N-(3-метил-7-b-гідрокси-g-o-толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, яка виявляє діуретичну, анальгетичну та протизапальну дію

N-(3-метил-7- b -гідрокси- g -отолілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, формули: Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана в медичній практиці в якості діуретичного, анальгетичного та протизапального засобу. В арсеналі сучасних ді уретиків використовуються досить великий ряд синтетичних сполук, які відносяться в основному до похідних гетероциклів (гідрохлортіазид, фуросемід, циклометіазид, оксодолін, діакарб, дорзоламід та інші). Недоліками вищезгаданих препаратів є досить складні схеми їх синтезу та значний ряд побічних ефектів. Слід вказати, що субстанції зазначених діуретиків в Україні не виготовляються. Широке застосування в останні роки отримав цілий ряд препаратів, що виявляють анальгетичну активність разом з вираженою протизапальною дією. До препаратів даної групи відносяться похідні фенілпропіонової, фенілоцтової кислот (ібупрофен, диклофенак натрію), сполуки, що містять індольний гетероцикл (індометацин), а також похідні піразолону (анальгін). Але наявність великої кількості побічних ефектів (диклофенак натрію) та відносно високої токсичності (анальгін) зменшує можливість застосування даних препаратів в педіатричній та геронтологічній практиках [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С.159-177]. Найновіші протизапальні препарати з групи оксикамів та дифе нильних похідних п'ятичленних гетероциклів практично не мають побічних ефектів, є малотоксичними, але досить складні схеми синтезу та дуже велика ціна стають на перешкоді застосування вказаних препаратів в Україні. Прототипом сполуки, що заявляється, може служити N-(3-метил-7-b-гідрокси-g-птолілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота [Романенко M.I., Шкода О.С., Самура Б.Б. та ін. // Запорож. мед. журн. - 2006. - №3. - С.147-151], формули: OH O O NH N CH3 O N HN O N OH OH O N CH 3 (13) O N OH , який виявляє діуретичну дію. Сполука, що заявляється, по структурі відрізняється від прототипу положенням метильної групи в фенільному радикалі. На відміну від прототипу, сполука, що заявляється, в 5,6 разів активніша прототипу за своєю діуретичною дією, в двічі активніша за анальгетичною дією та виявляє в 19 разів більшу протизапальну активність. Слід зазначити, що сполука, яка заявляється, виявляє високу фармакологічну активність в значно меншій (в 2,5 UA NH (19) O O N HN 21417 (11) CH 3 U , що виявляє діуретичн у, анальгетичну та протизапальну дію. CH 3 3 21417 4 рази) дозі ніж прототип, що суттєво впливає на її підкислюють конц. НСl до рН=2-3. Осад, що утвоцінність, як потенціального лікарського засобу. рився, відфільтровують, промивають дистильоваВ основу корисної моделі поставлена задача ною водою до нейтральної реакції фільтрату. Постворення нових вітчизняних малотоксичних претім промивають 50% розчином ізопропілового паратів діуретичної, анальгетичної та протизапаспирту та діетиловим етером. Сушать. Вихід льної дій, які після поглиблених фармакологічних 79,3%, Ттопл. 226-80С. С18Н21N5О 6. Знайдено, %: Сдосліджень можуть бути використані в медичній 55,31; Н-5,51; N-17,60. Розраховано, %: С-55,59; практиці. Н-5,25; N-17,36. Поставлена задача вирішується синтезом NПМР-спектр (d-шкала, м.ч., розчинник (3-метил-7-b-гідрокси-g-оДМСО+CCl4): 10,28 (пош.с., 1Н) - N1H; 7,13-6,77 толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанової кислоти, (м., 5Н)-СНаром +C8NH; 4,45-3,95 (м., 7Н)формули: (СН2)3+СН; 3,35 (с., 3Н)-N 3СН3; 2,25 (с., 3Н)-С-СН 3. Приклад 2 OH Гостра токсичність сполуки, що заявляється, O CH була вивчена за методом Кербера [Гацура В.В. O N HN Методы первичного фармакологического исследоNH O вания биологически активных веществ. - М.: МеN O N дицина, 1974. - 144с.] у дослідах на білих мишах OH CH . вагою 18-24г. На відміну від прототипу сполука, що заявляПриклад 3 ється, виявляє значно сильнішу діуретичну, анальВивчення діуретичної дії отриманої сполуки гетичну та протизапальну дії, значно перевищує за проводили на білих щура х за методом Берхіна показником діурезу еталон порівняння гідрохлотіаЄ.Б. [Берхин Е.Б. Методы изучения действия нозид, та показує майже однакову анальгетичну та вых химических соединений на функцию почек // протизапальну активності з еталонами порівняння Хим.-фарм. журн. - 1977. - Т.11. - №5. - С.3-11.]. В анальгіном та диклофенаком натрію, є помірно якості еталону порівняння використовували гідротоксичною. хлортіазид в дозі 25мг/кг. Отримують сполуку, що заявляється, короткоПриклад 4 часним нагріванням 3-метил-7-b-гідрокси-g-оАнальгетична дія синтезованої сполуки вивчетолілоксипропіл-8-бромксантину з аміноетановою на на білих щура х вагою 160-210г з використанням кислотою у водному пропанолі-1 в присутності моделі «оцтових корчів», які викликають внутрішчотирьохкратного надлишку гідрокарбонату наньочеревинним введенням 0,75% розчину оцтової трію. кислоти. Протизапальна дія вивчена на білих щуПриклад 1 рах на моделі гострого асептичного набряку, виСинтез сполуки, що заявляється. Суміш 4,1г кликаного сублантарним введенням в задню лапку (0,01моль) 3-метил-7-b-гідрокси-g-ощура 0,1мл 1% розчину карагеніну [Тринус Ф.П., толілоксипропіл-8-бромксантину, 2,22г (0,02моль) Клебанов В.М., Мо харт Н.А. Методы скрининга и гідрохлоріду аміноетанової кислоти, 3,36г фармакологического изучения противовоспалите(0,04моль) гідрокарбонату натрію, 60мл води та льных, анальгезирующих и жаропонижающих 40мл пропанолу-1 кип'ятять 3 години, охолоджусредств. Метод. рекомендации. - К.: Здоров'я, ють, розводять водою до 200мл, через 24 години 1974. - 27с.] В якості еталонів порівняння викорисфільтрують і фільтрат підкислюють, до рН=2-3. товували анальгін (25мг/кг) та диклофенак натрію Осад, що утворився, відфільтровують, промива(8,0мг/кг). ють водою, розчиняють в 200мл 0,1М розчину NaHСО3, утворений розчин фільтрують, фільтрат 3 3 1 2 3 4 5 6 N-(3-метил-7-b-гідрокси-g-отолілоксипропіл-ксантиніл-8)аміноетанова кислота Прототип Гідрохлортіазид Анальгін Диклофенак натрію Контроль Анальгетична дія, % Біологічна активність сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння Сполука ЛД50 Доза, мг/кг Діурез, % за контроль № п/п Протизапальна дія, % Таблиця 1 344,0±17,2 6,9 201,0 39,6 42,7 989,0±26,5 49,3 25,0 25,0 8,0 118,0 169,1 21,1 2,3 43,3 46,4 39,7 42,9 100,0 Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, є помірно токсичною. За 100,0 показником діуретичної дії сполука, що заявляється, активніша на 83,0%, 31,9% ніж прототип та 5 21417 6 гідрохлортіазид відповідно. За показником анальвсього на 0,2% поступається диклофенаку натрію. гетичної дії сполука, що заявляється, активніша на Таким чином, наведені вище дані свідчать про 18,5% ніж прототип та дещо поступається еталоте, що після поглиблених фармакологічних дослінам порівняння анальгіну та диклофенаку натрію. джень сполука, що заявляється, може бути викоЗа показником протизапальної дії сполука, що заристана в якості низькотоксичного діуретичного, являється, виявляє на 37,4% більшу активність, анальгетичного та протизапального засобу в меніж прототип, на 3.0% активніша за анальгін, та дичній практиці. Комп’ютерна верстка І.Скворцова Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601