Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією

1 Лікарська форма для перорального введення, що включає перорально терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста і опюїдний антагоніст при співвідношенні опюїдного антагоніста до опюїдного агоніста, що дозволяє одержати комбінований продукт, що є аналгетично ефективним, коли комбінація вводиться перорально, але який викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли він вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза опюїдного агоніста, що звичайно прописується 2 Лікарська форма для перорального введення за п 1, у якій КІЛЬКІСТЬ антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2 - 3 рази вище, ніж доза опюїду, що звичайно прописується 3 Лікарська форма для перорального введення за п 1, що додатково включає одну чи декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин 4 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 3, що додатково включає носій для уповільненого вивільнення, що дозволяє вводити лікарську форму за схемою ДВІЧІ на день чи один раз на день 5 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 4, в якій опюїдним агоністом є гідрокодон і опюїдним антагоністом є налтрексон, і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,03 1 до приблизно 0,27 1 6 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 4, в якій опюїдним агоністом є гідрокодон і опюїдним антагоністом є налтрексон і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,05 1 до приблизно 0,20 1 7 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 4, в якій опюїдний агоніст чи анальгетик вибирають із групи, що складається з морфіну, пдроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей, і зазначений опюїдний антагоніст вибирають із групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфанута їх сумішей 8 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 4, в якій зазначеним опюїдним антагоністом є налтрексон 9 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 8, що включає додатково неопюІДНІ ліки, вибрані з групи, що складається з NSAID, інгібітору СОХ-2, ацетамшофену, аспірину, антагоніста рецептора NMDA, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну ПОСЛІДОВНІСТЬ активації рецептора NMDA, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійного агента, антипстамшута їх сумішей 10 Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп 1 - 4 і 9, в якій опюїдним антагоністом є налтрексон і опюїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/пдрокодон від приблизно 0,03 1 до приблизно 0,27 1, оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037 1 до приблизно 0,296 1, кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеш від приблизно 0,005 1 до приблизно 0,0441, пдроморфону при співвідношенні налтрексон/пдроморфон від приблизно 0,148 1 до приблизно 1,185 1, леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278 1 до приблизно 2,222 1, меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037 1 до приблизно 0,0296 1, метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056 1 до приблизно 0,444 1, і морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,018 1 до приблизно 0,148 1 11 Лікарська форма за будь-яким з пп 1 - 4 і 9, в якій опюїдним антагоністом є налтрексон і опюїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/пдрокодон від приблизно 0,05 1 до 0,20 1, ок О і о ю ю ю 55507 сикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056 1 до приблизно 0,2221, кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеш від приблизно 0,0083 1 до приблизно 0,033 1, пдроморфону при співвідношенні налтрексон/пдроморфон від приблизно 0,2221 до приблизно 0,889 1, леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417 1 до приблизно 1,667 1, меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056 1 до приблизно 0,022 1, метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083 1 до приблизно 0,333 1, і морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028 1 до приблизно 0,111 1 12 Спосіб запобігання пероральному зловживанню пероральною опюїдною композицією, що включає одержання лікарської форми для перорального введення, яка включає перорально терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ ОПІОІДНОГО агоніста, і введений у неї опюїдний антагоніст при такому співвідношенні до зазначеного ОПІОІДНОГО агоніста, що лікарська форма для перорального введення є аналгетично ефективною при пероральному введенні, але викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза ОПІОІДНОГО агоніста, що звичайно прописується 13 Спосіб за п 12, в якому КІЛЬКІСТЬ антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2 - 3 рази вище, ніж доза опюїду, що звичайно прописується 14 Спосіб за п 12, в якому опюїдним агоністом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон 15 Спосіб за п 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,03 1 до приблизно 0,27 1 16 Спосіб за п 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,05 1 до приблизно 0,20 1 17 Спосіб за п 12, в якому опюїдний агоніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з морфіну, пдроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей, і зазначений опюїдний антагоніст вибирають з групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфану та їх сумішей 18 Спосіб за будь-яким з пп 12 - 17, що додатково включає введення в зазначену лікарську форму для перорального введення додатково неопюїдних ЛІКІВ, вибраних з групи, що складається з Опюїди, ВІДОМІ також як ОПІОІДНІ агоністи, являють собою групу ЛІКІВ, що виявляють опіумні чи морфіноподібні властивості Опюїди застосовуються, головним чином, як анальгетики, але мають також багато інших фармакологічних впливів, що включають сонливість, пригнічення дихання, зміни настрою і затемнення СВІДОМОСТІ без кінцевої втрати СВІДОМОСТІ Опюїди діють як агоністи, у вза NSAID, шпбітора СОХ-2, ацетамшофену, аспірину, антагоніста рецептора NMDA, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну ПОСЛІДОВНІСТЬ активації рецептора NMDA, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійливого агенту, антипстамшута їх сумішей 19 Спосіб за будь-яким з пп 12 - 18, що включає одержання зазначеної лікарської форми для перорального введення з носієм для уповільненого вивільнення, що забезпечує введення лікарської форми за схемою ДВІЧІ на день чи один раз на день 20 Спосіб за будь-яким з пп 12 і 17 - 19, в якому опюїдним антагоністом є налтрексон і опюїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/пдрокодон від приблизно 0,03 1 до приблизно 0,27 1, оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037 1 до приблизно 0,296 1, кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеш від приблизно 0,005 1 до приблизно 0,0441, пдроморфону при співвідношенні налтрексон/пдроморфон від приблизно 0,148 1 до приблизно 1,185 1, леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278 1 до приблизно 2,2221, меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037 1 до приблизно 0,0296 1, метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056 1 до приблизно 0,444 1, і морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,0181 до приблизно 0,1481 21 Спосіб за будь-яким з пп 12 і 17 - 19, в якому опюїдним антагоністом є налтрексон і опюїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/пдрокодон від приблизно 0,05 1 до приблизно 0,20 1, оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056 1 до приблизно 0,222 1, кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеш від приблизно 0,0083 1 до приблизно 0,033 1, пдроморфону при співвідношенні налтрексон/пдроморфон від приблизно 0,222 1 до приблизно 0,889 1, леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417 1 до приблизно 1,667 1, меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056 1 до приблизно 0,022 1, метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083 1 до приблизно 0,333 1, і морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028 1 до приблизно 0,111 1 ємодії зі стереоспецифічними та зв'язуючими сайтами, що насичуються, у мозку й інших тканинах Ендогенні опюїдноподібні пептиди присутні, особливо, в областях центральної нервової системи, що, як передбачається, зв'язані з відчуттям болю, з рухом, настроєм і поведінкою, і з регуляцією нейроендокринолопчних функцій Опіум містить більше двадцяти різних алкалоїдів Морфін, кодеїн 55507 і папаверин входять до цієї групи До середини дев'ятнадцятого століття в медичному СВІТІ почало поширюватись застосування чистих алкалоїдів, таких як морфін, замість препаратів опіуму-сирцю Парентеральне застосування морфіну призвело до більш широкого поширення нездоланного потягу до використання наркотиків Проблема хворобливого звикання до ОПІОІДІВ стимулювала пошук сильних анальгетиків, що не були б потенційно здатними викликати звикання До 1967 року дослідники прийшли до висновку, що складна взаємодія між морфіноподібними ліками, антагоністами і тим, що було пізніше назване "змішаним агоністом-антагоністом" може бути краще пояснена, при постулюванні існування більш ніж одного типу рецептора для ОПІОІДІВ І споріднених лікарських засобів 3 появою нових цілком синтетичних об'єктів з морфіноподібною дією термін "опюїд" був у цілому збережений як родова назва всіх екзогенних речовин, що зв'язуються стереоспецифічно з кожним з декількох ПІДВИДІВ опюїдних рецепторів і виконують агоністичні Д" Потенційний розвиток звикання і фізичної залежності при повторному застосуванні ОПІОІДІВ Є характерною ВІДМІННОЮ рисою всіх опюїдних ЛІКІВ, І МОЖЛИВІСТЬ розвитку психологічної залежності (тобто звикання до наркотичних засобів) є одним з головних побоювань при застосуванні лікування болі опюїдами, навіть якщо ятрогенна наркоманія є рідкісною Іншим суттєвим побоюванням, пов'язаним із застосуванням ОПІОІДІВ, Є передача цих лікарських засобів від пацієнта з болями ІНШІЙ особі (не пацієнту) з рекреаційною метою, тобто наркоману Всі МОЖЛИВІ зловживання опюїдом не визначаються будь-яким одним фактором Замість цього існує сполучення факторів, що включають здатність ЛІКІВ викликати різновид фізичної залежності, за якої синдром скасування лікарського засобу викликає сильні страждання, що призводять до пошуку ЛІКІВ, здатність придушувати симптоми синдрому скасування, викликані скасуванням інших ЛІКІВ, ступенем, у якому він викликає ейфорію, подібну до тієї, котра викликається морфіном і іншими опюїдами, картинами отруєнь, що настають, коли дозування ЛІКІВ перевищує нормальний терапевтичний інтервал, фізичні характеристики ЛІКІВ, такі як розчинність у воді Такі фізичні характеристики можуть визначити, чи можливо, що ліки виявляться шкідливими при парентеральному введенні У Сполучених Штатах боротьба з наркоманами включає спроби контролювати доступність ЛІКІВ встановленням обмежень на застосування ОПІОІДІВ при лікуванні болів у користувачів з нездоланним потягом до препарату На практиці лікар часто виявляється перед вибором введення сильних опюїдних аналгезуючих навіть людям, що здаються схильними до розвитку психологічної залежності, тобто до звикання до таких лікарських засобів У СВІТЛІ цієї проблеми було рекомендовано, що такі пацієнти не повинні одержувати опюїд, якщо буде достатньо інших ЛІКІВ без потенційного шкідливого впливу, і, крім того, таким пацієнтам не має дозволятися самолікування парентеральним вве денням таких лікарських засобів і повинна видаватися за раз тільки порція ЛІКІВ на кілька днів Було виділено щонайменше три основні схеми використання ОПІОІДІВ І залежності від ОПІОІДІВ Перша охоплює особистості, у яких застосування ЛІКІВ починається в рамках медичного лікування і які одержують свої початкові постачання, наприклад, від лікаря Інша схема починається зі спробного чи "рекреаційного" застосування препарату і переходить у більш інтенсивне застосування Третя схема охоплює користувачів, що починають тим чи іншим з попередніх шляхів, але пізніше переходять до пероральних ОПІОІДІВ, таких як метадон, одержуваних через програми організованого лікування наркоманії Звикання означає потребу збільшувати дозу опюїду протягом часу для того, щоб досягати колишнього рівня аналгезії чи ейфорії, або спостереження того, що повторюване введення колишньої дози викликає зниження аналгезії, ейфорії чи інших опюїдних ефектів Було виявлено, що значний рівень звикання розвивається стосовно пригнічуючих дихання, аналгезуючих, седативних, блювотних і ейфоригенних ефектів ОПІОІДІВ Однак швидкість, з якою таке звикання може розвиватися в наркомана, чи в пацієнта, що потребує аналгезії, залежить від схеми застосування Якщо опюїд використовується часто, може бути необхідно збільшити дозу Звикання не розвивається однаково чи з однією і тією ж швидкістю для всіх ефектів ОПІОІДІВ, і навіть у користувачів, що високо толерантні до ефектів пригнічення дихання, продовжують виявлятися блювота і запор Звикання до ОПІОІДІВ у значній мірі зникає, коли завершується синдром скасування лікарського засобу Фізична залежність може розвитися при повторюваних чи прийомах при тривалому застосуванні ОПІОІДІВ Фізична залежність поступово виявляється після припинення застосування опюїду чи різко виявляється (наприклад, протягом 20 хвилин) після введення антагоніста наркотику (що називається "різкий вихід") В залежності від лікарського засобу, до якого встановлена залежність, і від тривалості застосування і дози симптоми скасування ЛІКІВ варіюються за їх числом і видом, тривалістю і силою Найбільш розповсюджені симптоми синдрому скасування ЛІКІВ включають втрату апетиту, втрату ваги, розширення зіниць, остуди, що перемежовуються з надлишковим потовиділенням, шлункові судороги, нудоту, блювоту, м'язові спазми, підвищену дратівливість, сльозотечу, риніт, гусячу шкіру і прискорене серцебиття Синдром абстиненції звичайно починає розвиватися через 24 - 48 годин після введення останньої дози, досягає своєї максимальної інтенсивності приблизно на третій день і може не почати знижуватися до третього тижня Психологічна залежність (тобто звикання) від ОПІОІДІВ характеризується поводженням пошуку ЛІКІВ, спрямованим на досягнення ейфорії і ВІДХІД ВІД, наприклад, психосоцюекономічного тиску Наркоман буде продовжувати застосовувати опюїди для немедичних цілей і перед загрозою саморуйнування Фармакологічно, ОПІОІДНІ антагоністи звичайно 55507 блокують чи змінюють на зворотні всі ефекти опюідних агоністів Одним використанням опюїдних антагоністів є застосування раз на день налтрексону для того, щоб блокувати ейфорійні ефекти, що можуть бути в протилежному випадку одержані при введенні ОПІОІДІВ наркоманам Малі дози опюїдних антагоністів використовувалися для визначення того, чи є люди фізично залежними від ОПІОІДІВ Частіше ОПІОІДНІ антагоністи використовувалися для того, щоб реверсувати ефекти ОПІОІДІВ у людей, що були передозовані препаратами опюїдного агоністу Раніше почалися спроби боротися з можливими зловживаннями, пов'язаними з опюїдними анальгетиками Звичайно конкретна доза опюїдного анальгетика є більш сильною, коли вона вводиться парентерально, у порівнянні з такою ж дозою при пероральному введенні Тому один розповсюджений спосіб зловживання пероральними медикаментами включає екстракцію опюїду з лікарської форми і наступну ІН'ЄКЦІЮ опюїду (з використанням будь-якого придатного пристрою для ІН'ЄКЦІЙ) ДЛЯ того, щоб одержати "кайф" Тому спроби припинити зловживання звичайно були спрямовані на включення в пероральну лікарську форму опюїдного антагоніста, що неактивний при пероральному введенні, але який повинний істотно блокувати анальгетичні ефекти опюїду при спробі розчинити опюїд і ввести його парентерально Наприклад, сполучення пентазоцину і налоксону було застосовано в таблетках, доступних у Сполучених Штатах у продажу під назвою Talwm®Nx від Sanofi-Winthrop Talwm®Nx, що містить пентазоцин пдрохлорид, еквівалентний 50мг основи, і налоксон пдрохлорид, еквівалентний 0,5мг основи Talwm®Nx показаний для полегшення чи послаблення гострого болю КІЛЬКІСТЬ налоксону, присутнього в комбінації, дає ефект при пероральному прийомі і не повинна накладатися на фармакологічну дію пентазоцину Однак ця КІЛЬКІСТЬ налоксону, введена ІН'ЄКЦІЄЮ, ДІЄ ПОВНІСТЮ антагоністично на наркотичні анальгетики Таким чином, введення налоксону призначене для того, щоб запобігти такій формі неправильного використання перорального пентазоцину, що має місце при розчиненні лікарської форми й ін'єкції Тому це дозування надає менше можливостей для неправильного парентерального застосування, ніж попередні пероральні форми пентазоцину Проте вона все ще є об'єктом неправильного застосування пацієнтом і зловживання при пероральному введенні, наприклад при прийомі пацієнтом декількох доз відразу Sunshine, et al у "Analgesic Efficacy of Pentazocme versus a Pentazocme-Naloxone Combination Following Oral Administration" Clm J Pain, 1988, 4 35-40, повідомляє про вплив добавки 0,5мг налоксону на анальгетичну ефективність 50мг пентазоцину Було виявлено, що комбінація є істотно менш ефективною, ніж пентазоцин, за сумарною різницею інтенсивності болю (СРІБ) і за полегшенням різниці інтенсивності болю (РІБ) на четвертій годині Для пацієнтів з помірним вихідним рівнем болю комбінація давала істотно менше полегшення болю, ніж пентазоцин за СРІБ і за полегшенням і РІБ на годинах 3 і 4 У пацієнтів з сильним вихід 8 ним рівнем болю не було виявлено істотного розходження між пентазоцином і комбінацією пентазоцин плюс налоксон Wang, et al , у "Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics", J Clm Pharmacol , 1981, 21 162-8 вивчав комбінацію 0,25мг налоксону і Percodan® (що складається з 4,5мг оксикодону НСІ, 0,28мг оксикодону терефталату, 224мгаспірину, 160мг фенацетину і 32мг кофеїну) у порівнянні з одним Percodan® і плацебо при роздільному досліджені пацієнтів із хронічними болями Комбінація мала в середньому менше число балів ніж один Percodan® за більшістю з часових параметрів аналгезії в останні години дослідження Проте, за підсумковим перемінними комбінаціями не продемонструвала суттєвої різниці ні в порівнянні з плацебо, ні з Percodan® Фіксована комбінація бупренорфіну і налоксону була введена в 1991 у Новій Зеландії (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) для лікування болів Терапія фіксованою комбінацією, що включає тилідин (50мг) і налоксон (4мг), застосовувалася в Німеччині для лікування гострого болю з 1978 року (Valoron®N, Goedecke) Основною причиною для сполучення цих ЛІКІВ є ефективне полегшення болю і запобігання схильності до тилідину шляхом індукованих налоксоном антагонізмів у рецепторі морфіну Патент США 3773955 (Patcher, et al) описує ефективні пероральні анальгетичні композиції, що не викликають аналгезії, ейфорії чи фізичної залежності при парентеральному введенні і, таким чином, запобігають зловживанню аналгезуючими речовинами Такі композиції містили від приблизно 0,1мг до приблизно Юмг налоксону на пероральну дозу анальгетика Ця робота не стосується перорального зловживання опюїдами Патент США 3493657 (Lewenstein, et al) описує композиції, що включають налоксон і морфін чи оксиморфон, де мова йде проте, що композиції забезпечують сильний аналізуючий ефект без виникнення небажаних побічних ефектів, таких як галюцинації Патент США 4457933 (Gordon, et al) описує спосіб зниження і перорального, і парентерального потенційного шкідливого впливу сильних аналгезуючих агентів, таких як оксикодон, пропоксифен і пентазоцин, шляхом сполучення анал тезуючої дози опюїду з налоксоном у специфічному відносно вузькому співвідношенні Кращі композиції оксикодон-налоксон, що мають співвідношення 2,5 5 1 за вагою, і композиції пентазоцин-налоксон, що мають співвідношення 1 6 - 5 0 1 за вагою Зазначено, що доза налоксону, що повинна комбінуватися з опюїдом, істотно усуває можливість або перорального, або парентерального зловживання опюїдом без істотного зниження їх пероральної аналгезуючої активності Патент США 4582835 (Lewis) описує спосіб лікування болю шляхом введення під'язиково ефективної дози бупренорфіну з налоксоном Lewis описує співвідношення дозування налоксону до бупренорфіну від 1 3 до 1 1 для парентерального введення і від 1 2 до 2 1 для під'язикового введення 55507 На практиці всі більш переконувалися в тім, що пероральними опюїдними композиціями зловживають не лише при парентеральному введенні, але також при пероральному введенні, коли пацієнт чи наркоман вводить собі перорально більше прописаної пероральної дози протягом одного інтервалу дозування Тому існує потреба в розробці рецептури для лікування болю, що вводиться перорально і яка забезпечує більш низьку можливість перорального зловживання Наскільки відомо заявникам, співвідношення опюїдного агоніста до опюїдного антагоніста, що має бути аналгетично ефективним при пероральному введенні комбінації, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта, на сьогодні не визначене Мета даного винаходу - запропонувати пероральну лікарську форму опюїдного анальгетика, що надає меншу можливість зловживання при пероральному введенні, ніж раніше доступні в продажі лікарські форми Іншою метою даного винаходу є пероральна лікарська форма опюїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію і який також забезпечує негативний, "відразливий" досвід, коли велика КІЛЬКІСТЬ опюїду, наприклад приблизно в 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується чи приймається, вводиться фізично залежному суб'єкту Іншою метою винаходу є пероральна лікарська форма опюїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію таким чином, що не є настільки позитивним, щоб спонукати незалежного фізично суб'єкта приймати більше дози, що звичайно прописується, опюїду, у порівнянні з такою ж КІЛЬКІСТЮ опюїду без антагоніста Іншою метою винаходу є розробка способу лікування болів у хворих людей пероральною лікарською формою опюїдного анальгетика, знижуючи в той же час можливе пероральне зловживання лікарською формою Іншою метою винаходу є спосіб одержання такої пероральної лікарської форми опюїдного анальгетика, що має меншу можливість перорального зловживання Вищевказані й ІНШІ ЦІЛІ досягаються в даному винаході, що заснований, зокрема, на несподіваному відкритті того, що існує співвідношення опюїдного антагоніста до опюїдного агоніста (анальгетика), що є аналгетично ефективним при введенні комбінації перорально, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта Наскільки відомо заявникам, таке навіть не розглядалось фахівцями в даній області, наприклад, наркологами, анестезюлогами і КЛІНІЧНИМИ фармакологами Є несподіваним те, що один комбінований продукт (комбінований антагоніст/агоніст) може бути, власне кажучи, терапевтичним для однієї популяції (пацієнтів з болем), будучи в той же час неприйнятним (відразливим) для іншої популяції (наприклад, фізично залежних суб'єктів) при введенні в однаковій дозі, чи в більш високій дозі, ніж дозування, що звичайно прописується, наприклад приблизно в 2 - 3 рази більше дози опюїду, що звичайно прописується Даний винахід спрямований, зокрема, на пероральну лікарську форму, що включає перораль 10 но аналгетично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста й опюїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опюїдного анальгетика, але яка може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів ОПІОІДНОІ ефективності (аналгезії) у людей Замінюючі виміри опюїдноі ефективності (аналгезії) включають заспокоєння, швидкість дихання і/або розмір ЗІНИЦІ (ШЛЯХОМ скіаметрії) і візуальну аналогову шкалу ("ВАШ") для "наркотичного ефекту" Такі замінюючі виміри виявляють тенденцію до зниження опюїдного ефекту у порівнянні з такою же дозою опюїду без супутньої дози опюїдного антагоніста У деяких прийнятних втіленнях, де опюїдом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон, пероральна лікарська форма включає гідрокодон у вигляді його двотартратної солі і налтрексон у вигляді його хлористоводневої солі У деяких прийнятних втіленнях, де опюїдом є налтрексон, співвідношення налтрексону до гідрокодону переважно складає приблизно 0,03 - 0,27 1 За вагою і більш переважно приблизно 0,05 0,20 1 за вагою Даний винахід спрямований на спосіб запобігання пероральному зловживанню суб'єктом опюідною композицією для перорального введення, що включає приготування пероральної лікарської форми, що включає аналгетично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста й опюїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опюїдного анальгетика але яке може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опюїдного ефекту в людей Якщо пероральна лікарська форма приймається фізично залежним суб'єктом у відносно великій дозі, наприклад, такій, що приблизно в 2 - З рази перевищує дозу, що звичайно прописується, таке застосування викликає відразу у фізично залежного суб'єкта і переважно є не настільки позитивно заохочувальним, як опюїд (прийнятий один) для незалежного фізично суб'єкта Даний винахід також спрямований на спосіб лікування, що включає пероральне введення перорально аналгетично ефективної КІЛЬКОСТІ опюїдного агоніста разом з опюїдним антагоністом у співвідношенні, яке зберігає аналгезуючу ефективність опюїдного анальгетика, але яке може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів ОПІОІДНОІ ефективності (аналгезії) у людей Даний винахід далі спрямований частково на пероральні лікарські форми, що включають комбінацію перорально аналгетично ефективної КІЛЬКОСТІ опюїдного агоніста і перорально активного опюїдного антагоніста, де опюїдний антагоніст включений у КІЛЬКОСТІ, що (і) не викликає зниження рівня аналгезії, виробленого лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (м) забезпечує щонайменше середньо негативний, "відразливий" досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, різкий синдром абстине 12 11 55507 НЦІІ), коли суб'єкти намагаються прийняти щонайтакою же дозою одного опюїду), і забезпечує щоменше в два рази більше дози, що звичайно пронайменше середньо негативний, "відразливий" писується за прийом (і часто в 2 - 3 рази більше досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, такої дози або більше), у порівнянні із подібною різкий синдром абстиненції), коли суб'єкт приймає дозою опюїду без присутності опюїдного антагонібільше дози, що загально прописується, чи звиста Переважна КІЛЬКІСТЬ налтрексону, включена в чайної дози опюїду Суб'єктом може бути, наприпероральну лікарську форму, набагато менш позиклад, наркоман, що намагається досягти ейфорії тивно заохочувальна (тобто менш "приємна") для ("кайфу") шляхом прийому більш ніж (наприклад, незалежного фізично опюїдного наркомана, ніж щонайменше в 2 - 3 рази) дози, що звичайно пропорівнянна пероральна лікарська форма без писується, за один раз КІЛЬКІСТЬ опюїдного антавключеного антагоніста Переважно композиція гоніста, включеного в лікарську форму, може визабезпечує аналгезію при пероральному введенні кликати чи не викликати помітне зниження рівня аналгезії, що викликається лікарською формою Для цілей даного винаходу вираз "яке може до при пероральному введенні, наприклад, по вимідеякої міри зменшити аналгезію, що визначається рах фармакодинамічних параметрів, таких як "віпрямими вимірами в пацієнтів чи шляхом викорисзуальна аналогова шкала" (ВАШ) для "наркотичнотання одного чи декількох замінюючих вимірів опіго ефекту", але, переважно, проте дозволяє оїдної аналгезуючої ефективності в людей" озналікарській формі забезпечити ефективну аналгечає, що пацієнт із болем може чи не може відчутно зію У деяких переважних втіленнях способу доза помітити різницю між композицією, введеною за опюїдного антагоніста значно впливає на замінювинаходом (тобто комбінацію опюїдного агонісючий вимір опюїдного аналізуючого ефекту У та/анта гоні ста) і подібною композицією, що вклюдеяких переважних втіленнях КІЛЬКІСТЬ антагоніста, чає таку ж дозу опюїдного агоніста без опюїдного включеного в пероральну лікарську форму, є менш антагоніста, але буде одержувати аналгезуючий позитивно посилюючим (наприклад, менш "приємефект від комбінації Фармакодинамічний ефект ним") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порів(аналгезія) від композиції, введеної ВІДПОВІДНО ДО нянна пероральна лікарська форма без включеновинаходу, може бути описаний за допомогою, наго антагоніста приклад, балів, в анкеті по аналгезії, проставлених пацієнтами в часовому ряді після введення лікарПероральні фармацевтичні композиції, що місської форми Сумарні оцінки аналгезії включають тять комбінацію препаратів ВІДПОВІДНО ДО винахосумарну різницю інтенсивності болю (СРІБ) і загаду, можуть бути у формі таблеток, рідин, драже, льне полегшення болю (ЗПБ) коржів, водяних чи масляних суспензій, у вигляді У деяких прийнятних втіленнях винаходу КІЛЬКІСТЬ опюїдного антагоніста, включеного в лікарську форму, може викликати КЛІНІЧНО значуще зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, виміряного, наприклад, замінюючими вимірами, такими як "візуальна аналогова шкала" ("ВАШ") для "наркотичного ефекту" В інших втіленнях КІЛЬКІСТЬ опюїдного антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, може викликати помітне зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, але не знижує рівень аналгезії, що забезпечує субтерапевтичний рівень Переважно КІЛЬКІСТЬ антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є менш позитивно посилюючою (тобто менш "приємною") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порівняна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста Даний винахід спрямований також на спосіб приготування пероральної лікарської форми опюїдного анальгетика, призначеної для лікування болів у пацієнтів-людей таким чином, щоб звести до мінімуму ймовірність перорального зловживання лікарською формою, що поєднує перорально аналгетично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста з опюїдним антагоністом у співвідношенні, що підтримує аналгезуючу ефективність опюїдного анальгетика, але яка може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів чи шляхом використання одного чи декількох замінюючих вимірів аналгезії в людей У деяких втіленнях винаходу комбінація, коли її вводять перорально, викликає КЛІНІЧНО значуще зниження рівня аналгезії, викликане лікарською формою при пероральному введенні (у порівнянні з композицій, що містять безліч часток, що включають порошки, що диспергуються, гранули, матричні сфероїди, чи гранули з інертним покриттям, емульсії, тверді чи м'які капсули, сиропи чи еліксири, мікрочастинки (наприклад, мікрокапсули, мікросфери і т п ), защічні таблетки і т ш Лікарські форми за даним винаходом можуть включати будь-які фармацевтично прийнятні ДОПОМІЖНІ речовини, ВІДОМІ фахівцям Крім того, лікарські форми можуть забезпечувати негайне вивільнення опюїдного агоніста й опюїдного антагоніста У деяких прийнятних втіленнях винаходу лікарські форми забезпечують уповільнене вивільнення опюїдного агоніста і поставляють частину чи весь опюїдний антагоніст (і) у формі негайного вивільнення (м), у формі уповільненого вивільнення, чи (їм) у формі і негайного й уповільненого вивільнення Такі втілення винаходу можуть додатково включати частину опюїдного агоніста у формі негайного вивільнення Уповільнене (пролонговане) вивільнення може бути здійснене ВІДПОВІДНО з композиціями/способами виробництва, відомими фахівцям в області фармацевтичних рецептур, наприклад, шляхом включення носія уповільненого вивільнення в матрицю, що містить опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст, чи нанесенням покриття уповільненого вивільнення на матрицю, що містить опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст Винахід може забезпечити одержання більш безпечного продукту (наприклад, з меншим пригніченням дихання), а також продукту з більш низькою швидкістю звикання і розвитку фізичної залежності У деяких інших переважних втіленнях винаходу опюїд, включений у лікарську форму, являє 14 13 55507 собою пероралыно аісгивний опюїд, що відрізняментозних курсів прикладу 2, ється від гідрокодону Співвідношення налтрексоФігура 4 представляє середній "наркотичний ну, включеного в такі композиції, може бути легко ефект" на діаметр ЗІНИЦІ В часі для кожного з мевизначено простим розрахунком, приймаючи до дикаментозних курсів прикладу 2, уваги ВІДОМІ еквіаналгетичні дозування різних опюФігури 5 і 6 представляють середній максимаідних анальгетиків у порівнянні з гідрокодоном льний "наркотичний ефект" у балах ВАШ (±95% Еквіаналгетичні дозування різних опюїдних анальДИ) і середній мінімальний діаметр ЗІНИЦІ (±95% гетиків представлені нижче, а ІНШІ ВІДОМІ фахівДИ) як функцію логарифму кожної з доз налтрекцям, наприклад, з Foley, К , "The Treatment of Canсону прикладу 2, cer Pain", N EnglJMed, 1985, 313 84 - 95, Фігура 7А демонструє здатність суб'єкта відчувключеної тому як посилання В інших аспектах вати ефект гідрокодону в присутності кількостей втілення даного винаходу налтрексон замінений налтрексону, що змінюються, в прикладі З, різними опюїдними антагоністами при використанФігури 7В і 7С показують суб'єктивне сприятні їх еквіантагоністичних доз ливе чи несприятливе сприйняття суб'єктом гідрокодону в присутності кількостей налтрексону), що У деяких втіленнях до композиції включено змінюються, в прикладі З, комбінацію двох опюїдних анальгетиків В інших втіленнях включені один або декілька опюїдних Фігура 8А показує відчуття суб'єктом синдрому анальгетиків і додатково включені неопюїдні ліки скасування ефекту гідрокодону в присутності кільна додачу до опюїдного антагоніста Такі неопюїдкостей налтрексону, що змінюються, в прикладі З, ні лікарські засоби повинні переважно забезпечуФігура 8В показує суб'єктивне відчуття нездовати додаткову аналгезію і включають, наприклад, ров'я в присутності кількостей налтрексону, що аспірин, ацетамшофен, нестероідні протизапальні змінюються, в прикладі З, ліки ("NSAIDS"), антагоністи NMDA і інгібітори цикФігура 9А показує вплив гідрокодону на розмір лооксигенази-ІІ (інгібітори СОХ-ІІ) У додаткових ЗІНИЦІ в присутності кількостей налтрексону, що втіленнях можуть бути включені і неопюїдні ліки, змінюються, в прикладі З, що забезпечують ВІДМІННИЙ ВІД аналгезії бажаний Фігура 9В показує видимий рівень синдрому ефект, наприклад, протикашлеві, відхаркуючі, проскасування від ефекту гідрокодону в присутності тизастійні чи антипстамінні лікарські засоби і т п кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3, з погляду спостерігача, Термін "парентерально" включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутФігури 10А-С представляють площі під кривирішньогрудинні ін'єкції ЧИ способи інфузм ми, представленими на фігурах 7А-С, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функТермін "ефективна аналгезія" визначений для цію дози налтрексону і 95% довірчі інтервали для цілей даного винаходу як задовільне зниження чи реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідрокодону, усунення болю при припустимому рівні побічних Омг налтрексону), ефектів за визначенням пацієнта Термін "уповільнене вивільнення" визначений Фігури 11А-С представляють площі під кривидля цілей даного винаходу як вивільнення ЛІКІВ ми, представленими на фігурах 8А-В і фігурі 9А, (опюїдного анальгетика) з пероральної композиції інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, з такою швидкістю, що концентрації (рівні) у крові як функцію дози налтрексону і 95% довірчі інтер(наприклад, у плазмі) підтримуються в терапевтивали для реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідчному інтервалі (вище мінімальної ефективної рокодону, Омг налтрексону) аналгезуючої концентрації чи "МЕАК"), але нижче Було припущено, що існують щонайменше три рівнів токсичності протягом періоду часу, характепідвиди опюїдних рецепторів, позначених мю, капрного для композицій ДВІЧІ на день чи один раз на па і дельта У цих рамках вважають, що мюдень рецептор бере участь у продукуванні підвищеної спинномозкової аналгезії, пригнічення дихання, Термін "стабільний стан" відноситься до часу, ейфорії і фізичній залежності Вважають, що капколи швидкість розкладання ЛІКІВ Є такою ж, як па-рецептор бере участь в індукуванні спинномозшвидкість абсорбції цих ЛІКІВ В організмі кової аналгезії, блювоти і заспокоєння Активація Для цілей даного винаходу термін "опюїдний гамма-рецептора викликає дисфорію і галюцинаагоніст" є взаємозамінним із термінами "опюїд" чи ції, а також дихальні і вазомоторні стимуляторы "опюїдний анальгетик" і повинен включати основу ефекти Рецептор, ВІДМІННИЙ від мю-рецептора і опюїду, суміші агоністи/антагоністи, часткові агоніпозначений буквою гама, був описаний у vas defсти, їх фармацевтично прийнятні солі, їх стереоerens мишей, Lord, et al Nature, 1977, 267, 495-99 ізомери, їх простий і складний ефіри і їх суміші Вважають, що ОПІОІДНІ агоністи виконують свою Наступні малюнки пояснюють винахід і не приагоністичну дію насамперед на мю-рецептор і в значені для обмеження предмету винаходу в тому меншому ступені на каппа-рецептор Існує небагавигляді, як він охоплений формулою винаходу то ЛІКІВ, що, як вважають, діють як часткові агонісФігура 1 показує антагонізм налтрексону індути на той чи інший тип рецептора Такі ліки виявкованому гідрокодоном "наркотичному ефекту" ляють граничний ефект Такі ліки включають ВАШ (візуальної аналогової шкали) для прикладу налорфін, пропірам і бупренорфін Інша група ЛІКІВ 1, ДІЄ на мю-рецептор як антагоністи, що змагаються Фігура 2 представляє антагонізм налтрексону і блокують ефекти морфіноподібних препаратів індукованому гідрокодоном скороченню ЗІНИЦІ для шляхом прояву агоністичної дм на каппа- і омегаприкладу 1, рецептори Термін "агоніст-антагоніст" був виділеФігура 3 представляє середній "наркотичний ний для того, щоб описати такий механізм впливу ефект" у балах ВАШ у часі для кожного з медика 16 15 55507 Поняття антагонізму до впливу ОПІОІДІВ розглядабезпечити еквіантагоністичний ефект, як ніби в ється як складне комбінацію було б включено налтрексон При введенні опюїдних агоністів-антагоністів і При лікуванні пацієнтів, що раніше пристрасчасткових агоністів було виявлено, що звикання тилися до ОПІОІДІВ, використовували налтрексон у розвивається стосовно агоністичного ефекту, але великих пероральних дозах (вище ЮОмг), щоб не до антагоністичного ефекту препаратів Навіть запобігти ейфоригенним ефектам опюїдних агоніспісля тривалого введення високих доз припинення тів Повідомлялося, ЩО налтрексон виявляє сильприйому налоксону не характеризується будь-яким ну блокуючу дію більше переважно до мю-сайту, значущим синдромом скасування, а синдром сканіж до дельта-сайту Налтрексон відомий як синтесування налтрексону, іншого чистого опюїдного тичний родич оксиморфону без властивостей опюантагоніста, викликає дуже слабкі ознаки і симпїдного агоніста і структурно відрізняється від окситоми Однак після тривалого введення високих доз морфону заміною метильної групи, розміщеної на різке припинення прийому опюїдних агоністіватомі азоту оксиморфону, на циклопропілметильну антагоністів налорфіну чи циклазоцину викликає групу Хлористоводнева сіль налтрексону розчин3 характерний синдром скасування, що однаковий на у воді до приблизно 100мг/см Фармакологічні і для обох лікарських засобів фармакокшетичні властивості налтрексону були оцінені в багатьох дослідженнях на тваринах і в Налоксон є опюїдним антагоністом, що майже КЛІНІЦІ Див, наприклад, Gonzalez J Р, et al , не має агоністичних ефектів Підшкірні дози до Naltrexone A review of its Pharmacodynamic and 12мг налоксону не дають видимих суб'єктивних Pharmacokmetic Properties and Therapeutic Efficacy ефектів, а 24мг налоксону викликають лише слабin the Management of Opioid Dependence, Drugs ку сонливість Малі дози (0,4 - 0,8мг) налоксону, 1988, 35 192-213, введену даним посиланням Пісвведені внутрішньом'язово чи внутрішньовенно ля перорального введення налтрексон швидко людині запобігають або різко звертають ефект абсорбується (у межах 1 години) і має інтервал морфіноподібного опюїдного агоніста Повідомлябюдоступності від 5 до 40% Протеїновий зв'язок лося, що один мг налоксону внутрішньовенно цілналтрексону складає приблизно 2 1 % і обсяг розком блокував ефект 25мг героїну Ефект налоксоподілу, наступного за введенням одиночної дози, ну спостерігається майже негайно після складає 16,1л/кг внутрішньовенного введення Ліки абсорбуються після перорального введення, але повідомлялося, Налтрексон є в продажу у формі таблеток що вони швидко метаболізуються в неактивну фо(Revia®, DuPont) для лікування алкогольної залерму при своєму першому проході через печінку жності і блокади екзогенно введених ОПІОІДІВ ДИВ , так, що, як повідомлялося, виявляється сильним наприклад, Revia (таблетки пдрохлориду налтреклише на 1/15 його впливу при парентеральному сону) Physician's Desk-Reference 51 s t ed , Montvale, введенні Повідомлялося, ЩО пероральна доза в N J "Medical Economics" 1997, 51957-959 Дозубільш ніж 1г майже цілком метаболізується менше вання 50мг Revia® блокує фармакологічний ефект ніж за 24 години 25мг героїну внутрішньовенно на термін до 24 годин Інші ОПІОІДНІ антагоністи, наприклад циклазоцин і налтрексон, обидва мають циклопропілметиВідомо, ЩО при спільному введенні з морфільні заміщення азоту, зберігають більше власної ном, героїном чи іншими опюїдами на ПОСТІЙНІЙ ефективності при пероральному введенні, і триваОСНОВІ налтрексон блокує розвиток фізичної залелість їх дії набагато більша, досягаючи 24 годин жності від ОПІОІДІВ Вважається, що спосіб, яким після пероральних доз Найбільш переважним налтрексон блокує вплив героїну, являє собою опюїдним антагоністом є налтрексон Однак, еквізмагальне зв'язування опюїдних рецепторів Налантагоністичні пероральні дози інших опюїдних трексон використовували для лікування наркотичантагоністів, що включають, не обмежуючись цим, ної залежності шляхом повної блокади ефекту налоксон, нальмефен, циклазоцин і левалорфан, ОПІОІДІВ Було виявлено, що найбільш вдале викоможуть бути використані за даним винаходом ристання налтрексону для наркотичної залежності Відношення таких інших антагоністів до конкретномає сприятливий прогноз для наркоманів як часго опюїдного агоністу може бути легко визначене тина широкої програми чи зайнятості реабілітаційфахівцем, що бажає використовувати опюїдний ної програми, що включає контроль за поводженантагоніст, ВІДМІННИЙ ВІД налтрексону, відношення ням При лікуванні наркотичної залежності якого до опюїдних агоністів детально проілюстроналтрексоном бажано, щоб пацієнт не приймав вано й зумовлено тут Фахівці можуть визначити опюїди протягом щонайменше 7 - 1 0 днів Початтакі співвідношення інших антагоністів до опюїдкова доза налтрексону для таких цілей складала них агоністів, наприклад, проводячи такі ж чи подізвичайно близько 25мг, якщо не виявлялися ознабні КЛІНІЧНІ тести, як представлені в наведених тут ки синдрому скасування, доза могла бути збільшеприкладах Таким чином, комбінації опюїдний анна до 50мг в день Вважають, що щоденне дозутагоніст/опюїдний агоніст, що вводяться пероравання 50мг призводить до адекватної клінічної льно в співвідношеннях, еквівалентних, наприблокади дії парентерально введених ОПІОІДІВ Налклад, представленому відношенню налтрексону до трексон також використовували для лікування алгідрокодону, розглядаються як ВХІДНІ ДО предмету коголізму як доповнення до соціальних і психотеданого винаходу та до предмету прикладеної форапевтичних методів рмули винаходу Наприклад, у деяких втіленнях У лікарських формах і способах за винаходом винаходу як опюїдний антагоніст використаний КІЛЬКІСТЬ введеного налтрексону значно менша, налоксон, причому КІЛЬКІСТЬ налоксону, включеноніж доступні раніше в продажі дозування Частково го в лікарську форму, є досить великою, щоб заце так тому, що згідно із даним винаходом налтре 18 17 55507 ксон використовується іншим чином метою є не 15мг гідрокодону блокування опюїдного ефекту, а забезпечення негативного "відразливого" ефекту, коли велика Таблиця 2 КІЛЬКІСТЬ комбінованого продукту, наприклад, у 2 З рази більше дози, що звичайно прописується, Вагове співвідношення приймається фізично залежним суб'єктом чи ввоналтрексону на дозу опюїду диться йому Так, наприклад, у композиціях за даним винаВагове співвідношення налтОПІОІД ходом, у яких опюїдом є гідрокодону бітартрат, рексону на 1 мг опюїду 15мг, КІЛЬКІСТЬ налтрексону пдрохлориду, включеОксикодон від 0,037 до 0,296 ного в композицію, складає приблизно від 0,5мгдо Кодеїн від 0,005 до 0,044 приблизно 4мг і переважно від приблизно 0,75мг Гідрокодон від 0,033 до 0,267 до приблизно Змг налтрексону на 15мг гідрокодоГідроморфон від 0,148 до 1,185 ну Леворфанол від 0,278 до 2,222 ОПІОІДНІ анальгетики, що використовуються за Меперидин від 0,0037 до 0,0296 даним винаходом, включають всі ОПІОІДНІ агоністи Метадон від 0,056 до 0,444 чи змішані агоністи-антагоністи, часткові агоністи, Морфін від 0,018 до 0,148 що включають, але не обмежені цим, альфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензиУ таблиці 3 представлене приблизне співвідлморфін, бензитрамід, бупренорфін, буторфанол, ношення налтрексону на 1мг кожного опюїду, виклонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, ходячи з прийнятнішого співвідношення від придезоцин, діампромід, діаморфон, дипдрокодеш, близно 0,75мг до приблизно Змг налтрексону на дипдроморфш, дименоксадол, димефептанол, 15мг гідрокодону диметилтіамбутен, дюксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамоутен, Таблиця З етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, пдроморфон, пдроксипетидин, ізометадон, Вагове співвідношення кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфану налтрексону на дозу опюїду лофентанілу меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мирофін, нарцеїн, ніВагове співвідношення коморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, ОПІОІД налтрексону налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверет, пентазоцин, фенаОксикодон від 0,056 до 0,222 доксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, Кодеїн від 0,0083 до 0,033 ПІМІНОДИН, піритрамід, профептазин, промедол, Гідрокодон від 0,050 до 0,200 проперидин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, Гідроморфон від 0,222 до 0,889 трамадол, суміші будь-яких попередніх, солі будьЛеворфанол від 0,417до 1,667 яких попередніх і т п Меперидин від 0,0056 до 0,022 Метадон від 0,083 до 0,333 У деяких прийнятних втіленнях опюїдний агоМорфін від 0,028 до 0,111 ніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з гідрокодону, морфіну, пдроморфону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, Хоча гідрокодон є ефективним болезаспокійметадону, чи їх солей, чи їх сумішей У деяких пеливим засобом, збільшилися зловживання ним реважних здійсненнях винаходу опюїдним агонісособами, що є психологічно залежними від ОПІОІДІВ том є гідрокодон Еквіаналгетичні дози цих ОПІОІДІВ чи зловживають ним у не терапевтичних цілях у порівнянні з 15мг дозою гідрокодону представПопередні дослідження з іншими опюїдами покалені в таблиці 1 нижче зали зниження можливості зловживань при введенні ОПІОІДІВ у комбінації з антагоністом наркотику, особливо в пацієнтів, що є колишніми Таблиця 1 наркоманами (Weinhold L L , et al Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in NonЕквіаналгетичні дози ОПІОІДІВ Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30 263-274, Mendelson J , et al , BuprenorОПІОІД Розрахована доза(мг) phine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Оксикодон 13,5 Volunteers, Chn PharmTher 1996, 60 105-114, Кодеїн 90,0 обидві роботи включені як посилання) Гідрокодон 15,0 Гідрокодон є напівсинтетичним наркотичним Гідроморфон 3,375 анальгетиком і протикашлевим препаратом із Леворфанол 1,8 множинною дією на центральну нервову систему і Меперидин 135,0 шлунково-кишечною дією ХІМІЧНО гідрокодон явМетадон 9,0 ляє собою 4,5-епокси-3-метокси-17-метилморфіМорфін 27,0 нан-6-он, і він також відомий як дипдрокодешон Приблизне співвідношення налтрексону на 1 мг кожного опюїду представлено в таблиці 2, виходячи з прийнятного співвідношення налтрексону в КІЛЬКОСТІ від приблизно 0,5 до приблизно 4мг на Подібно іншим опюїдам, гідрокодон може бути формуючим звичку і може викликати лікарську залежність до препарату типу морфіну При надлишкових дозах гідрокодон, подібно іншим похід 19 55507 ним опіуму, буде пригнічувати дихання Пероральний гідрокодон також є доступним у Європі (Бельгія, Німеччина, Греція, Італія, Люксембург, Норвегія і Швейцарія) як протикашлевий агент Парентеральна форма доступна також у Німеччині як протикашлевий агент Для використання як анальгетик гідрокодон бітартрат доступний у продажу в Сполучених Штатах тільки у вигляді фіксованої комбінації з неопіатними ліками (наприклад, ібупрофеном, ацетамшофеном, аспірином і т ін) для полегшення чи послаблення гострого болю Розповсюдженою лікарською формою гідрокодону є його комбінація з ацетамшофеном і вона є в продажу, наприклад, як Lortab® у США від фірми UCB Pharma, Inc, у вигляді таблеток пдрокодон/ацетамшофен 2,5/500мг, 5/500мг, 7,5/500мг і 10/500мг Таблетки доступні також у співвідношенні 7,5мг гідрокодону бітартрату і 650мг ацетамшофену і 7,5мг гідрокодону бітартрату і 750мг ацетамінофену Гідрокодон у комбінації з аспірином дають у пероральній лікарській формі дорослим звичайно по 1 - 2 таблетки кожні 4 - 6 годин, якщо потрібно полегшити біль Таблетована форма складає 5мг гідрокодону бітартрату і 224мг аспірину з 32мг кофеїну чи 5мг гідрокодону бітартрату і 500мг аспірину Відносно нова композиція включає гідрокодону бітартрат та ібупрофен Vicoprofen®, доступний у продажу в США від фірми Knoll Laboratories, являє собою таблетку, що містить 7,5мг гідрокодону бітартрату і 200мг ібупрофену Даний винахід припускає охопити всі подібні композиції з включенням перорально активного опюїдного антагоніста в приведених тут кількостях за винаходом Можливість зловживань опюїдними анальгетиками, такими як гідрокодон, несподівано скорочується знайденими комбінаціями за даним винаходом Більш конкретно, було виявлено, що можливо в одній пероральній лікарській формі об'єднати опюїдний анальгетик з невеликою КІЛЬКІСТЮ опюїдного антагоніста для того, щоб отримати продукт, що ще забезпечує аналгезію, але який практично зводить нанівець можливість того, що фізично залежний суб'єкт буде продовжувати зловживати препаратом, приймаючи більш однієї таблетки за прийом, наприклад у 2 - 3 рази більше дози, що звичайно прописується Пероральні лікарські форми за винаходом включають перорально терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста разом з опюїдним антагоністом, таким як налтрексон, у КІЛЬКОСТІ, ЩО (І) не викликає зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (м) забезпечує щонайменше середньо негативну, "відразливу" дію у фізично залежних суб'єктів, наприклад, у фізично залежних наркоманів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкти намагаються прийняти за прийом більшу дозу, ніж прописується звичайно Переважно, КІЛЬКІСТЬ антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є (їм) менш позитивно посилюючим (менш "приємним") для нефізично залежного суб'єкта, наприклад опюїдного наркомана, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста 20 КІЛЬКІСТЬ антагоніста, що використовується для того, щоб досягти параметрів (і) - (їм), представлених в попередньому абзаці, може бути визначена, щонайменше частково, наприклад, шляхом використання "замінюючих" тестів, таких, як шкала ВАШ (де суб'єкт оцінює свої відчуття ефекту від лікарської форми) і/або шляхом вимірів, таких розмір ЗІНИЦІ (вимірюється скіаметрією) Такі виміри дозволяють фахівцю визначити дозу антагоніста стосовно дози агоніста, що викликає зниження ошатного ефекту агоніста Послідовно фахівець може визначити рівень опюїдного антагоніста, що викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, а також рівень опюїдного антагоніста, що мінімізує бали "приємності" чи посилюючі властивості опюїду для нефізично залежних наркоманів Після ТОГО, ЯК ЦІ рівні опюїдного антагоніста визначені, можна визначити інтервал дозувань антагоніста на тому ж рівні чи нижче того рівня, що має використовуватися для досягнення параметрів (і) - (їм), представлених у попередньому абзаці Комбінація опюїдного агоніста й опюїдного антагоніста може бути застосована в сумішах зі звичайними допоміжними речовинами, тобто фармацевтично прийнятними органічними чи неорганічними носіями, придатними для перорального введення, відомими з практики Придатні фармацевтично прийнятні носи включають, але не обмежуються цим, воду, розчини солей, спирти, аравійську камедь, рослинні олм, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, запашні олм, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритриту і жирних кислот, пдроксиметилцелюлозу, полівшілпіролідон, і т ін Фармацевтичні препарати можуть бути стерилізовані і, якщо потрібно, змішані з допоміжними речовинами, наприклад, змащуючими агентами, консервантами, стабілізаторами, зволожуючими речовинами, емульгаторами, солями для впливу на осмотичний тиск, буферами, коригентами і/або ароматичними речовинами і т п Вони можуть бути також з'єднані, якщо потрібно, з іншими активними агентами, наприклад, з іншими аналгезуючими речовинами Для перорального введення особливо придатними є таблетки, драже, рідини, краплі, СВІЧІ чи капсули, каплети і желатинові капсули Композиції, призначені для перорального використання, можуть бути одержані будь-яким відомим способом і такі композиції можуть містити один чи декілька агентів, обраних із групи, що складається з інертних нетоксичних фармацевтично наповнювачів, що придатні для приготування таблеток Такі наповнювачі включають, наприклад, інертний розріджувач, такий як лактоза, агенти що гранулюють і дезштегруючі агенти, такі, як кукурудзяний крохмаль, агенти, що зв'язують, такі як крохмаль, і речовини, що змащують, такі як стеарат магнію Таблетки можуть не мати покриття чи на них може бути нанесене покриття відомими способами для краси чи для того, щоб уповільнити вивільнення активних інгредієнтів Композиції для перорального застосування можуть також бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інерт 22 21 55507 ним розріджувачем декстрорфан, кетамін, d-метадон або їх фармацевтично прийнятні солі Для цілей даного винаходу Водяні суспензії містять вищезгадану комбінатермін "антагоніст NMDA" вважається охоплююцію ЛІКІВ і така суміш містить один чи декілька начим також ліки, що блокують головну внутрішньоповнювачів, що служать суспендуючими агентами, клітинну ПОСЛІДОВНІСТЬ активації рецептору NMDA, наприклад, фармацевтично прийнятні синтетичні наприклад, ганглюзид, такий як GMi чи GMit,, фесмоли, такі як пдроксипропілметилцелюлоза, чи нотіазін, такий як трифторперазин, чи нафталінсуприродні смоли Масляні суспензії можуть бути льфонамід, такий як ^(6-амшотексил)-5-хлор-1приготовлені шляхом суспендування вищезгаданої нафталінсульфонамід Зазначено, що ці ліки інгікомбінації ЛІКІВ у рослинній чи мінеральній олії бують розвиток звикання і залежності від наркотиМасляні суспензії можуть містити загущувач, такий чних препаратів, наприклад, наркотичних анальгеяк бджолиний віск чи цетиловий спирт Сироп, елітиків, таких як морфін, кодеїн і т ш (патенти США ксир чи подібне можуть бути використані там, де 5321012 і 5556838, обоє Mayer, et al), лікують хрозастосовується підсолоджуючий носій Можуть нічні болі (патент США 5502058, Mayer et al), що бути також приготовлені суспензії для ІН'ЄКЦІЙ, В включено як посилання Антагоніст NMDA, як затакому випадку можуть бути застосовані придатні значено Мауег'ом та ш у патентах, може бути рідкі носи, суспендуючі агенти і т п включено один чи в сполученні з місцевими анальСпосіб лікування і фармацевтичні композиції гетиками, такими, як лідокаш за даним винаходом можуть, крім того, включати один або кілька лікарських засобів на додаток до опюїдного анальгетика й опюїдного антагоніста, якісь додаткові ліки можуть діяти чи не діяти синергетично з ними Так, у деяких втіленнях на додачу до опюїдного антагоніста може бути включена комбінація двох опюїдних анальгетиків Наприклад, лікарська форма може включати два опюїдних анальгетика, що мають різні властивості, такі як період напіввиведення, розчинність, сила і комбінації будь-яких з перерахованих В інших втіленнях включені один або декілька опюїдних анальгетиків і, крім того, включені також неопюїдні ліки на додачу до опюїдного антагоніста Такі неопюїдні ліки переважно повинні забезпечувати додаткову аналгезію і включають, наприклад, аспірин, ацетамшофен, нестероідні протизапальні ліки ("NSAIDS"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен і т ш , антагоністи рецептора N-метил-О-аспартату (NMDA), наприклад морфінан, такий як декстроморфан чи декстрорфан, чи кетамін, інгібітори циклооксигенази-ІІ ("інгібітори COX-N"), і/або антагоністи рецептора гліцину У деяких переважних втіленнях даного винаходу, винахід дає можливість використовувати більш низькі дози опюїдного анальгетика завдяки включенню додаткового неопюїдного агоніста, такого як NSAIDS чи інгібітор СОХ-2 При використанні менших кількостей одного чи обох лікарських засобів зменшуються побічні явища, пов'язані з ефективним послабленням болю в людей Прийнятні нестероідні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбіпрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флюпрофен, буклоксинову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тюпінак, зідометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамшову кислоту, меклофенамшову кислоту, флюфенамшову кислоту, нифлюмінову кислоту, толфенамшову кислоту, дифлюризал, флюфенізал, піроксикам судоксикам чи ізоксикам і т п Використовані дозування цих препаратів добре ВІДОМІ фахівцям Антагоністи рецептора N-метил-О-аспартату (NMDA) добре ВІДОМІ в практиці й охоплюють, наприклад, морфінани, такі як декстроморфан чи Лікування хронічних болів шляхом використання антагоністів рецептору гліцину і визначення таких ЛІКІВ приведені в патенті США 5514680 (Weber, et al), включеному як посилання Інгібітори СОХ-2 ВІДОМІ в практиці, і відомо багато ХІМІЧНИХ структур, здатних пригнічувати циклооксигеназу-2 Інгібітори СОХ-2 описані, наприклад, у патентах США 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 і 5130311, всі включені як посилання Деякі прийнятні інгібітори СОХ-2 включають целококсиб (SC58635), DUP-697, флозулід (CGP-28238) мелоксикам, 6-мето кс и-2-нафти л оцтову кислоту (6-MNA), МК-966, набуметон (проліки 6-MNA), нимезулід, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614, або їх сполучення РІВНІ дозування інгібітору СОХ-2 від приблизно 0,005мг до приблизно 140мг на кілограм ваги тіла є терапевтичне ефективними в сполученні з опюїдним анальгетиком Альтернативно, пацієнту вводять від приблизно 0,25мг до приблизно 7 г на день в комбінації з опюїдним анальгетиком В інших втіленнях винаходу можуть бути включені неопюїдні ліки, що забезпечують інший бажаний ефект, ніж аналгезія, наприклад протикашлеві, відхаркуючі, проти застійні, антипстамінні препарати, місцеві анальгетики I T п Пероральна лікарська форма за винаходом може поставлятися у вигляді, наприклад, гранул, сфероїдів, бусин, кульок (що називаються узагальнено "мультичастками") КІЛЬКІСТЬ мультичасток, що є ефективною для постачання бажаної дози опюїду за потрібний час, може бути вміщена в капсулу чи може бути введена в будь-яку придатну пероральну тверду форму Альтернативно, пероральна лікарська форма може бути у вигляді таблетки Лікарські форми регульованого вивільнення Комбінація опюїдного агоніста/антагоніста може бути виготовлена як пероральна форма контрольованого чи уповільненого вивільнення в будьякій придатній формі, ВІДОМІЙ фахівцям - у таблетках, таблетках з покриттям, у формі, що включає багато часток Лікарська форма уповільненого вивільнення може, необов'язково, включати носій уповільненого вивільнення, що вводять у матрицю разом з опюїдним агоністом і опюїдним антагоніс 23 55507 том, чи який можна наносити як уповільнююче вивільнення покриття У втіленнях, в яких опюїдний анальгетик включає гідрокодон, пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати дози анальгетиків від приблизно 8мг до приблизно 50мг гідрокодону на одиницю дозування Пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення, в яких терапевтично активним опюїдом є пдроморфон, включають КІЛЬКІСТЬ від приблизно 2мг до приблизно 64мг пдрохлориду пдроморфону В інших втіленнях опюїдний анальгетик включає морфін, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг морфіну за вагою У ще одному втіленні опюїдний анальгетик включає оксикодон, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг оксикодону Опюїдний анальгетик може включати трамадол, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати від приблизно 25мг до 800мг трамадолу на одиницю дозування Лікарська форма може містити більш одного опюїдного анальгетика, забезпечуючи практично еквівалентний терапевтичний ефект Альтернативно, лікарська форма може містити молярно еквівалентні КІЛЬКОСТІ інших солей ОПІОІДІВ, що використовуються за даним винаходом В одному прийнятному втіленні даного винаходу пероральна лікарська форма уповільненого вивільнення включає такі частки, що містять чи включають активний інгредієнт, де частки мають діаметр від приблизно 0,1мм до приблизно 2,5мм, переважно від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм Частки переважно покриті плівкою з матеріалу, що дає можливість вивільнення у водному середовищі комбінації опюїдного агоніста/антагоніста з уповільненою швидкістю Плівкове покриття вибирають так, щоб досягти в сполученні з іншими зазначеними властивостями бажаної швидкості вивільнення in vitro Покриті композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом повинні бути здатними давати міцну безперервну плівку, що є гладенькою і красивою, здатною бути основою для пігментів і інших добавок, нетоксичною, інертною і не клейкою У деяких втіленнях частки включають матриці нормального вивільнення, що містять опюїдний анальгетик з опюїдним антагоністом Покриття Лікарські форми за даним винаходом можуть бути необов'язково покриті одним чи декількома матеріалами, що придатні для регулювання вивільнення чи для захисту композиції В одному втіленні покриття призначені для того, щоб уможливити рН-залежне чи рН-незалежне вивільнення, наприклад, при впливі шлунково-кишкового соку рН-залежні покриття слугують для того, щоб вивільняти опюїд у бажаних областях шлунковокишкового (ШК) тракту, наприклад, у шлунку чи в тонкому кишечнику, так, що забезпечується профіль поглинання, здатний забезпечувати аналгезію пацієнта протягом щонайменше біля восьми годин і, переважно, від приблизно дванадцяти го 24 дин до приблизно двадцяти чотирьох годин Якщо бажане рН-незалежне покриття, покриття розробляється для того, щоб досягти оптимального вивільнення незалежно від змін рН у навколишній рідині, наприклад, у ШК тракті Можливо також готувати композиції, що вивільняють частину дози в одній заданій області ШК тракту, наприклад, у шлунку, і вивільняють залишок дози в ІНШІЙ області ШКтракту, наприклад, утонкому кишечнику Композиціям за винаходом, в яких для приготування композиції використовують рН-залежні покриття, можна також додати ефект повторної дії, де незахищені ліки нанесені поверх кишкового покриття і вивільняються в шлунку, у той час як залишок, будучи захищеним кишковим покриттям, вивільняється далі нижче в шлунково-кишковому тракті Покриття, що є рН-залежним і можуть бути використані за даним винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (ЦАФ), полівшілацетатфталат (ПВАФ), фталат пдроксипропілметилцелюлози співполімери складних ефірів метакрилової кислоти, зеїн (zem) I T п У деяких прийнятних втіленнях субстрат (наприклад, ядро таблетки, матрична частка), що містить опюїдний анальгетик (з інгібітором СОХ-2 чи без нього) покрита гідрофобним матеріалом, обраним з (і) алкіл целюлози, (м) акрилового полімеру, чи (їм) їх сумішей Покриття може бути нанесене у вигляді органічного чи водного розчину, чи дисперсії Покриття може бути нанесене так, щоб одержати масовий приріст ваги від приблизно 2 до приблизно 25% від субстрату для одержання бажаного профілю вивільнення Покриття, що наносяться з водних дисперсій, описані детально, наприклад, у патентах США 5273760 і 5286493, що належать патентовласнику даного винаходу, включених як посилання Інші приклади композицій уповільненого вивільнення і покриттів, що можуть бути використані ВІДПОВІДНО до даного винаходу, включають патенти США 5324351, 5356467, 5472712, що включені як посилання Полімери алкілцелюлози Целюлозні матеріали і полімери, включаючи алкілцелюлози, являють собою гідрофобні матеріали, що добре придатні для покриття кульок ВІДПОВІДНО до винаходу Просто як приклад, одним прийнятним алкілцелюлозним полімером є етилцелюлоза, хоча фахівець повинен розуміти, що ІНШІ целюлозні і/або алкіл целюлози і полімери можна застосовувати окремо чи в будь-якій комбінації як все або частина гідрофобного покриття за винаходом Однією доступною в продажу водною дисперсією етилцелюлози є Aquacoat® (FMC Corp , Philadelphia, Pennsylvania, U S A ) Aquacoat® готують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і потім емульгують його у воді в присутності поверхневоактивної речовини і стабілізатори Після гомогенізації для одержання субмікронних крапельок органічний розчинник випаровують під вакуумом для одержання псевдолатексу На стадії одержання в псевдолатекс не вводять пластифікатор Тому перед використанням його як покриття необхідно ретельно змішати Aquacoat® із придатним плас 25 55507 тифікатором перед вживанням Інша водна дисперсія етилцелюлози комерційне доступна як Surelease® (Colorcon, Inc West Point, Pennsylvania, U S A ) Цей продукт готують шляхом введення пластифікатору в дисперсію під час процесу готування Гарячий розплав полімеру, пластифікатор (дибутилсебацат) і стабілізатор (олеїнова кислота) готують у вигляді гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужним розчином для одержання водної дисперсії, яку можна безпосередньо наносити на субстрат Акрилові полімери В інших прийнятних втіленнях даного винаходу гідрофобний матеріал, що включає покриття контрольованого вивільнення, являє собою фармацевтичне прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим, співполімери акрилової і метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліметакрилат, співполімер поліметилметакрилату, поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(метакриловоі кислоти ангідрид) і співполімери гліцидилметакрилату У деяких переважних втіленнях акриловий полімер включає один чи декілька амонійнометакрилатних співполімерів Амонійнометакрилатні співполімери добре ВІДОМІ в техніці й описані у NF XVII як цілком полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп Для того, щоб одержати бажаний профіль розчинення, може бути необхідно ввести два чи більш амонійно-метакрилатних співполімери, що мають різні фізичні властивості, такі як різні мольні відношення четвертинних амонійних груп до нейтрального (мет)акриловим складним ефірам Деякі полімери типу складних ефірів метакрилової кислоти використовуються для одержання рН-залежних покриттів, що можуть бути використані за даним винаходом Наприклад, існує родина співполімерів, синтезованих з диетиламшоетилметакрилату й інших нейтральних метакрилових ефірів, відомих також як співполімери метакрилової кислоти чи полімерні метакрилати, доступні у продажу як Eudragit® від Rohm Tech , Inc Існує кілька різних типів полімерів Eudragit® Наприклад, Eudragit® E являє приклад полімеру метакрилової кислоти, що набухає і розчиняється в кислотному середовищі Eudragit® L представляє співполімер метакрилової кислоти, що не набухає при приблизно рН6 Eudragit® S не набухає при рН7 Eudragit® RL і Eudragit® RS набухають у воді, і КІЛЬКІСТЬ води, що поглинається цими полімерами, є рН-залежною, однак лікарські форми, покриті Eudragit® RL і RS, є рН-незалежними У деяких прийнятних втіленнях акрилове покриття включає суміш двох лаків з акрилових смол, що випускаються фірмою Rhom Pharma під торговими марками Eudragit® RL30D і Eudragit® RS30D, ВІДПОВІДНО Eudragit® RL30D і Eugradit® RS30D є співполімерами складних ефірів акрило 26 воі і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп, де мольне співвідношення амонійних груп до залишкових нейтральних (мет)акрилових ефірів складає 1 20 у Eudragit® RL30D і 1 40 у Eudragit® RS30D Середня молекулярна вага складає приблизно 150000 Умовні позначки RL (висока проникність) і RS (низька проникність) визначають проникність цих продуктів Суміші Eudragit® RL/RS нерозчинні у воді і травних середовищах Однак покриття, утворені з них, є такими, що набухають і є проникаючими у водних розчинах і травних рідинах Дисперсії Eudragit® RL/RS за даним винаходом можуть бути змішані в будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб зрештою одержати композицію уповільненого вивільнення, що має бажаний профіль розчинення Бажані композиції уповільненого вивільнення можуть бути одержані, наприклад, з уповільнюючого покриття, одержаного з 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL і 50% Eudragit® RS і 10% Eudragit® RL 90% Eudragit® RS Звичайно, фахівець у даній області має розуміти, що можуть бути також використані ІНШІ акрилові полімери, такі як, наприклад, Eudragit® L Пластифікатори У втіленнях даного винаходу, в яких покриття включає водну дисперсію гідрофобного матеріалу, включення у водну дисперсію гідрофобного матеріалу ефективної КІЛЬКОСТІ пластифікатору повинно додатково поліпшити фізичні властивості покриття уповільненого вивільнення Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює гнучких плівок за звичайних умов нанесення покриттів, найкраще вводити пластифікатор у етилцелюлозне покриття, що містить покриття для уповільненого вивільнення перед його використанням як матеріалу для покриття Звичайна КІЛЬКІСТЬ пластифікатору, включеного в розчин для покриття, розраховують, виходячи з концентрації плівкоутворювача, наприклад, найчастіше від приблизно 1 до приблизно 50 ВІДСОТКІВ від маси плівкоутворювальної речовини Концентрація пластифікатору, однак, може бути визначена точно лише після ретельних експериментів з конкретним розчином для нанесення покриття і способом нанесення Приклади придатних пластифікаторів для етилцелюлози включають нерозчинні у воді пластифікатори, такі як дибутилсебацат, діетилфталат, тріетилцитрат, три бутил цитрат і тріацетин, хоча можливо, що можуть бути використані ІНШІ нерозчинні у воді пластифікатори (такі як ацетильовані моногліцериди, фталатні складні ефіри, касторова олія і т п ) Триетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, складні ефіри лимонної кислоти, такі як тріетилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2пропіленгліколь Іншими пластифікаторами, для яких було доведено, що вони придатні для поліпшення еластичності плівок, одержаних з акрилових плівок, таких як розчини лаків Eudragit® RL/RS, включають поліетиленгліколі, пропіленглі 27 55507 коль, діетилфталат, касторову олію і тріацетин Тріетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом Крім того, було виявлено, що додавання малої КІЛЬКОСТІ тальку зменшує тенденцію водних дисперсій склеюватись підчас переробки і діє як поліруючий агент Способи одержання кульок з покриттям Коли гідрофобний матеріал використовують для покриття фармацевтичних кульок, таких як кульки нонпарель 18/20, багато одержаних твердих кульок регульованого вивільнення може бути потім вміщено в желатинову капсулу в КІЛЬКОСТІ, достатній для забезпечення ефективної дози регульованого вивільнення після ковтання і контакту з навколишньою рідиною, наприклад, зі шлунковим соком чи розчинюючим середовищем Композиції кульок уповільненого вивільнення повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули і вони піддались впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин Профіль регульованого вивільнення композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання КІЛЬКОСТІ верхнього покриття гідрофобним матеріалом, зміни способу, яким до гідрофобного матеріалу додають пластифікатор варіювання КІЛЬКОСТІ пластифікатору щодо гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу одержання і т ш Профіль розчинення кінцевого продукту може також бути модифіковано, наприклад, шляхом збільшення чи зменшення товщини уповільнюючого покриття Сфероїди чи кульки, покриті терапевтично активним агентом, готують, наприклад, розчиняючи терапевтично активний агент у воді і потім розприскуючи розчин на субстрат, наприклад, на кульки нонпарель 18/20, використовуючи вставку Вустера (Wuster) Необов'язково перед покриттям кульок додають також додаткові інгредієнти для того, щоб допомогти зв'язуванню опюїду з кульками і/або пофарбувати розчин і т ш Наприклад, продукт, що включає пдроксипропілметилцелюлозу і т ш з барвником (наприклад, Opadry®, що випускається в продаж фірмою Colorcon, Іпс) чи без нього, можна додати до розчину і перемішати розчин (наприклад, протягом приблизно 1 години) перед нанесенням його на кульки Отриманий покритий субстрат, у даному прикладі - кульки, може бути потім, необов'язково, покритий зверху бар'єрним агентом для того, щоб відокремити терапевтично активний агент від гідрофобного покриття регульованого вивільнення Прикладом придатного бар'єрного агента є агент, що включає пдроксипропілметилцелюлозу Однак, може бути використаний будь-який відомий із практики плівкоутворювач Важливо, щоб бар'єрний агент не знижував швидкість розчинення кінцевого продукту Після ЦЬОГО кульки можуть бути покриті з верху водяною дисперсією гідрофобного матеріалу Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно включає додатково ефективну КІЛЬКІСТЬ пластифікатору, наприклад, тріетилцитрату Можуть бути використані попередньо утворені водні дисперсії етилцелюлози, такі як Aquacoat® чи Surelease® 28 Якщо використовують Surelease®, то не потрібно окремо додавати пластифікатор Альтернативно, можуть бути використані попередньо одержані водні дисперсії акрилових полімерів, такі як Eudragit® Розчини для покриття за даним винаходом переважно містять, на додаток до плівкоутворювача, пластифікатора і розчинюючої системи (тобто води) барвник для того, щоб додати продукту гарний ЗОВНІШНІЙ вигляд і примітне фарбування Барвник може бути, замість цього, доданий до розчину терапевтично активного агента чи додатково до водної дисперсії гідрофобного матеріалу Наприклад, барвник може бути доданий до Aquacoat® шляхом використання дисперсій барвника на основі спирту чи пропіленгліколю, лусочок здрібненого алюмінію і речовин, що роблять матеріал непрозорим, таких як двоокис титану, шляхом додавання барвника зі зрушенням до розчину водорозчинного полімеру і потім використання слабкого зрушення до пластифікованого Aquacoat® Альтернативно, для надання кольору композиціям за даним винаходом може бути використаний будь-який придатний спосіб Придатні інгредієнти для надання кольору композиціям при використанні водяних дисперсій акрилового полімеру включають двоокис титану і кольорові пігменти, такі як пігменти на основі окислів заліза Введення пігментів, проте, може збільшити уповільнюючу дію покриття Пластифікований гідрофобний матеріал може бути нанесений на субстрат, що включає терапевтично активний агент, шляхом розбризкування при використанні будь-якого придатного устаткування для розбризкування, відомого з практики У переважному способі застосовують систему Вустера з псевдозрідженим шаром, в якій повітряне сопло, введене знизу, флюїдизує матеріал ядра і викликає сушіння, в той час як відбувається набризкування покриваючого акрилового полімеру Переважно, наносять достатню КІЛЬКІСТЬ гідрофобного матеріалу, щоб одержати задане регульоване вивільнення зазначеного терапевтичного агента при експозиції покритого субстрату у водних розчинах, наприклад у шлунковому соку, приймаючи до уваги фізичні характеристики терапевтичне активного агента, спосіб введення пластифікатора і т п Після покриття кульок гідрофобним матеріалом, необов'язково, наносять додатковий шар плівкоутворювача, такого як Opadry® Це покриття передбачається, у випадку його нанесення, для того, щоб істотно знизити агломерацію кульок На вивільнення терапевтичне активного агента з композиції регульованого вивільнення за даним винаходом можна впливати додатково, тобто доводити його до бажаної швидкості шляхом додавання одного чи декількох агентів, що модифікують вивільнення, чи забезпечення одного чи декількох проходів через покриття Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначається, серед інших факторів, необхідною швидкістю вивільнення і характеристиками розчинності обраних матеріалів Агенти, що модифікують вивільнення, що працюють як пороутворювачі, можуть бути органічними чи неорганічними і включають речовини, що можуть розчинятися, чи екстрагуватися, вилужува 29 55507 тись з покриття у використовуваному навколишньому середовищі Пороутворювачі можуть включати одну чи кілька гідрофільних речовин, таких як гід роксипропіл метил целюлоза Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати агенти, що прискорюють ерозію, такі як крохмаль і смоли Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати речовини, що застосовуються для створення мікропористих пластинок у використовуваному навколишньому середовищі, такі як полікарбонати, що включають ЛІНІЙНІ поліефіри карбонових кислот, у яких карбонатні групи повторюються в полімерному ланцюзі Агент, що модифікує вивільнення, може також включати напівпроникний полімер У деяких переважних втіленнях агент, що модифікує вивільнення, вибирають з пдроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів і сумішей кожного з попередніх Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати засоби для виходу, що включають щонайменше один прохід, діафрагму чи тому подібне Прохід може бути утворений такими способами, що описані в патентах США 3845770, 3916889, 4063064 і 4088864 (усі з яких включені тут як посилання) Прохід може мати будь-яку форму, таку як кругла, трикутна, квадратна, еліпсоїдна, неправильна, і т ін Препаративна форма матриці на основі кульок, що включають матрицю В інших втіленнях даного винаходу композицію регульованого вивільнення одержують через матрицю, що має покриття регульованого вивільнення, як представлено вище Даний винахід може також використовувати матрицю регульованого вивільнення, що дає in vitro швидкості розчинення опюїду в кращих межах і яка вивільнює опюїд рНзалежним чи рН-незалежним способом Матеріали, придатні для включення в матрицю регульованого вивільнення, повинні залежати від способу, використовуваного для формування матриці Наприклад, матриця на додаток до опюїдного анальгетика і (необов'язково) СОХ-2 може включати гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі як смоли, прості ефіри целюлози, акрилові смоли, речовини, отримані з протеїнів, цей список не повинний розглядатися як винятковий, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал чи гідрофільний матеріал, що здатний забезпечити регульоване вивільнення активного агента і який плавиться (чи розм'якшується до ступеня, необхідного для екструдування), може бути використаний ВІДПОВІДНО до даного винаходу Перетравлювані насичені чи ненасичені вуглеводи з довгим ланцюгом (Cs - Cso) переважно С-І2 - Сад) і такі як жирні кислоти, жирні спирти, складні гліцеринові ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і воски, стеариловий спирт і поліалкіленгліколі З полімерів переважні акрилові полімери, особливо Eudragit® RSPO, прості ефіри пдроксиалкіл целюлоз і карбоксиал кіл целюлоз Пероральна лікарська форма може містити між 1% і 80% (по масі) щонайменше однієї гідрофільної чи пдрофо 30 бноїречовини Якщо гідрофобною речовиною є вуглеводень, вуглеводень переважно має температуру плавлення між 25° і 90°С 3 числа вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом кращими є жирні (аліфатичні) спирти Пероральна лікарська форма може містити до 60% мас, щонайменше одного перетравлюваного вуглеводню з довгим ланцюгом Переважно, пероральна лікарська форма містить до 60% мас щонайменшеодного поліалкіленгліколю Гідрофобну речовину переважно вибирають із групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової і метакрилової кислоти, шелаку, зеїну, пдратованої касторової олії, пдратованої рослинної олії чи їх сумішей У деяких переважних втіленнях даного винаходу гідрофобною речовиною є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим, співполімери акрилової і метакрилової кислоти, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилату, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламшу метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліанпдрид метакрилової кислоти, поліметакрилат, поліакриламід, полі(анпдрид метакрилової кислоти) і співполімери гліцидилметакрилату В інших втіленнях гідрофобну речовину вибирають з таких речовин, як пдроксиалкілцелюлози, такі як пдроксипропілметилцелюлоза, і їх сумішей Переважні гідрофобні речовини є водорозчинними з більш-менш вираженими гідрофільними і/або гідрофобними властивостями Переважно гідрофобні речовини, використовувані у винаході, мають температуру плавлення від приблизно 30°С до приблизно 200°С, переважно від приблизно 45°С до приблизно 90°С Переважно, гідрофобні матеріали можуть включати природні чи синтетичні воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристіловий, стеариловий, цетиловий чи, переважно, цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але не обмежуючись цим, складні ефіри жирних кислот, гліцериди (моно-, ди- і тригліцериди) жирних кислот, гідровані жири, вуглеводні, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні і гідрофільні речовини, що мають вуглеводний кістяк Придатні воски включають, наприклад, бджолиний віск, ГЛІКОВІСК, касторовий віск і віск карнауба Для цілей даного винаходу воскоподібна речовина визначена як будь-який матеріал, що є звичайно твердим при кімнатній температурі і має температуру плавлення від приблизно 30°С до приблизно 100°С Придатні гідрофобні матеріали, що можуть використовуватись за даним винаходом, включають перетравлювані заміщені чи незаміщені вуглеводні з довгим ланцюгом (Cs - Cso, переважно С-і2 Сад), такі як жирні кислоти, жирні спирти, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і природні чи синтетичні воски Найкращими є вуглеводні, що мають температуру плавлення між 25°С і 90°С 3 вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом у деяких втіленнях кращі жирні (аліфатичні) спирти Пероральна лікарська 32 31 55507 форма може містити до 60% мас, щонайменше включає фармацевтично прийнятну комбінацію одного перетравлюваного вуглеводню з довгим щонайменше двох гідрофобних матеріалів ланцюгом Додатково до вищезгаданих інгредієнтів матПереважно у матричні композиції включають риця регульованого вивільнення може також міссполучення двох чи більше гідрофобних речовин тити потрібні КІЛЬКОСТІ інших речовин, наприклад Якщо включений додатковий гідрофобний матерірозріджувачів, мастильних речовин, зв'язуючих, ал, його переважно вибирають із природних і синречовин, що сприяють грануляції, барвників, коритетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів і їх гентів і речовин, що сприяють ковзанню, застососумішей Приклади включають бджолиний віск, вуваних у фармацевтичній практиці віск карнауба, стеаринову кислоту і стеариловий Способи виготовлення кульок на основі матспирт Даний список не є обмежуючим риць Особливо прийнятна матриця включає щоДля того, щоб полегшити приготування твернайменше одну водорозчинну пдроксиалкілцелюдих пероральних лікарських форм регульованого лозу, щонайменше один аліфатичний спирт С-і2 вивільнення за винаходом, може бути використаСзб, переважно Си - С22, і, необов'язково, щонайний будь-який відомий фахівцям спосіб приготуменше один поліалкиленгліколь Щонайменше вання матричних композицій Наприклад, введенодна гід роксіал кіл целюлоза переважно являє соня в матрицю може бути здійснене, приміром, (а) бою С-І2 - Сад, таку як пдроксипропілцелюлоза, шляхом формування гранул, що включають щогідрокси пропіл метил целюлоза і, найкраще, пдронайменше одну водорозчинну пдроксіалкілцелюксіетилцелюлоза КІЛЬКІСТЬ щонайменше однієї лозу й опюїд чи опюїдну сіль, (Ь) шляхом змішупдроксіалкілцелюлози в даній пероральній лікарвання гранул, що містять гід роксіал кіл целюлозу з ській формі має бути визначена, серед іншого, щонайменше одним аліфатичним спиртом С-і2 точним значенням бажаної швидкості вивільнення Сзб, і (с) необов'язково, шляхом пресування і форопюїду Щонайменше один аліфатичний спирт мування гранул Переважно, гранули формують може бути, наприклад, лауриловим спиртом, міришляхом вологого гранулювання гід роксіал кіл цестиловим спиртом чи стеариловим спиртом В люлози/опюїду з водою В особливо прийнятному особливо прийнятних втіленнях даної пероральної втіленні даного способу КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, ЩО додалікарської форми щонайменше один аліфатичний ється на стадії мокрого гранулювання, прийнятна у спирт являє собою цетиловий спирт чи цетостеаміж 1,5 і 5 разів, і особливо прийнятна у між 1,75 і риловий спирт КІЛЬКІСТЬ щонайменше одного алі3,5 разів більша за суху масу опюїду фатичного спирту в даній пероральній лікарській В інших можливих втіленнях винаходу для формі має бути визначена, як і вище, точним знаутворення сфероїдів можна використовувати сфеченням бажаної швидкості вивільнення опюїду ронізуючий агент разом з активним інгредієнтом Вона також має залежати від того, є присутнім чи Найкращою є мікрокристалічна целюлоза Придавідсутнім у пероральній лікарській формі щонайтною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, менше один поліалкіленгліколь При відсутності матеріал, наявний у продажу під торговою маркою щонайменше одного поліалкіленгліколю перораAvicel PH 101 (FMC Corporation) У таких втіленнях, льна лікарська форма переважно містить між 20% крім активного інгредієнта і сферонізуючого агені 50% (по масі) щонайменше одного аліфатичного та, сфероїди можуть також містити зв'язуючі спирту Якщо щонайменше один поліалкіленгліЗв'язуючі, такі як НИЗЬКОВ'ЯЗКІСНІ водорозчинні поколь є присутнім у пероральній лікарській формі, лімери, повинні бути добре ВІДОМІ фахівцям в обсумарна маса щонайменше одного аліфатичного ласті фармацевтичної промисловості Найкращі, спирту і щонайменше одного поліалкіленгліколю однак, водорозчинні нижчі пдроксіалкілцелюлози, переважно складає від 20% до 50% мас, від усієї такі як пдроксипропілцелюлоза Додатково (або дози альтернативно) сфероїди можуть містити нерозчинний у воді полімер, переважно акриловий поліВ одному втіленні відношення, наприклад, щомер, акриловий співполімер, такий як співполімер найменше однієї пдроксіалкілцелюлози чи акриметакрилової кислоти - етилакрилату, чи етилцелової смоли до щонайменше одного аліфатичного люлозу У таких втіленнях покриття уповільненого спирту/поліалкіленгліколю в значній мірі визначає вивільнення повинне в загальному випадку вклюшвидкість вивільнення опюїду з композиції Краще чати гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, окревідношення щонайменше однієї пдроксіалкілцемо чи в суміші з жирним спиртом, чи (Ь) шелак чи люлози до щонайменше одного аліфатичного зеїн спирту/поліалкіленгліколю знаходиться між 1 2 і 1 4, причому відношення між 1 3 і 1 4 є особливо прийнятним Щонайменше один поліалкіленгліколь може бути, наприклад, поліпропіленгліколем чи, що прийнятніше, поліетиленгліколем Величина середньої молекулярної маси щонайменше одного поліалкіленгліколя прийнятна в діапазоні між 1000 і 15000, особливо прийнятна між 1500 і 12000 Інша придатна матриця регульованого вивільнення повинна включати алкілцелюлозу (особливо, етилцелюлозу), аліфатичний спирт С-і2 - Сзє і, необов'язково, поліалкіленгліколь В іншому переважному втіленні матриця Матриця, одержана методом екструзії з розплаву Матриці уповільненого вивільнення можуть бути також виготовлені способами гранулювання розплаву чи екструзії з розплаву Звичайно способи гранулювання розплаву включають плавлення звичайно твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, і введення в нього порошку ЛІКІВ Для одержання лікарської форми уповільненого вивільнення може бути необхідним ввести в розплавлений восковий гідрофобний матеріал додаткову гідрофобну речовину, наприклад, етилцелюлозу чи нерозчинний у воді акриловий полімер 33 Приклади композицій уповільненого вивільнення, виготовлених способами гранулювання розплаву, містяться в патенті США 4861598, включеного як посилання Додатковий гідрофобний матеріал може включати одну чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин, можливо змішаних з однією чи декількома термопластичними речовинами, що є менш гідрофобними, ніж зазначені одна чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин Для того, щоб досягти постійного вивільнення, індивідуальні воскоподібні речовини в композиції повинні бути такими, що практично не розкладаються, і нерозчинними в шлунково-кишкових середовищах під час початкових стадій вивільнення Корисними водонерозчинними воскоподібними речовинами можуть бути речовини з розчинністю у воді, що нижча за приблизно 1 5000 (вага/вага) На додачу до перерахованих вище інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення може також містити потрібні КІЛЬКОСТІ інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці КІЛЬКОСТІ цих додаткових матеріалів повинні бути достатніми для того, щоб забезпечити бажаний вплив на бажану композицію На додачу до зазначених матеріалів матриця уповільненого вивільнення, що включає екструдовані з розплаву мультичастки, може також, якщо потрібно, містити потрібні КІЛЬКОСТІ інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці, у КІЛЬКОСТІ до 50% від маси часток Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носив і допоміжних речовин, що можуть бути використані для одержання пероральних дозованих форм, описані в довіднику Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включеному як посилання Екструдування з розплаву мультичасток Одержання придатної матриці екструзією з розплаву за даним винаходом може, наприклад, включати стадії змішування опюїдного анальгетика з щонайменше одним гідрофобним матеріалом і, переважно, з іншим гідрофобним матеріалом для одержання гомогенної суміші Гомогенну суміш потім нагрівають до температури, достатньої для того, щоб щонайменше досить розм'якшити суміш, щоб піддати и екструзії Одержану гомогенну суміш потім екструдують для утворення паем Екструдат звичайно охолоджують і нарізають на багато часток відомими з практики способами Пасма охолоджують і ріжуть на велику КІЛЬКІСТЬ часток Частки потім розділяють на стандартні дози Екструдат переважно має діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм і забезпечує уповільнене виділення терапевтично активного агента протягом періоду часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин Необов'язковий спосіб одержання екструзій з розплаву за даним винаходом включає безпосе 55507 34 реднє дозування в екструдер гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агенту і, необов'язково, зв'язуючого, нагрів гомогенної суміші, екструдування гомогенної суміші для утворення таким чином паем, охолодження паем, що містять гомогенну суміш, нарізку пасм на частки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до приблизно 12мм і поділ зазначених часток на стандартні дози У даному аспекті винаходу реалізується відносно безупинний спосіб виробництва Діаметр апертури екструдера чи вихідного отвору може також регулюватися для того, щоб варіювати товщину екструдованих паем Крім того, вихідна частина екструдера не має бути круглою, вона може бути довгастої, прямокутної і т ш форми ВИХІДНІ пасма можуть бути подрібнені до часток, використовуючи гарячий дротовий різак, гільйотину і т п Екструдована з розплаву система з мультичасток може бути, наприклад, у вигляді гранул, сфероїдів чи кульок, у залежності від вихідної діафрагми екструдера Для цілей даного винаходу терміни "екструдування з розплаву мультичасток", "екструдована з розплаву система з мультичасток (системи)" і "екструдовані з розплаву частки" повинні означати множинність одиниць, переважно в інтервалі однакового розміру і/або форми, і утримуючих один або декілька активних агентів і одну чи декілька допоміжних речовин, що переважно включають описаний тут гідрофобний матеріал У цьому відношенні екструдовані з розплаву мультичастки повинні бути в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 12мм довжиною і мати діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм Крім того, варто розуміти, що екструдовані з розплаву мультичастки можуть мати будь-яку геометричну форму в цьому інтервалі розмірів Альтернативно, екструдат може бути просто нарізаний на шматочки бажаної довжини і розділений на стандартні дози терапевтично активного агента без стадії сферонізацм В одному прийнятному втіленні одержують пероральні лікарські форми, щоб включити ефективну КІЛЬКІСТЬ екструдованих з розплаву мультичасток у капсули Наприклад, велика КІЛЬКІСТЬ екструдованих з розплаву мультичасток може бути розташована в желатинову капсулу в КІЛЬКОСТІ, достатній для того, щоб забезпечити ефективну дозу уповільненого вивільнення після ковтання і контакту зі шлунковою рідиною В іншому прийнятному втіленні винаходу придатну КІЛЬКІСТЬ екструдату з мультичасток пресують у пероральну таблетку, використовуючи звичайне таблетуюче устаткування і застосовуючи звичайні методи Способи і композиції для приготування таблеток (пресованих і оплавлених), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пігулок також описані у Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553 - 1593 (1980), включеному як посилання У ще одному кращому втіленні екструдат може бути сформований у таблетки так, як представлено в патенті США 4957681 (Khmesch, et al), що описує додаткові деталі вищезазначеного, і включеному як посилання Необов'язково, екструдовані з розплаву муль 35 36 по інтервалу дозування, що оцінювали опюїдно антагоністичні властивості в суб'єктів, що одержували дозволені дози героїну чи морфіну Загалом, попереднє введення 50мг налтрексону за 24 години перед внутрішньовенним введенням 25мг дози героїну цілком блокувало чи послабляло ефекти опюїдного агоніста (Дивися Gonzalez J Р , Brogden R N , "Naltrexone A Review of its Pharmacodynamic and Pharmaco-kinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence", Drugs, 1988, 35 192-213, Resnick R R , Valavka J , Freedman A M , Thomas M , "Studies of EN-1639A (Naltrexone) A New Narcotic Antagonist', Am J Psychiatry, 1974, 131 646-650, обидві роботи наведені як посилання) 55507 тичасткові системи чи таблетки можуть бути покриті, чи желатинові капсули можуть бути додатково покриті покриттям уповільненого вивільнення, таким, як описані вище покриття уповільненого вивільнення Такі покриття переважно включають достатню КІЛЬКІСТЬ гідрофобного матеріалу для того, щоб одержати, рівень приросту ваги від приблизно 2 до приблизно ЗО ВІДСОТКІВ, хоча КІЛЬКІСТЬ покриття може бути і більша в залежності, між іншим, від фізичних властивостей конкретно використаної ОПІОІДНОІ аналгезуючої сполуки і бажаної швидкості вивільнення Екструдовані з розплаву лікарські форми за даним винаходом можуть, крім того, включати комбінації екструдованих з розплаву мультичасток, що містять один чи декілька описаних вище терапевтичних агентів, до того, як їх шкапсулюють Крім того, стандартні лікарські форми можуть також включати КІЛЬКІСТЬ терапевтичного агента негайного вивільнення, необхідну для негайного терапевтичного ефекту Терапевтично активний агент негайного вивільнення може бути введений, наприклад, у вигляді окремих кульок у желатинову капсулу чи може бути нанесений на поверхню мультичасток після приготування лікарських форм (наприклад, покриттів регульованого вивільнення чи на основі матриць) Стандартні лікарські форми за даним винаходом можуть також містити комбінацію кульок регульованого вивільнення і матричних мультичасток для того, щоб досягти бажаного ефекту Композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом переважно повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули, і піддаються впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин Профіль уповільненого вивільнення екструдованих з розплаву композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання КІЛЬКОСТІ сповільнювача, тобто гідрофобного матеріалу, шляхом варіювання КІЛЬКОСТІ пластифікатору стосовно гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу виробництва і т ш В інших втіленнях винаходу екструдований з розплаву матеріал готують без включення терапевтично активного агента, який після цього додають до екструдату Такі композиції звичайно будуть містити терапевтично активний агент, змішаний з екструдованим матричним матеріалом, і потім суміш повинна таблетуватися для того, щоб одержати композицію повільного вивільнення Такі композиції можуть мати перевагу, коли, наприклад, включений до композиції терапевтично активний агент є чутливим до температур, необхідних для розм'якшення гідрофобного матеріалу і/або сповільнюючого матеріалу Докладний опис найкращих втілень Наступні приклади пояснюють різні аспекти даного винаходу Вони не повинні розглядатися як обмежуючі якимось чином формулу винаходу Пряме порівняння конкурентних антагоністичних властивостей налтрексону, що супроводжує його спільне введення з різними опюїдними агоністами, наскільки відомо заявникам, раніше не виконувалось Однак, були проведені дослідження Приклад 1 У прикладі 1 проводили рандомізоване односторонньо сліпе контрольоване по плацебо однодозове чотириходове перехресне дослідження для оцінки того, чи може пероральне введення розчину 6,4мг налтрексону блокувати ОПІОІДНІ агоністичні властивості 15мг гідрокодону у 6 нормальних здорових жінок-волонтерів Досліджувана популяція включала лише жінок, тому що попередні спостереження показали, що жінки мають підвищену чутливість до ефектів опюїдних агоністів порівняно з чоловіками Чотирма медикаментозними курсами були HYIR/APAP (2 таблетки гідрокодону 7,5 і ацетамшофену 750мг, Vicodm ES®) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг, HYIR/APAP (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону 6,4мг, таблетки компаратор HYIR (2 х 750мг таблетки Tnhsate®) і пероральний розчин налтрексону (плацебо), і HYIR/APAP (2 таблетки Vicodm ES®) і пероральний розчин налтрексону (плацебо) Всі курси медикаментів вводили в умовах голодування Між дозами був встановлений 48-годинний період вимивання Суб'єктів випадковим чином розподіляли по чотирьох групах лікування для чотирьох послідовностей лікування Суб'єктів вводили в умови дослідження ввечері перед першим прийомом дози і продовжували тримати в них до повного завершення 24-годинноі післядозової оцінки останньої дози Оцінки безпеки складалися з реєстрації неприємних явищ, дихання, пульсу і температури, ненормальних лабораторних показників, ненормальних результатів фізичного огляду і результатів ЕКГ Оцінювали також фармакодинамічні параметри (розмір ЗІНИЦІ І видозмінений опитувальний листок специфічного наркотичного ефекту) Випробувані медикаментозні курси Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону 6,4мг Компаратор гідрокодону в таблетках негайного вивільнення і пероральний розчин налтрексону, плацебо Плацебо гідрокодону в таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону, плацебо Випробувані продукти Продукти, що випробувалися під час цього дослідження, включають Vicodm ES® (гідрокодону 37 55507 бітартрат 7,5мг і ацетамшофен 750мг, Knoll Pharmaceuticals), Tnhsate® (холіну магнійтрисаліцилат, 750мг, Purdue Frederick), що слугував як компаратор, та порошок налтрексону Vicodm ES® був вибраний для активного лікування, оскільки очікувалося, що порція ацетамшофену в цьому продукті не повинна впливати на центральну нервову систему чи виміри ЗІНИЦІ Трилізат був вибраний для використання як "компаратор" , оскільки за ЗОВНІШНІМ виглядом він схожий на Vicodm ES® і не впливає на центральну нервову систему чи на виміри ЗІНИЦІ Форма налтрексону в порошку була вибрана замість прийнятих у продажу таблеток (Revia® 50мг таблетки, DuPont) для того, щоб підвищити загальну точність при готуванні перорального розчину Фармацевт-дослідник готував на МІСЦІ пероральний розчин з порошку налтрексону в стерильному середовищі, використовуючи ВІДОМІ фармацевтичні методи Для приготування розчину налтрексону використовували порошок налтрексону (Mallmckrodt Chemical) Окремі основні розчини налтрексону готували, використовуючи модифікацію методу, запропонованого Tsang and Holtsman, Tsang В К , Holtsman R , "Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone" Anesthesiology, 1995, 83 A864, включеного як посилання Безпосередньо перед (1мг, що означає, що експериментально визначена ППК (від 0 до 6 годин) піднялася вище 95% довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 1мг налтрексону Фігури 11А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 8В і фігурі 9А, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 95% довірчі рівні для відгуку на плацебо налтрексону (ЗОмг пдрокодона, Омг налтрексону) Фігура 11А демонструє ППК (0 6 годин) суб'єктивного відчуття виходу в присутності змінних кількостей налтрексону Фігура 11А показує, що дози налтрексону, більші, ніж прибли 45 46 рігалась на фігурі 9А для кожної дози налтрексону, цілком лежить у 95% довірчому інтервалі для реакції на плацебо налтрексону КЛІНІЧНІ дослідження показали, що гідрокодон у комбінації з налтрексоном має початок дії