Спосіб одержання похідних дигідропіридину

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых производных дигидропиридинов общей формулы I где R - 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил или 2-метилимидазол[4,5-с]пирид-1-ил, используемых для лечения аллергии и воспалительных процессов у человека и животных. Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных дигидропиридина общей формулы I, обладающи х ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы II где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производными формулы III Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)-1,4-дигидро-2-[4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил-фенил]-3-этоксикарбонил-6метил-5-[N-пиридил)карбамоил]пиридин (a) Этил-2-{4-(3,5-диметил-1-ил)бензоил}-3-(2-хлорфенил)пропеноат. Смесь этил-[4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)бензоил)ацетата (618 мг, 2,16 ммоля), 2хлорбензальдегида (302 мг, 2,16 ммоля) и пиперидина (2 капли) в изопропаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Летучие компоненты этой смеси удаляют путем испарения и остаточный продукт очищают путем испарительной хроматографии (элюирование этилацетатом), в результате чего получают конечное желаемое соединение (600 мг, выход 68%), (b) 4-(2-Хлорфенил)-1,4-дигидро-2-[4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-этоксикарбонил-6-метил5-[N-(2-пиридил)-карбамоил]пиридин. Смесь продукта из этапа (а) (566 мг, 1,38 моля) и N-(2-пиридил)-3-аминокротонамида (245 мг, 1,38 ммоля) в этаноле (10 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 8 часов. Растворимость отгоняют, и остаточный продукт очищают путем испарительной хроматографии (элюирование 2% диэтиламина в етилацетате), в результате чего получают конечное желаемое соединение (50 мг, 6%) в виде белого твердого вещества, с температурой плавления 130°С. Найдено, %: С 63,36; Η 5,43; N 13,96 Рассчитано, %: С 63,42; Η 5,01; N 14,32 Получают также соединение из примера 1 указанным способом с использованием 4-(2метилимидазо[4,5с]пирид-1-ил)бензоил ацетата вместо этил-[4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)бензоил]ацетата. Данные анализа этого продукта идентичны данным анализа продукта, указанным в примере 1. Исходный этил[4-(3.5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)бензоил]ацетата получают следующим двухступенчатым методом: (а) 4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)ацетофенон. Смесь 4-фторацетофенона (13,8 г, 100 ммолей), 3,5-диметил-1,2,4-триазола и карбоната калия (20,7, 150 ммолей) в сухом диметилформамиде (190 мл) нагревают при температуре 150°С в течение 23 часов. Наибольшую часть растворителя выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания распределяют между зтилацетатом и солевым раствором. Органический слой промывают (трехкратно) солевым раствором, высушивают (над сульфа том магния) и выпаривают, в результате чего остается вязкое твердое вещество, которое очищают путем испарительной хроматографии (элюирование 5% диэтиламином в этилацетате). После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан получают конечное желаемое соединение (выход 42%). Желаемый сложный кетоэфир. Продукт из пункта (а) (2 г, 10 ммоль) медленно вводят в нагреваемую с обратным стеканием флегмы суспензии гидрида натрия (0,44 г 60%-ная дисперсия в минеральном масле - промывка сухим гексаном) в диэтилкарбонате (12 мл). После нагревания с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч, вводят дополнительную порцию гидрида натрия (500 мг), и нагревание с обратным стеканием флегмы продолжают в течение двух часов. Избыток гидрида натрия разлагают в результате ввода этанола, и смесь выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в минимальном количестве 2 молярной соляной кислоты, затем распределяют между зтилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт высушивают (над сульфатом магния) и выпаривают до получения смолистого вещества . После испарительной хроматографии (элюирование этил ацетатом) получают конечное желаемое соединение в виде белого твердого вещества (вы ход 63%). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) конечного сложного кетоэфира: 1,30 (3Н, т., J = Гц) 2,47 и 2,60 (каждый 3Н, с), 4,04 (2Н. с), 4.25 (2Н, кв., J = Гц), 7,66 и 8.11 (каждый 2Н, д., J = 9 Гц), Известны различные 1,4-дигидропиридины, служащие в качестве противоишемических и противогипертоничееких средств. Э ти соединения способны ингибировать подвод кальция в клетки, и таким образом они проявляют активность при лечении или профилактике различных сердечных заболеваний или служат в качестве противогипертонических средств. Однако соединения, отвечающие настоящему изобретению, являются сильными и обладающими избирательным действием антагонистами активирующего фактора тромбоцитов, и как таковые они находят терапевтическое использование в совершенно другой области, а именно - для лечения аллергических заболеваний и воспалительных процессов, таких как астма и артрит, соответственно. Активирующий фактор тромбоцитов (РАР) (1-0-алкил-2-ацетил-Sn-глицерил-3-фосфорилхолин) является простым эфиром фосфолипидом, структура которого была впервые изучена в 1979 году, Он выделяется и взаимодействует со многими противовоспалительными клетками, тромбоцитами и почками. Кроме сильного действия скопления тромбоцитов, PAF имеет широкий спектр биологической активности, проявляемой либо непосредственно, либо за счет выделения других сильных медиаторов, таких как тромбоксан А2 или лейкотриены. В условиях "ин витро" PAF стимулируе т движение и скопление нейтрофильных лейкоцитов и выделение из них повреждающих ткань ферментов и кислородных радикалов. Эти действия способствуют активности PAF в условиях "ин виво", играя значительную роль в воспалительных и аллергических реакциях. Так, внутрикожный PAF вызывает воспалительную реакцию, сопровождаемую болевыми ощущениями, скоплением воспалительных клеток и повышенной сосудистой проницаемостью, по сравнению с аллергической кожной реакцией, сопровождаемой действием на аллерген. Аналогично, как острый бронхостеноз, так и хронические воспалительные реакции, выявляемые аллергенами при астме, могут быть имитированы путем внутритрахеального ввода PAF. В связи с этим, средства, которые антатонизируют действия PAF и, следовательно, препятствуют также выделению медиатора посредством PAF, смогут найти клиническое применение для лечения различных видов аллергических заболеваний, воспалительных процессов и повышенной секреции, таких как астма, артрит, ринит, бронхит и крапивница. Кроме указанных выше назначений, PAF может вызывать ряд других действий. Так, при циркуляторном шоке, который характеризуется общей гипотонией, легочной гипертонией и повышенной проницаемостью легочных сосудов, данные симптомы могут быть имитированы путем вливания PAF. Данные действия в сочетании с тем фактором, что циркулирующие количества PAF увеличиваются в результате вливания эндоксина, показывают, что PAF является основным медиатором в некоторых формах удара. Внутривенное вливание PAF дозами 20-200 пикомоль, кг-1, мин-1 в организм крыс приводит в результате к образованию чрезмерных вызванных кровотечением эрозий в слизистой оболочке желудка, и таким образом PAF является самым сильным из когда-либо описанных ульцерогенов желудка, эндогенное выделение которого может лежать в основе или вызывать некоторые формы язвы желудка. Псориаз является воспалительным и пролифератическим заболеванием, характеризующимся поражением кожи. PAF является провоспалительным фактором и выделяется из пораженной кожи больных псориазом, что говорит о том, что PAF играет какую-то роль в заболевании псориазом. И, наконец, существует явное доказательство, подтверждающее значительную патофизиологическую роль PAF в сердечно-сосудистых заболеваниях. Последние исследования, проведенные на пациентах, имеющих ангину, показали, что PAF выделяется в ходе стимуляции ритма предсердия. Инъекция PAF в коронарную артерию свиньи вызывает продолжительное заболевание коронарного кровотока, и при инъекции его в организм морских свинок он вызывает локальный анастомоз и ишемию. Кроме того, PAF инициирует образование тромбоза в премезентериальной артерии, как при экзогенном вводе, так и при энгоденном выделении. Недавно было обнаружено, что PAF играет определенную роль в мозговой ишемии у животных при резком ударе. Таким образом, соединения, отвечающие данному изобретению, благодаря их способности антагонизировать действия PAF, находят полезное применение для лечения любых указанных выше заболеваний. Активность соединений, отвечающих настоящему изобретению, проявляется по их способности ингибировать скапливающее тромбоциты действие факторов PAF в условия х "ин ви тро". Испытание осуществляется следующим образом. Образцы крови, взятые либо от кролика, либо от человека, вводят в 0,1 об. буферного раствора динатрийэтилендиаминтетрауксусной кислоты и центрифугир уют в течение 15 минут с образованием обогащенной тромбоцитами плазмы. Эту плазму дополнительно центрифугир уют, в результате че го получают тромбоцитную гранулу, которую промывают буферным раствором (5 мМол, КН2РО4 , 6 мМол. Na2HPO4, 100 мМол. NaCI, 0,1% глюкозы и 0,1% альбумина сыворотки теленка, рН = 7,25) и в конечном итоге повторно суспензируют в буферном растворе до концентрации 2 х 10 8 тромбоцитов/мл. Образец (0,5 мл) предварительно инкубируют в течение двух минут при температуре 37°С в аггрегометре Патона с перемешиванием, либо лишь с одним носителем, либо с носителем, содержащим соединение, подвергаемое испытанию. PAF вводит в достаточной концентрации, чтобы достигалась максимальная степень скапливания при отсутствии подвергаемого испытанию соединения (от 10-8 до 10-9 молярная), и степень этого скапливания тромбоцитов измеряется по увеличению прозрачности раствора. Данный эксперимент повторяют в присутствии испытываемого соединения в определенном пределе концентраций, и концентрацию соединения, необходимую для уменьшения реакции до 50% от максимального значения, регистрируют как величину IC50. которая для всех соединений изобретения составляет 1-600 нМ. Активность соединений формулы (I) демонстрируют также в условиях "ин виво" по их способности защищать мышей от летательного действия инъекции PAF. Смесь PAF (50 мкг/кг) и DL-пропронолола (5 мг/кг) в 0,9 вес. /об.% хлористого натрия вводят путем инъекции в организм мышей через хвостовую вену. Подвергаемые испытанию соединения либо вводят путем инъекции в хвостовую вену непосредственно до инъекции PAF/пропронолола, либо вводятся орально путем кормления через желудочный зонд за два часа до инъекции PAF. Данные соединения испытывают при вводе различных доз в группы мышей по 5 штук в гр уппе, и дозу, которая снижает смертность до 50 %, регистрируют как PD50 величина. Все соединения при их оральном применении дают значение PD50 в диапазоне 0,1-100 мг/кг. Данные соединения испытывают также на их способность снижать вызванный PAF бронхостеноз у анестезированных морских свинок. В данном испытании сопротивляемость дыхательных путей и динамическая эластичность легких рассчитываются по данным проходимости дыхательных путей и чрезплеврального давления и по данным расчета дыхательного объема. Определяют бронхостеноз, вызванный PAF (100 нг/кг). Спустя час после ввода начальной дозы PAF вводят подвергаемое испытанию соединение, и данное испытание повторяют. Способность данного соединения снижать бронхостенозное действие PAF определяют как коэффициент. Для терапевтического использования соединения формулы (I) обычно вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбор которого зависит от способа ввода препарата и обычной принятой в фармацевтике практики. Так например, они могут вводиться в организм орально в форме таблеток, содержащих наполнители, такие как крахмал или лактозу, или в форме капсул, либо индивидуально:·либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или окрашивающие вещества. Они могут быть введены путем инъекции парэнтерально, например внутривенно, внутримускульно или подкожно. Для парэнтерального ввода они наилучшим образом используются в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном для получения изотонического раствора с кровью. Для ввода в организм человека с целью лечения или профилактики аллергических бронхиальных заболеваний и артрита, вводимые орально дозы данных соединений обычно находятся в пределах от 2 до 1000 мг в день на среднего взрослого пациента (700 кг). Так, для типичного взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы содержат от 1 до 500 мг активного соединения, в подходящем фармацевтически пригодном носителе или наполнителе. Дозы для внутривенного ввода препарата обычно находятся в пределах от 1 до 10 мг на единичную дозированную форму. Для лечения аллергических и бронхиальных повышенных реактивностей ингаляция распылителя или аэрозоля является предпочтительным способом ввода препарата в организм. Дозированные количества препарата, вводимого таким образом, должны находиться в пределах от 0,1 до 50 мг на единичную дозу по мере необходимости. Практически лечащий врач должен определить фактическую дозу, которая наиболее приемлема для отдельного пациента, и эта доза будет различна в зависимости от возраста, веса и чувствительности каждого отдельного пациента. Указанные дозы являются примером для среднего случая, но в отдельных других случаях, безусловно, могут быть более высокие или более низкие дозы, которые охватываются объемом изобретения. Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.