Спосіб одержання похідних стильбену

Изобретение относится к способу получения новых производных стильбена, которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений. Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Далее, новые соединения можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, и в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи ("кожи пожилого возраста"). Известно алкилирование галогенсодер-жащими соединениями спиртов, первичных или вторичных аминов и меркаптанов с получением соответственно простых, вторичных или третичных аминов и тиоэфиров [1]. Известен также аналог по структуре и назначению, а именно этиловый эфир р-/(Е)-2-(5.6,7.8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил- 2-нафтил), пропенил/бензойной кислоты, известный как ретиноид[2]. Цель изобретения - разработка способа получения основного на известных реакциях новых производных стильбена, которые бы обладали меньшей токсичностью, чем известный способ. Поставленная цель достигается способом получения новых производных стильбена формулы I: где R1и R2 вместе - оста ток формул X - -О-, -S- или NR3, где R3 - водород или низший алкил; Υ - морфолин или пиперидин, заключающимся в том, что соединение формулы II: где R1 и R2 имеют указанные значения; Ζ - окси-, меркапто- или NR3-rpynna, где Ra имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III; L-CH2-Ch2-Y, где Υ - имеет указанные значения; L - отщепляемая группа. "Пример 1. 0,75 г 59%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в 10 мл диметилформамида. При перемешивании при 0°С прибавляют каплями раствор 5 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенола в 30 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С прибавляют каплями раствор 4,7 г Ы-(2-хлорэтил)морфолина в 30 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 70°С, охлаждают, выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор многократно промывают водой, высушивают и выпаривают, Получают масло желто-коричневого цвета, которое очищают путем фильтрования через силикагель (растворитель: этилацетат +10% этанола) и перекристаллизовывают из гексана. Выделяется 4,5 г 4-/2-/р-/(Е>2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил) пропенил/фенок-си/этил/-морфолина в виде белых кристаллов с Тпл. 107-109°С. Пример 2. Аналогично примеру 1 из 5 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетра-метил-2-нафтил) пропенил/фенола и 4,7 г 1-(2-хлорэтил)пиперидина получают 5,2 г 1-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,818тет-раметил-2-нафтил пропенил/фенок-си/этил/пиперидина в виде белых кристаллов с Тпл. 91 -93°С. Пример 3. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения: 4-/2-/р-/(Е)-2-(1,1,3,3,тетраметил-5-инденил) пропилен/фенокси/-этил/морфолин в виде белых кристаллов с ТПл. 85-86°С; 4-/2-/р/(Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2ил) пропенил/фенок-си/этил/морфолин с Тпл. 78-79°С; 4-/2-/Ν-метил-р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нфтил) пропенил/анилино/этил/морфолин в виде белых кристаллов с ТПл. 86-88°С. Πример 4. 231,6 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тет-рагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/анилина растворяют в 4,5 л метилендихлорида. При 0°С сперва прибавляют 1,2 л пиридина, а затем при интенсивном перемешивании прибавляют каплями 520 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С прибавляют 3 л ледяной воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют е ще два раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексана получают 242 г 2,2,2-три фтор-N-/р-/(Е)-2(5,б,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил/фенил/ацетамида в виде бесцветных кристаллов с ТПл. 142-144°С. За счет фильтрования маточного раствора через силикагель (растворитель): гексан и этилацетат в отношении 9:1) и повторной кристаллизации из гексана получают еще 31 г желаемого продукта. 120 г полученного таким образом продукта растворяют в 1,5 л диметилформамида. После прибавления 276 г 4-(2-хлорэтил) морфолина, 85 г мелкопорошкового карбоната калия и 0,3 г йодида натрия суспензию нагревают в течение 2,5 ч до 60°С, охлаждают и выливают на 1 л ледяной воды. За счет экстрагирования этилацетатом получают после выпаривания масло слабо-коричневатого цвета, которое на холоде кристаллизуется и которое можно перекристаллизовывать из гексана. Получают 134,6 г 2,2,2-τρπφτορ-Ν-{2морфолинэтил)-4-/(Е)-2-{5,6,7,8-тетрагидро)-тетрагидро 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил/ацетанилида в виде бесцветных кристаллов с Тпл. 95-97°С. Этот продукт растворяют в 2,5 л этанола. Затем прибавляют 75 г гидроокиси калия в 800 мл воды и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают до получения приблизительно одной трети исходного объема, разбавляют ледяной водой и многократно экстрагируют этилацетатом. Полученный после выпаривания растворителя сырой продукт можно перекристаллизовывать из этилацетата и гексана. Получают 86 г 4-/2-/4-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил,пропенил/-ани-лино/этил/морфолина с Тпл. 124-126°С. Пример 5. К суспензии 25 г алюмо-гидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана при 0°С прибавляют каплями раствор 150 г 3-р//(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетра метил-2-нафтил)пропенил/фения/диметилтиокарбоната в 600 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С осторожно прибавляют каплями 1 л воды, подкисляют 500 мл 2N- соляной кислоты и реакционную смесь многократно экстрагируют этилацетатом. Органическую фаз у промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают р/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5Д8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/тиофенол в виде масла слабо-желтоватого цвета, которое очень чувствительно к окислению. Это масло немедленно растворяют в 400 мл диметилформамида. После добавления 210 г карбоната калия при комнатной температуре прибавляют каплями раствор 140 г 4-(2-хлор-этил)морфолина в 300 мл диметилформамида и перемешивают еще 20 ч. Затем выливают на ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают. За счет фильтрования сырого продукта через силикагель (растворитель: сперва гексан и этилацетат в о тношении 4:1, а затем гексан и этилацетат в отношении 1:1) и перекристаллизации из гексана и этилацетата получают 112 г 4-/2-//р/-(Е)-2-{5,6.7,8-тетрагидро-5,5Д8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенил/тио/этил/морфо-лина в виде слабо-желтоватых кристаллов с Тпл. 125-127°С. Биологическую активность новых соединений можно определить с помощью известной методики постановки опытов. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбензантрацена опухоли гр удной железы у крыс с помощью соединений формулы I. Данные приведены в таблице. Прогрессивные свойства новых соединений следует усматривать в том, что эти соединения обладают только незначительной токсичностью или же вообще не обладают токсичностью. Токсичность ретиноидов проявляется в их активности при возбуждении симптомов витамин А - гипервитаминоза. Такими симптомами являются потеря веса, выпадение волос, изменение кожи и слизистой оболочки и перелом костей. При этом определяется наименьшая доза, которая приводит у мышей к возбуждению симптомов витамин А гипервитаминоза определенной силы. В качестве представителя известных ретиноидов, как уже отмечалось, можно назвать этиловый эфир р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраме-тил-2-нафтил)-пропенил/бензойной кислоты. Это соединение в дозе 0,1 мг/кг вызывает у мышей витамин А - гипервитаминоз. При той же самой постановке опыта новые соединения, даже в дозе 400 мг/кг, такого витамин А - гипервитаминоза не смогли вызывать.