Спосіб оцінки ефективності лікування хронічного катарального бронхіту

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть, использовано для оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита. Наиболее близким по технической сущности является способ оценки лечения хронического катарального бронхита [1], заключающийся в определении активности эластазы в бронхоальвеолярном смыве. Для этого в течение всего курса стационарного лечения с интервалом в два дня производят бронхоскопии, при которых получают бронхоальвеолярный смыв (БАС) и определяют в нем активность эластазы. При повышении уровня эластазы с 4-го по 13-й день относительного исходного в 4-17 раз с последующим постепенным снижением с 14-го дня до исходного уровня оценивают лечение как эффективное, а при снижении ее уровня в 1,5-2,0 раза относительно исходного оценивают лечение как неэффективное. Учитывая, что средняя продолжительность лечения составляет 21 день, а среднее время проведения одного исследования 1,5 часа, то общее время, требуемое для проведения диагностики, составляет 10,5 час. Основными недостатками способа-прототипа являются: 1) Низкая точность оценки лечения хронического катарального бронхита при умеренных клинических проявлениях и в фазе ремиссии заболевания. Активная эластаза (некомплексированная с ингибиторами) практически отсутствует у здорового человека и уровень ее возрастает в 10-15 раз только при хронических эндобронхитах средней и высокой степени тяжести (гнойный бронхит). Поэтому определение ее на 4-13 день заболевания (а не в начале) и соответственно в конце не всегда дает достоверную оценку эффективности лечения, создавая ложное представление о выздоровлении, больного. Кроме того, повышение уровня эластазы по сравнению с исходным в 4-17 раз соответствует главным образом состоянию гнойного бронхита и значительно реже отмечается при хроническом катаральном бронхите. 2) Неоднозначность оценки эффективности лечения из-за большого диапазона возможных значений оцениваемого параметра (в 4-17 раз) относительно исходного уровня, который в свою очередь является случайной величиной из-за неопределенности момента начала заболевания. 3) Значительное количество выполняемых бронхоскопий, что только в середине лечения (на 13-14 день) составляет семь бронхоскопий. Методика бронхоскопии сопряжена с определенным риском для здоровья, так как относится к хирургическим вмешательствам. В основу изобретения положена задача усовершенствования способа оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, в котором эффективность лечения определяется по степени активности воспалительного процесса, соответствующего определенному уровню общей антипротеолитической активности (ОМ) бронхоальвеолярного смыва (БАС), что обеспечивает повышение точности диагностики и уменьшение времени оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, что позволяет предотвратить возможные осложнения заболевания - бронхоэктазы и легочные нагноения. Поставленная задача решается тем, что в способе оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, включающем забор бронхоальвеолярного смыва с последующим его исследованием, согласно изобретению, определяют общую антипротеолитическую активность и при ей значениях, равных или выше 12 мкг/мг белка и 18 мкг/мг белка соответственно в середине (на 10 день)и в конце (21 день) лечения, оценивают лечение как эффективное, а при значениях ниже указанных уровней как неэффективное. Заявляемый способ оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита основан на принципиально новом подходе - определении общей антипротеолитической активности (ОАА) бронхоальвеолярного смыва (БАС) и суждении об эффективности лечения путем сравнения определенного уровня со среднестатистическим значением. Уровень ОАА БАС представляет собой суммарный эквивалент всех находящихся в БАС кислотостабильных и лабильных ингибиторов, присутствующих в БАС в 100% случаев в течение всего заболевания. Определение же только активности свободной эластазы, как фактора агрессии, эффективно только в стадии обострения хронического катарального бронхита. По мере выздоровления свободная эластаза постепенно уменьшается, что затрудняет однозначную оценку эффективности лечения. Уровень же ОАА БАС по мере выздоровления монотонно увеличивается, что и обеспечивает однозначную оценку фазы заболевания и, следовательно, эффективность лечения. По статистически достоверной выборке было экспериментально установлено, что в среднем при эффективном лечении курс лечения больных с хроническим катаральным бронхитом составляет 21 день, уровни ОАА БАС при этом в середине (на 10 день) и в конце лечения (на 21 день) составляют 13,20 ±0,66 мкг/мг и 20,15 ±2,12 мкг/мг белка соответственно. Поэтому, определяя уровень ОАА БАС в середине лечения и сравнивая его со среднестатистическим значением для этой стадий заболевания, можно однозначно указать, что если определенный уровень составляет не менее 12 мкг/мг, то лечение является эффективным, В противном же случае необходимо изменить тактику лечения и/или подобрать другие лекарственные средства. Для окончательной оценки эффективности лечения определяют уровень ОАА БАС в конце лечения и сравнивают его со среднестатистическим значением для этой стадии заболевания. Если определенный уровень составляет не менее 18 мкг/мг, то течение можно однозначно оценить как эффективное и констатировать стойкую фазу ремиссии заболевания. В противном же случае следует продолжить лечение. Способ осуществляют следующим образом. Определение общей антипротеолитической активности в бронхоальвеолярном секрете проводят по методу К.Н.Веремеенко и соавторов. При бронхоскопии, которую проводят под местной анестезией или под наркозом, с помощью лаважа получают бронхоальвеолярный смыв (БАС). Материал для исследования получают путем введения в каждую половину бронхиального дерева 1015 мл физиологического раствора NaCI, с последующей аспирацией через стерильный катетер вчистую пробирку. Полученный БАС центрифугируют 15 мин при 5000 об. /мин при температуре воздуха 20°С. Образовавшийся при этом осадок отбрасывают, а супернатант, представляющий собой растворимую фракцию бронхиального секрета используют в дальнейших исследованиях. С целью выражения результатов в стандартных единицах активности определяют концентрацию белка влаважной жидкости методом O.H.Lowry и соавторов. Ход определения. К 0,2 мл супернатанта БАС прибавляют 0,2 мл фермента (12,5 мкг) в количестве, которое превышает антипротеолитическую способность БАС. Реакционную смесь выдерживают 15 мин при температуре окружающей среды 20°С для образования комплекса фермент-ингибитор. Объем пробы доводят до 1 мл мединаловым буфером, после чего к смеси добавляют 1 мл 2% раствора казеина и инкубируют 20 мин при температуре 35°С. Реакцию останавливают прибавлением 3 мл 5% трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Параллельно проводят контрольную пробу, которая отличается от основной тем, что ТХУ вносят перед прибавлением казеина. В прозрачной надосадочной жидкости, полученной после центрифугирования проб при 3000 об. /мин в течение 30 мин, определяют оптическую плотность основной пробы против контрольной при 280 нМ, сравнивая с плотностью слоя контрольной пробы. Количество оставшегося фермента рассчитывают по калибровочной кривой, составленной по кристаллическому трипсину. Количество связанного ингибиторами БАС трипсина определяют по разнице между количеством прибавленного фермента и оставшегося после инкубации с БАС. Антипротеолитическую активность БАС выражают в микрограммах инактивированного фермента на 1 мг белка в лаважной жидкости. Для решения задачи изобретения бронхоскопию проводят трижды (в начале лечения, в середине и в конце лечения), с забором содержимого бронхов. Общее время определения оценки лечения больных хроническим катаральным бронхитом - 4,5 часа (1,5 час х 2 исследования). При уровне общей антипротеолитической активности в середине лечения ниже 12 мкг/мг белка оценивают лечение как неэффективное, что требует пересмотра тактики лечения. Если в конце курса терапии уровень общей антипротеолитической активности не достигает 18 мкг/мг белка, то требуется провести коррекцию проводимой терапии. К середине (на 10 день) лечения, при условии его эффективности, наступает затихание обострения воспалительного процесса в бронхах. При этом постепенно восстанавливается функциональная полноценность слизистой бронхов, снижается протеолитический потенциал БАС, инактивируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к увеличению уровня ОАА. Уровень ОАА в БАС - 12 мкг/мг белка и выше указывает на эффективное, но незаконченное лечение, что подтверждается положительной динамикой клинико-функциональных показателей (уменьшение кашля, мокроты, одышки), а также результатами статистической обработки. Так, у 34 обследованных больных хроническим катаральным бронхитом (ХКБ) уровень ОАА в БАС в середине лечения составил 13,20 ± 0,86 мкг/мл белка, при общем числе обследуемых - 37 человек. У91% больных с эффективным лечением уровень ОАА БАС составлял 12 мкг/мг белка и выше. При неэффективном лечении в его середине в бронхах сохраняются признаки активного воспалительного процесса и продолжается воздействие на уровень ингибиторов повреждающих факторов. Активный инфекционный процесс сопровождается высвобождением большого количества протеиназ, что, наряду с функциональной неполноценностью слизистой бронхов, не позволяет ОАА увеличиваться до 12 мкг/мг белка. Значения ОАА ниже 12 мкг/мг соответствуют клиническим проявлениям обострения хронического катарального бронхита (беспокоит сильный кашель, слизисто-гнойная мокрота, одышка и др.), что требует коррекции лечения. Значение ОАА в БАС в конце лечения (на 21 день) 18 мкг/мг белка и выше указывает на полную ликвидацию инфекционного обострения в бронхиальном дереве, что сопровождается исчезновением в БАС свободной эластазы и ростом активности ингибиторов, уровень которой не имеет достоверных различий с ОАА здоровых лиц в нашем исследовании и составляет 20,15 ±2,12 мкг/мг. Этому способствует восстановление функции слизистой бронхов и инактивация свободно-радикального окисления ингибиторов. Уровню ОАА 18 мкг/мг белка и выше соответствует стойкое исчезновение клинической симптоматики заболевания, что свидетельствует об эффективном лечении. При уровне ОАА и БАС в конце лечения ниже 18 мкг/мг белка продолжают отмечаться признаки воспалительного процесса в бронхах, степень выраженности которого зависит от уровня ингибиторов. Клинически такое состояние проявляется сохранением некоторых субъективных и объективных (функциональных, эндоскопических и др.) симптомов хронического катарального бронхита, что требует коррекции лечения. Если уровень ОАА в середине лечения превышал 12 мкг/мг белка, а в конце лечения не достигал 18 мкг/мг белка, то это указывает не на ухудшение в течение процесса, а на его незавершенность, требующую коррекции терапии или проведения продолжительных реабилитационных мероприятий. Пример 1. Больной С, 38 лет, поступил в клинику с диагнозом хронический катаральный бронхит на 10 сутки с начала обострения заболевания. Беспокоил кашель с выделением слизистой мокроты в большом количестве, одышка при физической нагрузке. При аускультации выслушивались сухие рассеянные хрипы с обеих сторон. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены вентиляционные нарушения Μ степени по смешанному типу. При бронхоскопии - установлен двусторонний диффузный эндобронхит II степени. Терапия проводилась бронхолитиками, муколитиками, отхаркивающими и противовоспалительными препаратами и физиотерапевтическими процедурами, В ходе терапии на 1 сутки производили забор бронхоальвеолярного смыва (БАС) при бронхоскопии. В БАС измеряли уровень общей антипротеолитической активности (ОАА), согласно предложенному способу, и уровень эластазы, согласно способу-прототипу. Аналогичные исследования ОАА проводили В середине (на 10 день) и в конце (на 21 день лечения). Активность эластазы определяли в течение всего курса стационарного лечения, для чего с интервалом в два дни производили бронхофиброскопию, при которой получали БАС. Уровень ОАА β БАС составил в начале лечения - 6,05 мкг/мг белка, в середине -14,55 мкг/мг; белка, в конце - 18,36 мкг/мг белка. Уровень активности эластазы при поступлении (в начале лечения) составил 6,82 мкмоль n-нитрофенола в 1 мг белка; на 4-й дань лечения - 6,24 мкмоль/мг белка; на 7-й день лечения - 5,98 мкмоль/мг белка; на 10-й день - 5,12 мкмоль/мг белка; на 13-й день-4,17 мкмоль/мг белка; на 21-й день (в конце лечения) - 1,86 мкмоль/мг белка. Отмеченное увеличение ОАА в середине лечения выше 12 мкг/мг белка сопровождалось улучшением субъективного и объективного состояния больного, которое подтверждалось уменьшением проявлений основных клинических и эндоскопических признаков заболевания. Лечение было расценено как эффективное и больной продолжал его получать. В конце лечения уровень ОАА был выше 18 мкг/мг белка, чему соответствовала нормализация основных клинических, эндоскопических и функциональных показателей, что свидетельствовало о законченном эффективном лечении хронического катарального бронхита. Указанная динамика ОАА в середине и в конце лечения сопровождалась постепенным снижением уровня активной эластазы, что соответствовало уменьшению активности инфекционного воспалительного процесса в бронхах. То есть в середине лечения хронического катарального бронхита, которое было признано как эффективное, не происходило увеличение уровня эластазы в 4-17 раз, и последующего его снижения до исходного уровня согласно способу прототипу. Время, затраченное для определения ОАА при однократном заборе БАС составило 1,5 час. Было проведено три определения. Суммарное время определения оценки лечения одного больного хроническим катаральным бронхитом составило 4,5 часа. Пример 2. Больная Α., 52 лет, находилась на лечении с диагнозом хронический катаральный бронхит, фаза обострения. При поступлении в клинику предъявляла жалобы на кашель с выделением слизистой мокроты, в умеренном количестве, одышку при физической нагрузке. При аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются единичные сухие и влажные хрипы. При исследовании функции внешнего дыхания установлены вентиляционные нарушения II степени по обструктивному типу. Бронхоскопически - выявлен диффузный двусторонний катаральный эндобронхит II степени воспаления. Лечение проводилось бромгексином, мукалтином, бисептолом, физиотерапевтическими процедурами. Определение ОАА в БАС проводили трижды. При поступлении в клинику уровень ОАА в БАС составил 8,25 мкг/мг белка, а в середине лечения (на 10 день) - 10,12 мкг/мг, что было расценено как неэффективное лечение. Указанный уровень ОАА сопровождался отсутствием положительной динамики в субъективном и объективном состоянии больной. Это повлекло за собой изменение терапевтической тактики - были добавлены ингаляции с бронхолитиками, новоиманином, декамвтоксином, десенсибилизирующие и противовоспалительные препараты. На 21-й день лечения было проведено контрольное исследование ОАА в БАС. Ее уровень составил 18,4 мкг/мг белка, что было расценено как эффективное лечение и подтверждалось положительной динамикой клинических, функциональных и эндоскопических показаний.