4-хлор-n-(2′-карбоксифініл) антранілова кислота, яка виявляє протизапальну, анальгетичну активність

4-Хлор-г\І-(2'-карбоксифшіл) антранілова кислота загальної формули Даний винахід відноситься до ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нової хімічної сполуки загальної формули „СООН соон яка проявляє протизапальну, анальгетичну активність Пошук нових протизапальних та анальгетичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини Широко використовуються у практичній медицині як засоби з протизапальною та анальгетичною дією диклофенак натрію і анальгін, вибрані в якості сполук порівняння з заявленою сполукою за ХІМІЧНОЮ структурою та фармакологічною дією (Машковский М Д Лекарственные средства — М Медицина, 1997 — Т 1 — С 161,172) Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких ерозійновиразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін) тощо Найближчою за ХІМІЧНОЮ структурою заявленої сполуки є 3,5-дихлор-І\І-(2'-карбоксифеніл)антранілова кислота, яка проявляє протизапальну та анальгетичну активність (Деклараційний патент на винахід № 31293 А (Україна), МПК C07F 13/00) соон яка виявляє тивність протизапальну, соон анальгетичну ак Заявл 30 07 1998 Опубл 15 12 2000 Бюл № 7 11 ) За широтою терапевтичної дії сполука за прототипом є не зовсім достатньою Заявлена сполука перевищує за протизапальною та анальгетичною дію диклофенак натрію, анальгін та сполуку за прототипом, а також є суттєво менш токсична ніж зазначені ВІДОМІ засоби Синтез даної сполуки є більш економічно вигідний В основу винаходу постановлено завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу протизапальну та анальгетичну активність при низькій токсичності і може бути використана як субстанція при створенні нових оригінальних лікарських препаратів Речовина, яка заявляється, утворена взаємодією 2,4-дихлорбензойноі кислоти з 2амінобензойною кислотою в присутності карбонату калію та оксиду МІДІ при нагріванні 180 - 220°С без розчинника Одержана 4-хлор-І\І-(2'-карбоксифеніл) антранілова кислота - сірого кольору, погано розчинна у воді, добре розчинна у етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектроскопм, а індивідуальність - методом хроматографії в іонному шарі сорбенту Винахід ілюструється наступними прикладами Приклад 1 суміш 1,91г (0,01 моль) 2,4дихлорбензойної кислоти, 1,37г (0,01 моль) 2амінобензойної кислоти, 2,76г (0,02 моль), безводного карбонату калію, 0,010г (0,0005 моль), МІДІ 1 (О ю 56772 окису без розчинника нагрівають при температурі 180 - 220°С протягом 2 годин Після охолодження додають Юмл 50% водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин, фільтрують крізь складчастий фільтр і підкислюють хлороводневою кислотою до рН 3 Осад відфільтровують, сушать Т плавлення 242 - 244°С Вихід 2,75г 94% М м 291,683 C14H10CINO4 С, % 57,65, Н, % 3,46,N, % 4,80 С, % 57,59, Н, % 3,40,N, % Знайдено 4,85 1 ІЧ-спектр у КВг, см 3322, 2930, 1624,1588, 1564, 1552, 1524, 1452, 1440, 1412, 1308,1264, Вирахувано 1224, 744 Rf = 0,60 (ацетон - гексан, 1 1,5) Приклад 2 Вивчення протизапальної активності проводилося на моделі каррагенінового набря ку у мишей Тварини були поділені на чотири групи Першу групу лікували розчином сполуки 1, другу групу - сполукою за прототипом, третю - диклофенаком натрію, четверту (контрольну) групу водою очищеною Речовини вводили внутрішньошлунково у дозі, яка викликає певний ефект у 50% групи ПІДДОСЛІДНИХ тварин протягом певного терміну спостереження (ДЕбо) Вивчення гострої токсичності проводили за методом Т В Пастушенко (1985) Критерії оцінки гострої токсичності відповідає статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% групи ПІДДОСЛІДНИХ тварин протягом певного терміну спостереження (ДЛбо) Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 4-хлор-І\І-(2'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенака натрію описані у таблиці 1 Таблиця 1 Протизапальна активність і токсичність заявленої сполуки (І), прототипу (II) та диклофенака натрію Сполука ДЕ5о, мг/кг ДГІ50, МГ/КГ ТІ = ДЛ 50 /ДЕ 50 І II Диклофенак натрію 9,7 18,4 8,0 >3000 >2500 360 >309,3 >135,9 45,0 Як свідчать дані таблиці 1, заявлена сполука має виражену протизапальну дію, за терапевтичним індексом (ТІ) - відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовини, перевищує прототип у 1,99 рази По відносному ТІ за диклофенаком натрію заявлена сполука перевищує препарат порівняння у 6,87 рази Відносний ТІ за диклофенаком натрію >6,87 >3,02 1 Приклад 3 Вивчення анальгетичної дії заявленої сполуки проводили на моделі «гарячої пластинки» у білих лабораторних мишей масою 18 22г Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності 4-хлор-І\І-(2'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та анальгіну описані у таблиці 2 Таблиця 2 Анальгетична активність і токсичність заявленої сполуки (І), сполуки за прототипом (II) та анальгіну Сполука ДЕ5о, мг/кг ДГІ50, МГ/КГ ТІ = ДЛ 50 /ДЕ 50 І II Анальгін 13,1 29,7 55,0 >3000 >2500 1197 >229 >84,2 21,8 За даними таблиці 2, сполука І за анальгетичною дією перевищує анальгін у 10,5 рази, а сполуку за прототипом у 2,71 рази Таким чином, заявлена 4-хлор-ІЧ-(2'карбоксифеніл) антранілова кислота виявляє високу протизапальну та анальгетичну активність, Відносний ТІ за анальгіном >10,5 >2,6 1 при низькій токсичності Заявлена сполука може знайти застосування у медичній практиці при створенні нових оригінальних препаратів для лікування запальних процесів різної етіології, середньої сили больових синдромів Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24