Спосіб одержання метил-n-[5(6)-бензоіл-2-бензімідазоліл]-карбамату

Изобретение относится к области органической химии и синтезу медицинских препаратов, конкретно, к способу получения метил-N-{5(6)-бензоил-2-бензимидазолил]-карбамата (мебендазола, вермокса) - антигельминтного препарата широкого спектра действия формулы Известны способы получения метил-N-[5(6)-бензоил-2-бензимидазолил]-карбамата (мебендазола) [Патент США № 3657267; Gao Yunyn, Zhang Rubi, Lin Jufenag Dog Shunkag ИЛО гунье, Pharm. Ind", 1984, № 11, с 1-3]. Наиболее близким аналогом является метод, описанный в патенте США № 3657267, где карбоксилат метил-S-метилизотиомочевины вводится в реакцию с 3,-4-ди-аминобензофеноном по следующей схема 3,4-Диаминобензофенон предлагают получать в несколько стадий по следующему пути Исходным соединением в синтезе мебендазола в рассматриваемом патенте является хлорангидрид нитрохлорбензойной кислоты. Такой продукт в Украине промышленностью не производится. Для его получения из толуола необходимо провести в свою очередь несколько реакций; хлорирование толуола в ядро, окисление до кислоты, получение хлорангидрида, нитрование. Далее полученный хлорангидрид нитрохлорбензойной кислоты ацилируют в условиях реакции Фриделя-Крафтса и получают нитрохлорбензофенон (II). Стадию аминирования проводят аммиаком в метаноле в присутствии сульфолана ~12 ч в запаянном сосуде. При выделении 4-амино-3-нитробензофенона (III) используют вакуум, восстанавливают III молекулярным водородом на катализаторе Pd/C. Далее диамин IV вводят в реакцию с карбоксилатом метил-Б-метилизотиомочевины и получают мебендазол. Этот способ имеет следующие недостатки: 1. Для получения исходного продукта I из толуола необходимо осуществить ряд химических превращений, включающих стадии хлорирование в ядро, окисление до бензойной кислоты, получение хлорангидрида бензойной кислоты и нитрование. Всего 4 стадии. 2. Соединение II труднорастворимо в обычных растворителях, поэтому синтез продукта III требует применение труднодоступного и токсичного (канцерогенного) растворителя - сульфолана, который не производится в Украине. 3. При выделении продукта III на стадии аминирования используется вакуум. 4. Для восстановления соединения III используется молекулярный водород и дорогостоящий катализатор Pd/C, производство которого требует дополнительных затрат. 5. В целом, путь получения мебендазола из толуола включает 8 стадий. Задачей настоящего изобретения является упрощение процесса получения метил-N-[5{6)-бензоил-2бензимидазолил}-карбамата (мебендазола) за счет уменьшения количества стадий, сокращения использования труднодоступных и токсичных реагентов, получения промежуточных продуктов с высоким выходом и не требующих дополнительной очистки. Поставленная задача достигается тем, что для получения мебендазола в качестве исходного продукта используется анизол, сырьем для которого является фенол - продукт коксохимического производства, который в достаточном количестве имеется в Украине. Синтез проходит по следующей схеме; Анизол подвергают реакции ацилирования бензойной кислотой в присутствии доступного реагента полифосфорной кислоты, которая служит в реакции катализатором и растворителем одновременно. Нитрование 4-метоксибензофенона (V) проводят нитрующей смесью (азотная и уксусная кислота) при температуре 0° в уксусном ангидриде, при последующем нагревании при температуре 30-35° 3-4 часа (схема 2). Аминирование соединения IV проводят в за* паянном сосуде метанольным раствором аммиака. Оптимальными условиями проведения реакции являются время - 3 часа и температура - 150-155°С (схема 3). Восстановление Соединения III осуществляют смесью NajS и №НС0з без катализатора с образованием 3,4диаминобензофенона (схема 4). Преимущества заявляемого-способа: 1. Сокращено количество стадий с 8 (если исходить из толуола) до 5 (в заявляемом способе из анизола), 2. Исходным реагентом в заявляемом способе является анизол, сырьем для получения которого является фенол - продукт коксохимического производства. Это хорошо разработанный в Украине промышленный процесс, 3. На стадии ацилирования анизола вместо хлористого алюминия в реакции Фриде-ля-Крафтса использовали лопифосфорную кислоту, которая является катализатором и средой реакции одновременно. Продукт реакции не требует дополнительных трудоемких стадий очистки. 4. Стадия нитрования проводится в мягких условиях, что не требует значительных энергетических затрат. 5. В стадии аминирования исключается вакуумная перегонка, снижается время проведения реакции в запаянном сосуде с 12 часов (для прототипа) до 3 часов. 6. В стадии восстановления исключается использование труднодоступного дорогостоящего катализатора Pd/C, вместо него используется доступный, мягкий, дешевый восстанавливающий агент {Na2S + NaНСO3). Реакция проходит в гомогенной среде, что облегчает выделение целевого продукта. 7. На всех стадиях заявляемого способа продукты получаются с высоким выходом, выделение их отличается простотой, сокращается количество операций по выделению и очистке. Пример. 1. Бензоилирование анизола. 75 г (0,6 мол) бензойной кислоты тщательно перемешивают с 54 г (0,5 мол) анизола, добавляют порциями 450 г разогретой полифосфорной кислоты (ПФК) и выдерживают 2-3 часа при 80°С. Реакционную массу выливают в ледяную воду, образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, 10%-ным раствором NaOH, снова водой до нейтральной реакции. Белые иглы п-метокси- бензофенона, т.пл. 59-60°С, выход96%. 2. Нитрование п-метоксибензофенона. 128,5 г (0,5 мол) п-метоксибензофенона растворяют при слабом нагревании (40-50°С) и перемешивают в 450-480 мл уксусного ангидрида. Реакционную массу охлаждают до 0°С и медленно прикапывают нитрующую смесь (30 мл HNO3 конц, + 30 мл СН3СООН), затем 4-4,5 часа перемешивают при 30-35°С, выдерживают при комнатной температуре 10 часов и выливают в холода ную воду. Выпавший осадок 3-нитро-4-метоксибензофенона отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат. Кремовые иглы, т.пл. 104-105°С (из метанола), выход 75%. 3. Аминирование 3-нитро-4-метоксибен-зофенона. 121 г (0,5 мол) 3-нитро-4-метоксибензо-фенона выдерживают в запаянном сосуде емкостью 0,7 л в 500 мл метанола, насыщенного аммиаком при 0°Сг в течение 3 часов при 150°С. Охлаждают, ярко желтый осадок отфильтровывают. Из фильтрата отгоняют часть метанола, выделяют дополнительное количество продукта. Т.пл. 140-142°С, выход 82%. 4. Восстановление 3-нитро-4-аминобен-зофенона. 600 г (2,5 мол) Na2S + 9Н2О растворяют в 2100 мл дистиллированной воды, добавляют 210 г (2,5 мол) 1МаНСО3, затем 2100 мл метанола. Выпавший осадок Na2CO3 отфильтровывают. Фильтрат смешивают с 121 г (0,5 мол) 3-нитро-4-аминобензофенона и реакционную массу кипятят 10-12 часов. Охлаждают, отгоняют большую часть метанола, остаток выливают в холодную воду, отфильтровывают выпавший осадок. Желтые легкие иглы, т.пл. 106-108°С, выход диамино-бензофенона 94%. 5. Метил-N-[5(6)-бензоил-2-бензимидазолил}-карбамат. 234 г (0,8 мол) S-метилизотиомочевины сульфата перемешивают при 0°С в 300 мл Н2О, добавляют 135 г (1,4 мол) метилхлорформиата. ДобавляютБЮ г 25%-ного водного раствора NaOH с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 10°С и рН среды была в пределах 6-8. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют 168 г СН3СООН до рН 5. К этой смеси прибавляют при 20°С суспензию 212 г 3,4-диаминобензофенона в 3000 мл Н2О, затем 69 г CH3COONa. Реакционную массу медленно нагревают до 85°С и перемешивают при этой температуре 45 минут. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом, кристаллизуют из смеси уксусной кислоты и метанола, т.пл. 285-288°С, выход 78%. Идентичность всех полученных продуктов с известными соединениями подтверждена методами ИК спектроскопии, тонкослойной хроматографии и элементным анализом.