3,5-дихлор-2-[3-(2′-метоксифеніл)-акрилоїламіно]-бензойна кислота, яка виявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та жовчогінну активність

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індивідуальних хімічних сполук у ряду галогенкарбонових кислот з протизапальною, анальгетичною, жовчогінною та діуретичною активністю. Протизапальні, анальгетичні, жовчогінні та діуретичні засоби знайшли широке застосування в медичній практиці особливо при лікуванні інфекційних захворювань. Але слід зазначити, що найчастіше запальні та інфекційні хвороби доповнюють одна одну або ускладнені побічними негативними процесами, такими як набряк та больовий синдром. Тому розробка нових лікарських засобів з багатоспрямованою дією та з мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби синтетичного походження, що є аналогами заявленої речовини за окремими видами фармакологічної активності: засоби з протизапальною та анальгетичною дією вольтарен і анальгін, засіб з діуретичною дією гіпотіазид, засіб з жовчогінною дією оксафенамід [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: ΟΟΟ „Новая Волна", 2002. - ТІ. - С. 159, 170, 477, 504]. Головним недоліком зазначених препаратів є серйозні побічні ефекти такі як, головна біль, атонія кишечнику, ерозійновиразкові ураження і кровотеча у травному тракті (вольтарен), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпокалімія та гіпохлоремія (гіпотіазид), послаблююча дія при тривалому вживанні (оксафенамід) тощо. Аналогами за хімічною структурою до заявленої сполуки є 3-Аміно-N-(4'-метоксифеніл)-антранилова кислота (сполука II), що виявляє жовчогінну та протизапальну активність (Ас СССР №1489132; МКИ С07С101/54, А61К31/195. Заявл. 22.02.1989) та 2-бром-5-гідроксикорична кислота (сполука III) [Слышков B.B. Поиск и фармакологическое изучение веществ с желчегонным и гепатозащитным действием среди производных оксикоричных кислот и 1H-1,2-диазофеналена. Дис. ... канд. мед. наук. - Киев, 1990. - С.42-54], яка виявляє жовчогінну активність. Недоліком сполуки II є відносно вузький спектр фармакологічної активності (протизапальна та жовчогінна), а також багатостадійний синтез, що впливатиме на її трудомісткість та собівартість. Недоліком сполуки III є також вузький спектр фармакологічної активності (жовчогінна) та суттєва токсичність. В основу винаходу постановлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу протизапальну, анальгетичну, діуретичн у та жовчогінну активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм: розчинів для парентерального використання, таблеток, капсул, м'яких лікарських засобів тощо. Задача, що поставлена вирішується шляхом одержання індивідуальної хімічної сполуки 3,5-дихлор-2[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойної кислоти, загальної формули: яка проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичн у та жовчогінну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією 2-аміно-3,5-дихлорбен-зойної кислоти в безводному ацетоні із 3-(2'-метоксифеніл)- акрилоїл хлоридом в присутності триетиламіну, у співвідношенні 1:1,5. 3,5-Дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)-бензойна кислота це кристалічна речовина, розчинна в діоксані, диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО), не розчинна у воді, гексані. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрів, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1: до 2,67г (0,015 моль) 3-(2'-метоксифеніл)-акрилової кислоти додають 2,1г (0,03моль) тіонілхлориду і кип'ятять на водяній бані 2 години. Надлишок тіонілхлориду відганяють і після охолодження реакційну суміш змішують із розчином безводного ацетону (10мл), в якому знаходиться 2,06г (0,01моль) 2аміно-3,5-дихлорбензойної кислоти та 2,1мл (0,03моль) триетиламіну, та залишають на 24 години, після чого розводять водою. Підкислюють розчином кислоти хлористоводневої до рН=3-4. Осад, відфільтровують, сушать. Кристалізують із ізопропанолу. Вихід 3,26г (89%) Т. плавлення 169-170°С С17Н13Сl2NО4 М.м.366,19 Знайдено: С, %: 55,71; N,%: 3,75; Н,%: 3,50 Вирахувано: С, %: 55,76; N,%: 3,82; Н,%: 3,58 .3376, 1680, 1636, 1616, 1552, 1528, 1504, 1424, 1248, -1 ІЧ-спектр у КВг, см : 1216, 1104, 752, 704. Rf=0,38 (ацетон-гексан, 2:3) Rf=0,75 (етанол-гексан, 2:3). Приклад 2: Вивчення протизапальної активності заявленої сполуки І проводилось на моделі карагенінового набряку у білих лабораторних мишей масою 18-22г, у порівнянні з 3-амино-N-(4'метоксифенил)-антраниловою кислотою, (сполука II) та препаратом порівняння - вольтареном. Критеріями оцінки були обрані: ДЕ50 (доза середня ефективна) - кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження; ДЛ50, терапевтичний індекс, відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовин; терапевтичний індекс по вольтарену, відношення терапевтичного індексу вивченої речовини до терапевтичного індексу вольтарену. Результати дослідження наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Протизапальна активність та токсичність 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойної кислоти (І) у порівнянні зі сполукою II та вольтареном Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ=ДЛ5О /ДЕ50 І II Вольтарен 9,8 18,25 8,0 4500 8250 363 459,18 452,05 45,38 Відносний ТІ по вольтарену 10,12 9,96 1,0 Як видно із таблиці 1, сполука І має виражену протизапальну активність за широтою терапевтичного ефекту перевищує вольтарен у 10,12 рази та дорівнює активності сполуки II. Приклад 3: Вивчення анальгетичної активності заявленої сполуки І у порівняні з анальгіном проводили на моделях «гарячої пластинки» на білих щурах 180-220г. Як і у попередньому прикладі критеріями оцінки активності прийнято ДЕ50; TI50, терапевтичний індекс; терапевтичний індекс по анальгіну - відношення терапевтичного індексу вивченої речовини І до терапевтичного індексу анальгіну. Результати досліду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Анальгетична активність та токсичність 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойної кислоти (І) у порівнянні з анальгіном Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ=ДЛ5О /ДЕ50 І Анальгін 10,2 55,0 4500 1197 441,18 21,76 Відносний ТІ по анальгіну 20,27 1,0 За даними таблиці 2, сполука І, що заявляється за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін у 20,27 рази. Приклад 4: Вивчення діуретичної активності заявленої сполуки І проводилось за методом Е.Б. Берхіна на білих щурах лінії Вістар 120-160 грам у порівнянні з гіпотіазидом. Сполуку (І) та гіпотіазид вводили у дозі 50мг/кг. Сечу збирали протягом 4 годин. Результати вивчення діуретичної активності заявленої сполуки І та гіпотіазиду наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Діуретична активність та токсичність 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоіламіно)]-бензойної кислоти (І) та гіпотіазиду Сполука І Гіпотіазид Рівень активністі, в % к контролю 302 212 ДЛ50, мг/кг 4500 320 Як видно з даних таблиці 3 сполука І за діуретичним ефектом перевищує дію гіпотіазид у 1,4 рази при меншій токсичності. Приклад №5: Визначення жовчогінної активності проводилося за відомою методикою Скакун Н.П., Олейник А.Н. Результати вивчення на дослідних щурах жовчогінної активності та токсичності 3,5-дихлор-[(3-(2'метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойної кислоти (І), сполук П, Ш та препарату порівняння - оксафенаміду наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Жовчогінна активність та токсичність 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойної кислоти (І), сполук II, III та оксафенаміду Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ=ДЛ5О /ДЕ50 І ІІ III Оксафенамід 11,4 І 24,5 10,0 154,0 4500 8250 2720 4000 394,74 336,73 272 25,97 Відносний ТІ по оксафенаміду 15,20 12,97 10,47 1,0 Як видно за даними таблиці 4 сполука І за жовчогінним ефектом перевищує дію оксафенаміду у 15,20 рази, сполуки II у 1,2 рази, сполуки III у 1 ,5 рази. За результатами досліджень заявлена сполука за протизапальною дією перевищує вольтарен в 10,12 рази та дорівнює сполуці II; перевищує за анальгетичною дією анальгін в 20,27 рази, за діуретичною дією гіпотіазид в 1,4 рази, за жовчогінною дією оксафенамід та сполуки II, III відповідно у 15,20, 1,2 та 1,5 рази. На відміну від усіх препаратів порівняння (крім сполуки II), 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)акрилоїламіно)]-бензойна кислота (І) суттєво менш токсична ніж зазначені засоби. Таким чином, заявлено сполуку 3,5-дихлор-2-[(3-(2'-метоксифеніл)-акрилоїламіно)]-бензойна кислота з високою протизапальною, анальгетичною, діуретичною та жовчогінною активністю при низькій токсичності. Заявлена сполука може знайти застосування у терапевтичній практиці для лікування патологічних станів, що супроводжуються набряком, больовим синдромом, затримкою сечі в організмі та застійних явища х жовчного міхура. При синтезі заявленої сполуки використовуються доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін зберігання, а також має широку фармакологічну дію. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену речовину в якості субстанції для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах.