періодів індивідуумам проводили Всі зареєстровані в дослідженні індивідууми один з наступних курсів лікування фентанілом: задовольняли критерію включення/виключення, як А: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® указано в протоколі. Загальна кількість зареєстро1080 мкг (як основа фентанілу) ваних в дослідженні індивідуумів становила 42, 17 Вироблено СІМА LABS INC чоловіків і 25 жінок, а повністю пройшли дослі№ серії: 930502 дження 39 індивідуумів, 17 чоловіків і 22 жінки. 19 91824 20 Вибрані випадковим чином для курсу лікуван2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 і 36 гоня А індивідууми отримували разову дозу однієї дин після введення дози оцінювали основні показтаблетки фентанілу 1080 мкг, що вводиться пероники стану організму (артеріальний тиск, пульс, рально, яку вміщували між верхніми яснами і щодихання) для положення сидячи. У перші 8 годин кою над корінними зубами і дозволяли руйнуватипісля введення дози проводили безперервну ся протягом 10 хвилин. Потрібно зазначити, що пульсоксиметрію. У завершення дослідження зні"OraVescent®" означає препарат і лікарську форму мали електрокардіограму у 12 відведенні, провоза винаходом. дили клінічні лабораторні аналізи (гематологія, В: Еквівалент ACTIQ® 1600 мкг (цитрат фенхімія сироватки і аналіз сечі) і фізикальне обстетанілу для перорального застосування через слиження зі всіма основними показниками стану оргазову оболонку) нізму. Через 4 години після введення дози провоВироблено Cephalon, Inc. або Anesta дили оцінки подразнювальної дії на порожнину № серії: 02 689 W3 рота. Індивідууми були навчені інформувати проВибрані випадковим чином для курсу лікуванвідного дослідження лікаря і/або медсестер про ня В індивідуумів отримували разову дозу однієї будь-які несприятливі події, що відбуваються проодиниці ACTIQ® 1600 мкг, що вводиться пероратягом дослідження. льно і вміщується між щокою і нижніми яснами. У разі індивідуумів, яким призначали курси ліОдиницю переміщували зі сторони в сторону, викування A-D, зразки крові (7 мл) збирали в наступкористовуючи руки, і дозволяли розчинятися проний час: перед введенням дози (година 0) і через тягом 15 хвилин. 10, 20, 30 і 45 хвилин; а також через 1, 2, 4, 6, 8, С: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 і 36 годин після введення 1300 мкг (як основа фентанілу) дози. У результаті для аналізу лікарського засобу Вироблено СІМА LABS INC в ході дослідження збирали 54 зразки крові (378 № серії: 930503 мл). Зразки збирали і піддавали впливу флуоресВибрані випадковим чином для курсу лікуванцентного освітлення при кімнатній температурі. ня С індивідууми отримували разову дозу однієї Зразкам сироватки дозволяли скипатися, провотаблетки фентанілу 1300 мкг, яка вводиться перодили розділення центрифугуванням, заморожуварально і яку вміщували між верхніми яснами і щоли при -20°С і зберігали в замороженому стані до кою над корінними зубами і дозволяли руйнуватипроведення аналізу. ся протягом 10 хвилин. Способи аналізу D: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® LC-MS/MS (рідинна хроматографія-мас810 мкг (як основа фентанілу) спектрометрія/мас-спектрометрія) фентанілу в Вироблено СІМА LABS INC сироватці людини. № серії: 930501 Способи фармакокінетики і статистики Вибрані випадковим чином для курсу лікуванФармакокінетичний і статистичний аналіз був ня D індивідууми отримували разову дозу однієї оснований на керівництві для промисловості, опутаблетки фентанілу 810 мкг, яка вводиться пероблікованому в січні 2001 року і озаглавленому рально і яку вміщували між верхніми яснами і що"Statistical Approaches to Establishing кою над корінними зубами і дозволяли руйнуватиBioequivalence", і керівництві для промисловості, ся протягом 10 хвилин. опублікованому в березні 2003 року і озаглавлеЕ: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® ному "Bioavailability and Bioequivalence Studies for 270 мкг (як основа фентанілу) Orally Administered Drug Products-General Вироблено СІМА LABS INC Considerations", центра за оцінкою і дослідженням № серії: 930500 лікарських засобів (CDER), управління по контроВибрані випадковим чином для курсу лікуванлю за харчовими продуктами і лікарськими засоня Ε індивідууми отримували разову дозу однієї бами. таблетки фентанілу 270 мкг, яка вводиться пероЗ даних концентрація фентанілу-час для кожрально і яку вміщували між верхніми яснами і щоного курсу лікування обчислювали наступні неізокою над корінними зубами і дозволяли руйнуватильовані фармакокінетичні параметри з викорисся протягом 10 хвилин. танням стандартної редакції WinNonlin версії 2.1. У Склад кожної з цих таблеток цитрату фентаніаналізі використали фактичний (а не формальний) лу описаний в прикладах 1-4. час отримання зразків. Кожний ранок перед введенням дози (година 0) і через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 21 AUC (0-t) AUC (0-неск.) AUC (0-t)/AUC (0-неск.) AUC (0-tмакс.) Kel T1/2 Смакс. Τмакс. 91824 22 Площа під кривою концентрація фентанілу-час, що обчислюється з використанням лінійного трапецеїдального підсумовування від нульового часу до часу t, де t являє собою час останньої концентрації, що піддається вимірюванню (Ct). Площа під кривою концентрація фентанілу-час від нульового часу до нескінченності, AUC (0-неск.) = AUC (0-t) + Ct/Kel, де Kel являє собою кінцеву константу швидкості елімінації. Відношення AUC (0-t) до AUC (0-неск.). Яке також називається AUCR. Частина області від часу 0 до медіани Т макс. для контрольного препарату, що обчислюється з використанням лінійного трапецеїдального підсумовування. Кінцева константа швидкості елімінації, що обчислюється лінійною регресією кінцевої лінійної ділянки кривої залежності log концентрації від часу, де Kel = -кутовий коефіцієнт. Кінцеву лінійну ділянку визначали за допомогою зорового спостереження. Період напіввиведення, що розраховується як ln(2)/Kel. Максимальна концентрація фентанілу, що спостерігається. Час максимальної концентрації фентанілу (що отримується за відсутності інтерполяції). Це дослідження було рандомізованим, з разовою дозою, відкритим, перехресним в 2 напрямках для вказаних тестових і контрольних продуктів (курс лікування А і курс лікування В, періоди 1 і 2) з вибраними випадковим чином індивідуумами для отримання протягом періоду 3 одного з трьох додаткових тестованих препаратів (курс лікування С, курс лікування D або курс лікування Е). Внаслідок більшого числа індивідуумів дослідження проводили в двох групах. Найбільш важливе порівняння в цьому дослідженні являло собою порівняння курсу лікування А з курсом лікування В. Для дисперсійного аналізу при порівнянні цих двох курсів лікування враховували тільки дві послідовності (АВ, ВА), два періоди (1, 2) і два курси лікування (А, В). До log-перетворених величин AUC (0-неск.), AUC (0-t) і Смакс. для курсів лікування А і В застосовували параметричну (в припущенні нормальності) загальну лінійну модель.5-7 В моделі повного дисперсійного аналізу (ANOVA) враховували групу в моделі і включали наступні чинники: групу, період, що доводиться на групу, курс лікування, послідовність, взаємодію послідовності і групи, взаємодію індивідуума, що доводиться на послідовність, і групи, а також взаємодію курсу лікування і групи. Оскільки взаємодія курсу лікування і групи не була значущою, модель зменшували до послідовності, індивідуума, що доводиться на послідовність, періоду і курсу лікування. Ефект послідовності тестували з використанням середнього квадрата значення для індивідуума, що доводиться на послідовність, а всі інші головні ефекти тестували з використанням залишкової помилки (середньоквадратичної помилки). Дві односторонні гіпотези тестували при 5% рівні для AUC (0-t), AUC (0неск.) і Смакс. за допомогою побудови 90% довірчих інтервалів для співвідношення тестованих і контрольних середніх значень (курс лікування А в порівнянні з курсом лікування В). Відмінності Тмакс. для курсу лікування А і курсу лікування В оцінювали з використанням критерію знакових рангів Вілкоксона ( =0,05). Концентрації фентанілу в сироватці і фармакокінетичні параметри також визначали після курсу лікування С, курсу лікування D і курсу лікування Ε (таблетка цитрату фентанілу OraVescent® 1300 мкг, 810 мкг і 270 мкг, відповідно). Для оцінки пропорційності дози препарату цитрату фентанілу OraVescent® застосовували змішану лінійну модель до нормалізованої по дозі С макс. і параметрам AUC для курсів лікування А, С, D і Е.5-7 В повній моделі враховували групу і включали наступні елементи: групу, період, що доводиться на групу, курс лікування, послідовність, взаємодію послідовності і групи, взаємодію індивідуума, що доводиться на послідовність, і групи, а також взаємодію курсу лікування і групи. Для 2 з 3 параметрів [Смакс. і AUC (0-t)] взаємодія курсу лікування і групи не була значущою, і модель зменшували до однофакторного ANOVA з чинником курсу лікування. При виявленні загального ефекту курсу лікування проводили попарні порівняння з використанням курсу лікування А як контроль. Величини часу життя (тривалість часу, протягом якого препарат знаходився в порожнині рота) обчислювали за допомогою віднімання часу введення лікарського засобу з часу і зареєстрованого зникнення препарату, що спостерігається. Ці величини зводили в таблиці і представляли підсумкові статистичні дані. Результати Демографічні дані і розподіл індивідуумів У результаті в дослідженні зареєструвалися 42 індивідууми, 17 чоловіків і 25 жінок, а повністю пройшли дослідження 39 індивідуумів, 17 чоловіків і 22 жінки. Три індивідууми припинили/відмовилися від дослідження. Один індивідуум відмовився перед періодом 2, оскільки індивідуум не захотів продовжувати дослідження. Другий індивідуум відмовився перед періодом 3, оскільки індивідуум не захотів продовжувати дослідження. Третій індивідуум відмовився перед періодом 2, оскільки індивідуум прийняв антибіотик. Середній вік індивідуумів становив 27 років (в діапазоні 19-55 років), середній зріст індивідуумів 23 91824 24 становив 68 дюймів (в діапазоні 62-74 дюйма), а стану організму. Для одного індивідуума протягом середня маса індивідуумів становила 152,1 фунт періоду 1 не проводили оцінку пульсу у часовій (в діапазоні 109,0-197,0 фунтів). точці 3,5 години. Жодного індивідуума не піддаваВідхилення від протоколу і несприятливі події ли більше ніж одному з вказаних вище відхилень. У ході проведення дослідження відбувалися Про важкі несприятливі події не повідомляли. наступні відхилення від протоколу. У результаті для обробки клінічних зразків з По протоколу індивідуумам повинні були процього дослідження були необхідні 15 серій. З цих водити оцінку дихання у часовій точці 3,5 години 15 серій були прийнятні 14. Розраховані зворотдля оцінки основних показників стану організму. ним способом концентрації, що використовуються Для одного індивідуума протягом періоду 2 не в цьому дослідженні, для 14 прийнятних серій для проводили оцінку дихання у часовій точці 3,5 госироватки людини охоплювали діапазон від 50,0 дини. Для двох індивідуумів не проводили повтордо 5000,0 пг/мл (пікограм/мл) з межею кількісного ну оцінку основних показників стану організму у визначення, яка складає 50,0 пг/мл. Зразки, що часовій точці 3 години періоду 2. Для одного індианалізуються з кожною прийнятною серією, для відуума не проводили повторну оцінку основних контролю якості мали коефіцієнти варіації менше показників стану організму у часовій точці 2,25 ніж або рівні 7,89%. години періоду 3. Зразки крові цих двох індивідууЧас життя мів не були позначені належним чином для часоДані часу життя узагальнені в приведеній нижвої точки 0,33 години періоду 1 (курс лікування А). че таблиці. Ці зразки не аналізували. По протоколу індивідууУзагальнені дані часу життя таблетмам повинні були проводити оцінку пульсу у часоки/лікарського льодяника вій точці 3,5 години для оцінки основних показників Кількість індивідуумів Середнє значення SD CV SEM N Мінімальне значення Максимальне значення Курс лікування А Час (хвилини) 21 12 58 2 40 3 48 Курс лікування Курс лікування В С Час (хвилини) Час (хвилини) 34 19 15 11 44 56 2 3 42 12 9 4 77 Курс лікування А = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1080 мкг: препарат, що тестується Курс лікування В = цитрат фентанілу для перорального застосування через слизову оболонку (Actiq) 1 1600 мкг: контрольний препарат Курс лікування С = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1300 мкг: препарат, що тестується Курс лікування D = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 810 мкг: препарат, що тестується Курс лікування Ε = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 270 мкг: препарат, що тестується SD = стандартне відхилення; CV = коефіцієнт варіації; SEM = стандартна помилка середнього; N = кількість (спостережень) Один індивідуум повідомляв про незначне подразнення порожнини рота (2 по шкалі від 1 до 10), яке відбувалося після курсу лікування С. Подразнення відбувалося на правій стороні порожни 33 Курс лікування D Час (хвилини) 25 14 57 4 13 4 Курс лікування Ε Час (хвилини) 22 17 75 4 14 4 50 62 ни рота після введення продукту, що тестується, протягом періоду 3. Було одне повідомлення про почервоніння, що спостерігається при зовнішньому огляді ділянки фахівцями, що беруть участь в дослідженні, яке відбувалося після курсу лікування Е. Почервоніння відбувалося у верхній частині правої щоки після введення продукту, що тестується, протягом періоду 3. З 42 зареєстрованих індивідуумів 40 індивідуумів повністю пройшли періоди 1 і 2 і були включені в підсумкові статистичні дані, аналіз ANOVA і середні показники для курсів лікування А і В. Тридцять дев'ять індивідуумів повністю пройшли періоди 1, 2 і 3 і були включені в статистичний аналіз для пропорційності дози. Середні арифметичні значення і значення стандартних відхилень фармакокінетичних параметрів фентанілу в сироватці, а також статистичні порівняння після курсу лікування А і курсу лікування В узагальнені в приведеній нижче таблиці. 25 91824 26 Узагальнені дані для фармакокінетичних параметрів фентанілу в сироватці для курсів лікування А і В фентаніл в сироватці Курс лікування А середнє арифармакокінетичні параN фметичне метри значення Смакс. (пг/мл) 40 2704,3 AUC(0-tмакс.) 40 3840,1 (пг* година/мл) AUC (0-t) (пг* година/мл) 40 16537 AUC (0-неск.) 35 17736 (пг* година/мл) Т1/2(година) 35 11,7 Kel (1/година) 35 0,0701 AUCR 35 0,918 Ln(Cмакс.) 40 7,854 In (AUC (0-t)) 40 9,662 In (AUC (0-неск.)) 35 9,739 877,6 1266,2 Курс лікування В середнє ариN фметичне SD 90% СІ* значення 40 2191,6 693,5 40 2566,2 911,82 5464,6 5424,3 40 39 16701 18319 6530,1 7118,5 5,04 0,0310 0,0458 0,3132 0,3226 0,3027 39 39 39 40 40 39 11,2 0,0695 0,917 7,640 9,649 9,742 4,37 0,0227 0,0335 0,3349 111,82-136,20 0,3945 94,42-108,86 0,3941 93,60-109,23 SD % середнє співвідношення 123,4 101,4 101,1 * = на основі середніх значень LS з таблиці 13 Курс лікування А = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1080 мкг: препарат, що тестується Курс лікування В = цитрат фентанілу для перорального : застосування через слизову оболонку (Actiq) 1 1600 мкг: контрольний препарат Результати критерію знакових рангів Вілкоксона показали, що значення медіани Тмакс. для курсу лікування А (0,998 години) було значно меншим (р < 0,0001) в порівнянні з курсом лікування В (1,999 години). Обчислювали окремі і середні фармакокінетичні параметри фентанілу в сироватці для курсів лікування С, D і Е. В курсі лікування Ε існувало 5 індивідуумів, для яких не могла бути розрахована Кеl. Таким чином, в цих випадках не могли бути розраховані AUC (0-неск.), AUCR і Т1/2. Середнє арифметичне : значення і значення стандартних відхилень фармакокінетичних: параметрів фентанілу в сироватці після курсів лікування С, D і Ε узагальнені в приведеній нижче таблиці. Узагальнені дані для фармакокінетичних параметрів фентанілу в сироватці для курсів лікування С, D, Ε Фентаніл в сироватці Курс лікування С Курс лікування D Курс лікування Ε фармакокінетичні N середнє арифме- SD N середнє арифме- SD Ν середнє арифме- SD параметри тичне значення тичне значення тичне значення Смакс. (пг/мл) 12 2791,4 874,3 13 2646,9 778,7 14 797,9 312,9 AUC (0-tмакс.) 12 4008,3 1259,113 3694,8 971,8914 1095,6 433,92 (пг* година/мл) AUC (0-t) (пг* годи- 12 18921 6470,213 15339 4260,414 4333,5 1597,9 на/мл) AUC (0-неск.) 12 21033 7346,313 16831 4449,8 9 4221,9 1747,8 (пг* година/мл) Т1/2(година) 12 13,2 7,67 13 11,7 4,66 9 6,62 3,17 Кеl (1/година) 12 0,0687 0,035413 0,0703 0,0352 9 0,126 0,0538 AUCR 12 0,907 0,068313 0,909 0,0376 9 0,865 0,0381 Курс лікування С = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1300мкг Курс лікування D = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 810мкг Курс лікування Ε = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 270мкг AUCR являє собою співвідношення AUC0-t/AUCO-неск. Оцінка пропорційності дози, в тому числі величини р, для курсів лікування А, С, D і Ε 1 узагальнена в приведеній нижче таблиці. 27 91824 28 Узагальнені дані для нормалізованих по дозі параметрів фентанілу в сироватці для курсів лікування А, С, D і Ε фентаніл в сироватці курс лікування А курс лікування С курс лікування D курс лікування Ε велисереднє середнє арисереднє арисереднє арифармакокінетичні чин арифметичне SD фметичне SD фметичне SD фметичне SD параметри ар значення значення значення значення Смакс/доза 2,5 0,8 2,1 0,7 3,3 1,0 3,0 1,2 (пг/мл/мкг) AUC (0-t)/доза 15,4743 5,01901 14,555 4,9771 18,937 5,2597 16,050 5,9180 (пг*година/ мл/мкг) AUC (016,5851 5,00318 16,179 5,6510 20,779 5,4935 15,637 6,4732 неск.)/доза (пг*година/ мл/мкг) In(Смакс./доза) 0,0127 0,8788 0,3115 0,7190 0,3151 1,137 0,3356 1,011 0,3974 In [AUC (00,1727 2,690 0,3170 2,625 0,3409 2,901 0,3032 2,706 0,4002 t)/доза] In [AUC (00,0783 2,765 0,3003 2,725 0,3633 2,998 0,2894 2,691 0,3892 неск.)/доза] Курс лікування А = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1080 мкг Курс лікування С = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1300 мкг Курс лікування D = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 810 мкг Курс лікування Ε = таблетка цитрату фентанілуOraVescent 1 270 мкг Інтервали часу визначали в межах величин Кеl. Головна мета цього дослідження полягала в оцінці біоеквівалентності дози таблетки цитрату фентанілу СІМА LABS INC OraVescent® 1080 мкг (курс лікування А, продукт, що тестується) в порівнянні з цитратом фентанілу, що продається для перорального застосування через слизову оболонку 1600 мкг, ACTIQ® (курс лікування В, контрольний продукт) в умовах натщесерце. Для періодів 1 і 2 схема дослідження була з разовою дозою, рандомізована, відкритою, перехресною в 2 напрямках. Також всі індивідууми брали участь в періоді 3 для введення одного з трьох тестованих препаратів цитрату фентанілу OraVescent®: 1300 мкг (курс лікування С), 810 мкг (курс лікування D) або 270 мкг (курс лікування Е). Оцінювали пропорційність дози препарату таблетки цитрату фентанілу OraVescent® (курси лікування А, С, D і Е). Загальна кількість початково зареєстрованих в дослідженні здорових індивідуумів становила 42. 39 індивідуумів повністю пройшли всі три періоди дослідження, а 40 індивідуумів повністю пройшли обидва курси лікування А і В (періоди 1 і 2). У фармакокінетичний і статистичний аналіз були включені дані для індивідуумів, що повністю пройшли курси лікування А і В 40 . Співвідношення середніх геометричних значень найменшого квадрата (тестований препарат/контрольний препарат) для Смакс. фентанілу, AUC (0-t) і AUC (0-неск.) становили 123,4%, 101,4% і 101,1%, відповідно, для порівняння курсу лікування А з курсом лікування В. Ці дані вказують на те, що середня величина впливу фентанілу була схожою, але величина максимального впливу була вищою для курсу лікування А в порівнянні з курсом лікування В. Тмакс. для курсу лікування А (0,998 години) наступало на годину раніше, ніж для курсу лікування В (2,00 години), а Смакс. було на 23% вище, вказуючи на те, що швидкість всмоктування фентанілу була значно вищою для курсу лікування А в порівнянні з курсом лікування В. 90% довірчі інтервали, які складають для Смакс. 111,82%-136,20%, які складають для AUC (0-t) 94,42%-108,86% і складають для AUC (0-неск.) 93,60%-109,23%, вказували на те, що курс лікування А і курс лікування В задовольняли вимогам для біоеквівалентності відносно AUC, але не відносно С макс. Насправді, Смакс. для курсу лікування А вказує на те, що доза з приблизно на 30-35% мас. меншою кількістю фентанілу, яку вводили з використанням приведеного як приклад в прикладі 1 препарату OraVescent®, забезпечувала статистично значно велику величину Смакс. в порівнянні з препаратом ACTIQ® 1600 мікрограм. Для отримання біоеквівалентних результатів відносно Смакс., фактично для отримання порівнянних результатів, необхідно використовувати препарат фентанілу OraVescent®, що містить принаймні приблизно на 45%, більш переважно - приблизно на 47,5%, а ще більш переважно - приблизно на 50% менше фентанілу (який розраховують по масі як вільний фентаніл), ніж міститься в таблетці, що використовується для порівняння ACTIQ®. У цьому випадку з ACTIQ 1600 мікрограм були порівнянні приблизно 800-880 мікрограм. Таким чином, було виявлено, що з використанням даного винаходу і для лікарських форм 1 міліграм і менше можна отримувати порівнянну величину Смакс. навіть з меншою кількістю фентанілу, ніж передбачали спочатку. Досягали низьку величину Тмакс. Це надало можливість додаткового зниження доз, що розглядається з вказаними тут перевагами, які зумовлені зниженням дози, не пов'язаним зі зниженням ефективності. 29 91824 30 Після введення препарату таблетки цитрату 1. Physician's Desk Reference. 56th ed. фентанілу OraVescent® AUC для фентанілу зросMontvale, NJ: Medical Economics Company, Inc.; тала пропорційно (лінійно, як указано тут) дозі в 2002. ACTIQ®; p. 405-409. діапазоні від 270 до 1300 мкг. Значних відміннос2. Fentanyl. Micromedex [online] Vol.107: Health тей в нормалізованих по дозі AUC (0-t) або AUC (0Series Integrated Index; 2002 [Date Accessed: неск.) для 4 доз OraVescent® не спостерігали. У 2003/Jun/371. http://www.tomescps.com разі порівняння нормалізованої по дозі величини 3. Streisand YB, et al. Dose Proportionality and Смакс. був виявлений загальний ефект курсу лікуPharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl вання. Попарні порівняння проводили з викорисCitrate. Anesthesiology 88:305-309,1998. танням курсу лікування А як контроль, оскільки 4. Naltrexone. Micromedex. [online] Vol.107: курс лікування А проводили всім індивідуумам. Health Series Integrated Index; 2002 [Date Accessed: При попарних порівняннях ніякої закономірності не 2003/JunI6]. http://www.tomescps.com спостерігали. Була виявлена значна відмінність 5. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, між курсом лікування D (810 мкг) і курсом лікуванVer. 6. 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. ня А (1080 мкг). 6. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Середній час життя для таблетки цитрату феVer. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. нтанілу OraVescent® 1080 мкг (21 хвилина) був на 7. SAS Institute, Inc., SAS® Procedures guide, 13 хвилин менший, ніж для ACTIQ® (34 хвилини). Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. Середні значення часу життя для інших 3 доз преТакож проводили друге дослідження. У цьому парату таблетки цитрату фентанілу OraVescent® дослідженні була показана переважно лінійна за(19, 25 і 22 хвилини) були схожі з препаратом лежність дози і Смакс., в межах діапазону доз 100OraVescent® 1080 мкг. 800 мікрограм. Один індивідуум повідомляв про незначне поЦе дослідження проводили для оцінки проподразнення слизової оболонки порожнини рота, а рційності дози (AUC і Смакс.) цитрату фентанілу, один індивідуум після таблетки цитрату фентанілу складеного у вигляді таблеток за винаходом (позOraVescent® зазнавав почервоніння. Після начених τуτ як таблетки OraVescent®), в межах ACTIQ® повідомлень про подразнення або почердіапазону, який можна використовувати терапеввоніння не було. тично, і для підтвердження вже обговорених споПорівняння фармакокінетики фентанілу в систережень в дослідженні для Смакс. роватці після введення таблетки цитрату фентаніПротокол і форма інформованої згоди були лу OraVescent® 1080 мкг і цитрату фентанілу для затверджені інститутською спостережною радою перорального застосування через слизову оболо(IRB). Перед початком дослідження всі індивідуунку (ACTIQ®) 1600 мкг показало, що середня веми читали і підписували затверджену IRB ICF. личина впливу фентанілу була схожою, але швидСхема дослідження була з разовою дозою, рандокість всмоктування для двох продуктів мізована, відкрита, з 4 курсами лікування, з 4 перірозрізнювалася. Співвідношення середніх геометодами, перехресна. ричних значень найменшого квадрата ("LS") для Індивідуумів відбирали протягом 21 діб перед AUC (0-t) і AUC (0-неск.) були близькі до 100%, а реєстрацією в дослідженні. Процедура відбору 90% довірчі інтервали склали від 80% до 125%. включала в себе історію хвороби, фізикальне обСереднє геометричне значення Смакс. було на 23% стеження (ріст, маса, тип статури, основні показбільше для цитрату фентанілу OraVescent® 1080 ники стану організму і електрокардіограма [ECG]) і мкг, а верхня межа 90% довірчого інтервалу для клінічні лабораторні дослідження (гематологія, співвідношення курс лікування/контролю склала хімія сироватки, аналіз сечі, перевірка на антитіло більше ніж 125%, вказуючи на те, що критерій біодо ВІЛ, перевірка на антитіло до гепатиту А, перееквівалентності для цього параметра задоволений вірка на поверхневий антиген гепатиту В, перевірне був. Таким чином, можна здійснювати ще білька на антитіло до гепатиту С і аналіз сироватки ше зниження дози. Тмакс. було значно менше (на 1 для тесту на вагітність [тільки для жінок]), а також годину раніше) для таблетки цитрату фентанілу перевірку на канабіноїди і опіоїди. OraVescent®. Всі зареєстровані в дослідженні індивідууми AUC для фентанілу зростала пропорційно дозадовольняли критерію включення/виключення, як зі, але не повністю лінійно в межах всього діапазоуказано в протоколі, крім того, перед реєстрацією ну доз в діапазоні від 270 до 1300 мкг для препаіндивідуумів в дослідженні відповідальний дослідрату таблетки цитрату фентанілу OraVescent®. ник перевіряв історії хвороби, клінічні лабораторні Середній час життя для таблетки цитрату федослідження і проводив фізикальні обстеження. нтанілу OraVescent® 1080 мкг (21 хвилина) був на Загальна кількість зареєстрованих в дослідженні 13 хвилин менший, ніж середній час життя для індивідуумів становила 28, 16 чоловіків і 12 жінок, ACTIQ® (34 хвилини). "Час життя" за винаходом а повністю пройшли дослідження 25 індивідуумів, являє собою кількість часу від початку викорис14 чоловіків і 11 жінок. тання лікарської форми (вміщення в порожнину Індивідууми відвідували клініку пополудні перота) до зникнення якої-небудь лікарської форми, ред введенням дози і отримували ланч в 14-00, що зорово виявляється. обід в 19-00 і легку закуску в 22-00. Потім індивідуУ ході дослідження не спостерігали важких уми не приймали їжу протягом 10 годин вночі. На або несподіваних несприятливих подій. Обидва добу 1 стандартну схему їди починали з ланча в препарати добре переносилися слизовою оболон13-30, обіду в 18-30 і легкої закуски в 22-00. На кою порожнини рота. добу 2 починали стандартну схему їди (в тому чиПосилання слі сніданок). 31 91824 32 Індивідууми не повинні були вживати якіС: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® небудь харчові продукти або напої, що містять 810 мкг (як основа фентанілу) спирт, броколі, кофеїн або ксантин, протягом 48 Вироблено СІМА LABS INC годин перед і протягом кожного періоду перебу№ серії: 930501 вання в клініці. Протягом 10 діб перед введенням Вибрані випадковим чином для курсу лікувандози і в ході всього дослідження було обмежено ня С індивідууми отримували разову дозу однієї вживання грейпфрута. Індивідууми не повинні бутаблетки цитрату фентанілу OraVescent® 810 мкг, ли вживати нікотин або тютюн протягом принаймні що вводиться перорально, яку вміщували між вер6 місяців перед і аж до завершення дослідження. хніми яснами і щокою над корінними зубами і доКрім того, протягом 7 діб перед введенням дози і зволяли руйнуватися протягом 10 хвилин. протягом дослідження було заборонене викорисD: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® тання лікарських засобів, що продаються без ре1080 мкг цепта (в тому числі рослинних добавок). ВикорисВироблено СІМА LABS INC тання лікарських засобів (в тому числі інгібіторів № серії: 930502 МАО), що виписуються, не було дозволене протяВибрані випадковим чином для курсу лікувангом 14 діб перед введенням дози і протягом досліня D індивідууми отримували разову дозу однієї дження. таблетки цитрату фентанілу OraVescent® 1080 У ході дослідження індивідууми повинні були мкг, що вводиться перорально, яку вміщували між залишатися у вертикальному положенні сидячи верхніми яснами і щокою над корінними зубами і протягом 4 годин після введення цитрату фентанідозволяли руйнуватися протягом 10 хвилин. лу. Споживання води було обмежене від часу ввеКожний ранок перед введенням дози і через дення дози до 4 годин після введення дози. Спо0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, живання їжі було обмежене протягом 10 годин 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 і 36 годин після перед введенням дози і до 4 годин після введення введення дози оцінювали основні показники стану дози. У ході дослідження індивідуумам не дозвоорганізму (артеріальний тиск, частоту серцевих ляли займатися яким-небудь фізичним навантаскорочень, частоту дихання) для положення сидяженням. чи. У перші 8 годин після введення дози і у всіх Вибирали випадковим чином індивідуумів для випадках, коли індивідуум пробував заснути пропроведення наступних курсів лікування: тягом перших 12 годин після введення дози, проВведення: 50 мг Re Via® (таблетки гідрохловодили безперервну пульсоксиметрію. У заверриду налтрексону) шення дослідження знімали ECG у 12 Вироблено Duramed Pharmaceuticals, Inc. відведеннях, проводили клінічні лабораторні ана№ серії: 402753001T лізи (гематологія, хімія сироватки і аналіз сечі) і Дата закінчення терміну придатності: червень коротке фізикальне обстеження зі всіма основни2006 року ми показниками стану організму. Через 4 години Індивідууми отримували дозу однієї таблетки після введення дози проводили оцінки подразлиRe Via® 50 мг, яка вводиться перорально, що вої дії на порожнину рота. При кожному огляді обприймається разом з 240 мл води, за 15 годин і за стежували порожнину рота, щоб пересвідчитися у 3 години перед введенням дози для курсу лікуванвідсутності у індивідуума афтозного стоматиту в ня А. ділянці нанесення лікарського засобу. Індивідууми Індивідууми отримували дозу однієї таблетки були навчені інформувати лікаря, що проводить ReVia® 50 мг, яка вводиться перорально, що дослідження, або медсестер про будь-які несприяприймається разом з 240 мл води, за 15 годин і за тливі події, що відбуваються протягом досліджен3 години перед введенням дози і через 12,17 гоня. дини після введення дози для курсів лікування В, У випадку індивідуумів, яким призначали курс С i D. лікування А, зразки крові (7 мл) збирали в наступА: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® ний час: перед введенням дози (година 0), через 200 мкг 10, 20, 30 і 45 хвилин; а також через 1, 2, 4, 6, 8, 9, Вироблено СІМА LABS INC 10, 11, 12, 14, 16, 20 і 24 години після введення № серії: 930859 дози. У випадку індивідуумів, яким призначали Вибрані випадковим чином для курсу лікуванкурси лікування В, С і D, зразки крові (7 мл) збираня А індивідууми отримували разову дозу однієї ли в наступний час: перед введенням дози (година таблетки цитрату фентанілу OraVescent® 200 мкг, 0), через 10, 20, 30 і 45 хвилин; а також через 1, 2, яка вводиться перорально, яку вміщували між 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 і 36 годин після верхніми яснами і щокою над корінними зубами і введення дози. дозволяли руйнуватися протягом 10 хвилин. Зразки сироватки людини аналізували на преВ: Таблетки цитрату фентанілу OraVescent® дмет концентрацій фентанілу за допомогою про500 мкг цедури чутливої і специфічної LC-MS/MS. Вироблено СІМА LABS INC З даних концентрація фентанілу-час для кож№ серії: 930860 ного курсу лікування обчислювали наступні неізоВибрані випадковим чином для курсу лікуванльовані фармакокінетичні параметри з викорисня В індивідуумів отримували разову дозу однієї танням стандартної редакції WinNonlin версії 2.1. У таблетки цитрату фентанілу OraVescent® 500 мкг, аналізі використовували фактичний (а не формащо вводиться перорально, яку вміщували між щольний) час отримання зразків. кою і нижніми яснами і дозволяли руйнуватися протягом 10 хвилин. 33 AUC (0-t) AUC (0-неск.) AUC (0-t)/AUC (0-неск.) T1/2 Cмакс. Τмакс. 91824 34 Площа під кривою концентрація фентанілу-час, що обчислюється з використанням лінійного трапецеїдального підсумовування від нульового часу до часу t, де t являє собою час останньої концентрації, що піддається вимірюванню (Ct). Площа під кривою концентрація фентанілу-час від нульового часу до нескінченності, AUC (0-неск.) = AUC (0-t) ± Ct/Kel, де Кеl являє собою кінцеву константу швидкості елімінації. Відношення AUC (0-t) до AUC (0-неск.). Яке також називається AUCR. Кінцеву константу швидкості елімінації обчислюють лінійною регресією кінцевої лінійної ділянки кривої залежності log концентрації від часу, де Кеl = - кутовий коефіцієнт. Кінцеву лінійну ділянку визначали за допомогою зорового спостереження. Період напіввиведення, що розраховується як ln(2)/Kel. Максимальна концентрація фентанілу, що спостерігається Час максимальної концентрації фентанілу (що отримується за відсутності інтерполяції). Величини концентрації фентанілу в плазмі вказані і узагальнені відповідно до курсу лікування і часової точки за допомогою описової статистики (середнє значення, стандартне відхилення [SD], коефіцієнт варіації [CV], стандартна помилка середнього [SEM], об'єм вибірки, мінімальне значення, максимальне значення і медіана).9-11 Величини менші нижньої межі кількісного визначення (LOQ) приймали за нуль. Представляли усереднені і окремі графіки концентрація-час. Відповідно до курсу лікування групували фармакокінетичні параметри фентанілу і нормалізовані по дозі фармакокінетичні параметри і розраховували підсумкові статистичні дані. Пропорційність дози від 200 мкг до 1080 мкг оцінювали з використанням способу, описаного Smith et al.8 Спочатку аналізували log-перетворені параметри з використанням моделі змішаних ефектів, що включає в себе log-перетворення величини дози, а також фіксовані і випадкові ефекти для здійснення відсікання. Цю модель підбирали з використанням SAS Proc Mixed.9-11. Розраховували 90% довірчий інтервал (СІ) для фіксованого ефекту для кутового коефіцієнта ( 1) і порівнювали з діапазоном (0,8677, 1,1323), що являє собою відповідний критичний діапазон, зумовлений діапазоном доз, які досліджували в цьому дослідженні. Висновки були основані на наступному: 1) Якщо 90% СІ для 1 знаходився повністю в межах діапазону (0,8677, 1,1323), то потрібно було зробити висновок про пропорційність дози. 2) Якщо 90% СІ для макс. 1 знаходився повністю поза межами цього діапазону, то потрібно було зробити висновок про відсутність пропорційності дози. 3) Якщо 90% СІ для 1 знаходився частково в межах і частково поза межами цього діапазону, то результати потрібно розглядати як такі, що "не дозволяють зробити остаточний висновок". У цьому випадку величину 1 як найкращу оцінку відхилення від ідеальної пропорційності, а також нижні і верхні межі 90% СІ можна розглядати в контексті безпеки лікарського засобу, ефективності або даних для фармакологічного еффекта.8 У разі спостережень, що не дозволяють зробити остаточне виведення, обчислювали таке максимальне значення співвідношення доз, щоб 90% СІ для 1 знаходився повністю в межах критичного діапазону, і таке значення співвідношення доз, щоб 90% СІ для 1 знаходився повністю поза межами критичного діапазону. Ці співвідношення доз позначені Smith et al. Як 1 і 2, відповідно. 1= Η^ [1/макс.(1-L, U-1)], де Η = 1,25, L = нижня межа 90% СІ, U = верхня межа 90% СІ. 2= Η^ [1/макс.(L-1, 1-U)], де Η, L і U такі, як визначено вище. Для дослідження відмінності в нормалізованих по дозі величинах Смакс. для 3 найбільш низьких рівнів доз (200 мкг, 500 мкг і 810 мкг) проводили додатковий аналіз. До нормалізованих по дозі величин Смакс. для курсів лікування А, В і С після logперетворення застосовували параметричну (в припущенні нормальності) GLM. Модель дисперсійного аналізу (ANOVA) включала в себе наступні чинники: курс лікування, послідовність, індивідуума, що доводиться на послідовність, і період. Статистично значущою розглядали величину ρ менше ніж 0,05. Величини часу життя (тривалість часу, протягом якого препарат знаходився в порожнині рота) обчислювали за допомогою віднімання часу введення лікарського засобу з часу і зникнення препарату, що зареєстроване і спостерігається. Ці величини зводили в таблиці і представляли підсумкові статистичні дані. Три індивідууми припинили/відмовилися від дослідження. Двоє індивідуумів відмовилися перед періодом 3, оскільки вони не захотіли продовжувати дослідження. Один індивідуум відмовився після введення дози в період 2 внаслідок несприятливих подій. Середній вік індивідуумів складав 33 роки (в діапазоні 19-55 років), середній зріст індивідуумів становив 68,6 дюймів (в діапазоні 60-76 дюймів), а середня маса індивідуумів становила 160,9 фунти (в діапазоні 110-215 фунтів). У ході проведення дослідження відбувалися наступні відхилення від протоколу. Для одного індивідуума не проводили повторну оцінку основних показників стану організму в 0,5 години періоду 2. Для одного індивідуума не проводили повторну оцінку основних показників стану організму в 2,5 години періоду 3. Для одного індивідуума результат аналізу її сироватки для тесту на вагітність не був доступний перед введенням дози налтрек 35 91824 36 сону в - 15 годин в періоді 3. Доступний результат дини після введення дози. Відповідальна за подію отримали перед введенням дози налтрексону в -3 медсестра пригадала про проведення оцінки, але години. Для одного індивідуума ECG для 36 годиуказала, що форми для оцінки подразливої дії на ни періоду 4 була знята з неправильним розташупорожнину рота не були заповнені під час події. ванням. Один індивідуум не пройшов повністю Тому інформація про оцінку не може бути перевіранні заключні процедури. Надалі цього індивідуурена і повинна розглядатися неотриманою. ма не розглядають. Також для всіх індивідуумів Дані часу життя узагальнені в приведеній нижпротягом періоду 3 повинні були проводити оцінку че таблиці. подразнювальної дії на порожнину рота в 3,83 го Індивідуум Кількість Середнє значення SD CV SEM N Мінімальне значення Максимальне значення Курс лікування А Час (хвилини) 14 8 59 2 25 Курс лікування В Час (хвилини) 14 6 45 1 26 Курс лікування С Час (хвилини) 17 10 57 2 27 Курс лікування D Час (хвилини) 15 11 72 2 27 4 6 5 4 37 33 41 60 Курс лікування А = 200 мкг Курс лікування В = 500 мкг Курс лікування С = 810мкг Курс лікування D= 1080 мкг У ході проведення оцінок порожнини рота було зазначено, що один індивідуум мав виразкове ураження в нижній частині внутрішньої сторони правої щоки на початку періоду 4, однак, протягом періоду 3 продукт, що тестується, вводили на верхню частину правої щоки. Відповідальний дослідник встановив, що це виразкове ураження не є афтозною виразкою, і дозволив введення дози індивідууму протягом періоду 4. Два індивідууми повідомляли про незначне подразнення порожнини рота (2 і 3 по шкалі від 1 до 10), яке відбувалося після курсу лікування А. У випадку обох індивідуумів подразнення відбувалося на лівій стороні порожнини рота після введення продукту, що тестується, протягом періоду 2; також у одного з цих індивідуумів виявляли почервоніння при зовнішньому огляді ділянки фахівцями, що беруть участь в дослідженні. Ще один індивідуум повідомляв про біль в ділянці верхньої частини лівої щоки біля лінії ясен через 11 хвилин після курсу лікування С. Про важкі або несподівані несприятливі події не повідомляли. З 28 зареєстрованих індивідуумів 25 індивідуумів повністю пройшли курс лікування А, 26 індивідуумів повністю пройшли курс лікування В, а 27 індивідуумів повністю пройшли курси лікування С і D. Статистичний аналіз проводили для фармакокінетичних даних для всіх індивідуумів. У разі одного індивідуума в курсі лікування А не можна було розрахувати константу швидкості елімінації внаслідок обмеженості експериментальних точок в заключній фазі. Таким чином, для цього індивідуума не можна було розрахувати AUC (0-неск.), AUCR iT 1/2. Середні арифметичні значення і значення стандартних відхилень фармакокінетичних параметрів фентанілу в сироватці після всіх курсів лікування узагальнені в приведеній нижче таблиці. Узагальнені дані для фармакокінетичних параметрів фентанілу в сироватці фармакокінетичні параметри Смакс. (пг/мл) *Тмакс. (година) AUC (0-t) (пг*година/мл) AUC (0-inf) (пг*година/мл) Τ1/2 (година) Кеl (1/година) AUCR Смакс./доза (пг/мл/мкг) AUC (0-t) (пг* година/мл/мкг) N 25 25 фентаніл в сироватці Курс лікування А середнє арифметиSD чне значення 617,8 236,7 0,76 0,33-4,0 N 26 26 Курс лікування В середнє арифмеSD тичне значення 1546,2 621,4 0,75 0,33-4,0 25 2876,3 1107,7 26 8501,2 3346,2 24 24 24 24 3543,9 6,48 0,143 0,843 1304,5 3,69 0,0802 0,0604 26 26 26 26 9701,9 12,0 0,0746 0,875 2651,5 8,18 0,0377 0,0929 25 3,09 1,18 26 3,09 1,24 25 14,4 5,54 26 17,0 6,69 37 91824 38 Продовження таблиці 1 AUC (0-неск.) (пг*година/мл/мкг) In (Смакс./доза) In [AUC (0-t)/доза] In [AUC (0-неск.)/доза] фармакокінетичні параметри Смакс. (пг/мл) *Тмакс. (година) AUC (0-t) (пг* година/мл) AUC (0-неск) (пг* година/мл) Т1/2 (година) Кеl (1/година) AUCR Смакс./доза (пг/мл/мкг) AUC (0-t) (пг* година/мл/мкг) AUC (0-неск.) (пг* година/мл/мкг) In (Смакс./доза) In [AUC (0-t)/доза] In [AUC (0-неск.) /доза] 2 3 4 5 6 7 24 17,7 6,52 26 19,4 7,30 25 25 24 N 27 27 27 1,06 0,383 2,59 0,424 2,81 0,369 Курс лікування С середнє арифметиSD чне значення 2280,1 968,9 0,99 0,33-4,0 13301 4069,1 26 26 26 N 27 27 27 1,05 0,426 2,75 0,441 2,89 0,413 Курс лікування D середнє арифмеSD тичне значення 2682,3 1106,0 0,75 0,33-4,0 16813 5232,2 27 14962 4709,6 27 18664 6266,0 27 27 27 27 12,8 0,0592 0,893 2,81 4,08 0,0167 0,0589 1,20 27 27 27 27 11,4 0,0679 0,909 2,48 4,34 0,0216 0,0602 1,02 27 16,4 5,02 27 15,6 4,84 27 18,5 5,81 27 17,3 5,80 27 27 27 0,945 2,75 2,87 0,439 0,324 0,329 27 27 27 0,836 2,69 2,79 0,386 0,356 0,372 * Медіана і мінімальне значення-максимальне значення вказані для Τмакс. Курс лікування А =таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 200 МКГ Курс лікування В = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 500 мкг Курс лікування С =таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 810 мкг Курс лікування D = таблетка цитрату фентанілу OraVescent 1 1080 мкг Кутові коефіцієнти для In [AUC (0-t)] в порівнянні з In (доза) і для In [AUC (0-неск.)] в порівнянні з In (доза), становлячи 1,0574 і 0,9983, відповідно, 1, а 90% СІ для кожного параметра знаходився повністю в межах критичного діапазону, необхідного для пропорційності дози від 200 мкг до 1080 мкг. Кутовий коефіцієнт для In (Смакс.) в порівнянні з In (доза), 0,8746, склав менше ніж 1, а 90% СІ (0,8145 -0,9347) не знаходився повністю в межах критичного діапазону, необхідного для висновку про пропорційність дози. Максимальне значення співвідношення доз, таке, щоб 90% СІ для 1 знаходився повністю в межах критичного діапазону, становило 3,33. Максимальне значення співвідношення доз, таке, щоб 90% СІ для 1 знаходився повністю поза межами критичного діапазону, становило 30,48. Результати ANOVA для нормалізованого по дозі значення Смакс. для курсів лікування А, В і С вказують на те, що в діапазоні доз від 200 мкг до 810 мкг не було статистично значущих відмінностей для нормалізованого по дозі значення Смакс. (р=0,13). Головна мета цього дослідження полягала в оцінці межі, до якої існує пропорційність дози для AUC для фентанілу і Смакс. після введення доз фентанілу 200 мкг (курс лікування А), 500 мкг (курс лікування В), 810 мкг (курс лікування С) і 1080 мкг (курс лікування D) у вигляді таблеток цитрату фентанілу OraVescent®. Крім того, це дослідження проводили для підтвердження колишніх спостережень відносно Смакс. після введення доз таблеток цитрату фентанілу OraVescent® 810 мкг і 1080 мкг. Схема дослідження була з разовою дозою, рандомізована, відкритою, перехресною в 4 періодах. З 28 зареєстрованих індивідуумів 25 індивідуумів повністю пройшли курс лікування А, 26 індивідуумів повністю пройшли курс лікування В, а 27 індивідуумів повністю пройшли курси лікування С і D. Статистичний аналіз проводили для фармакокінетичних даних для всіх індивідуумів. Кутові коефіцієнти для In [AUC (0-t)] в порівнянні з In (доза) і для In [AUC (0-неск.)] в порівнянні з In (доза), становлячи 1,0574 і 0,9983, відповідно, були близькі до 1, а 90% СІ для кожного параметра знаходився повністю в межах критичного діапазону, необхідного для пропорційності дози. Ці результати вказують на те, що AUC для фентанілу зростала пропорційно кожному підвищенню рівня дози таблеток цитрату фентанілу OraVescent® в межах досліджуваних доз від 200 мкг до 1080 мкг. Кутовий коефіцієнт для In (Смакс.) в порівнянні з In (доза), 0,8746, склав менше ніж 1, що вказує на більш низьке зростання Смакс. для фентанілу, ніж пропорційне дозі. 90% СІ (0,8145 - 0,9347) не знаходився повністю в межах критичного діапазону. Більш низьке в порівнянні з пропорційним зрос 39 91824 40 тання спостерігали у разі найвищої дози (1080 11. SAS Institute, Inc., SAS®; Procedures guide, мкг), а також, в меншій мірі (± 11% довірчий інтерVer.6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. вал), у випадку другий після найвищої дози (810 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747 мкг). Смакс. пропорційно зростала від 200 мкг до (ACTIQ®). Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6. 500 мкг. Величина 1 (максимальне значення співМожна використовувати будь-який препарат, відношення доз, таке, що 90% СІ для 1 знахоякий містить досить шипучого засобу і засобу, що диться повністю в межах критичного діапазону) регулює рН, переважно, з прийнятною дезінтегрустановила 3,33, тоді як відношення 810 мкг:200 мкг ючою речовиною, який здатний забезпечувати становить 4,05. Це вказує на те, що препарат лілікарську форму, придатну для букального, на нійний за винаходом аж до приблизно 800 мікрогясна або під'язикового введення фентанілу при рам в дозі. рівнях дози, що розглядаються тут, і який здатний У додатковому аналізі з використанням забезпечувати зниження дози і/або залежність ANOVA для порівняння нормалізованих по дозі дози, що описується тут, і Смакс. Найбільш перевавеличин Смакс. для доз 200 мкг, 500 мкг і 810 мкг не жно, для лікарських форм, які містять приблизно було виявлено статистично значущої відмінності 100-800 мікрограм фентанілу (який розраховують (р=0,13) для цих рівнів дози. Середні значення LS як вільну основу), можна використовувати будьдля In (Смакс./доза) становили 1,06 (200 мкг), 1,06 яку шипучу сполуку і/або засіб, що регулює рН, які (500 мкг) і 0,94 (810 мкг), що вказує на відсутність можна надавати в кількості, що обумовлює отривідмінності для доз 200 і 500 мкг і наявності мінімання лікарської форми з величиною Тмакс. 1,5 гомальної (менше ніж 15%) відмінності для дози 810 дини або менше і/або що забезпечує величину мкг в порівнянні з більш низькими дозами. Відсутвідношення Смакс. до дози приблизно від 2,0 до ність значущих відмінностей в результаті ANOVA в приблизно 4,0 пікограм/мл/мікрограм, більш пересполученні з незначною величиною у відмінності важно - приблизно від 2,5 до приблизно 3,5, а ще для дози 810 мкг і 2 більш низьких доз вказує на більш переважно - приблизно від 2,7 до приблизно відсутність клінічно важливого відхилення в про3,5 пікограм/мл/мікрограм. Переважно, лікарські порційності дози для Смакс. від 200 мкг до 810 мкг. форми також виявляють лінійну залежність Смакс. і Таким чином, вони "лінійні", як визначено тут. дози, як описано тут. Це означає, що величина Середні значення часу життя для таблеток цивідношення Смакс. до дози лягає на лінію (р