Рідкі композиції солей 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]-піперидину

Реферат: Винахід стосується рідких композицій солей DL-молочної кислоти, глутарової кислоти, Lаспарагінової кислоти і глутамінової кислоти з 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидином і їх застосування у виготовленні лікарського засобу, який використовують в лікуванні захворювань ЦНС. UA 97660 C2 (12) UA 97660 C2 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід відноситься до рідкої фармацевтичної композиції. Міжнародна патентна заявка, опублікована як WO 2003/029232, описує, наприклад, сполуку 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин (сполука І) у вигляді вільної основи і відповідної солі приєднання НС1. Повідомляється, що ця сполука є інгібітором транспортера серотоніну і серотонінового рецептора 2С (5-НТ2С), і говориться, що вона є придатною для лікування афективних розладів, наприклад, депресії і тривоги. Знайдено, що сполука І також є сильним антагоністом серотонінового рецептора 3 (5-НТ3) і серотонінового рецептора 2А (5-НТ2А), з цієї причини сполуку І можна застосовувати для лікування більш широкого діапазону захворювань, включаючи біль і когнітивні порушення. Ці фармакологічні профілі також описані у WO 2007/144006. Для багатьох фармацевтичних сполук пероральний прийом пігулок, капсул, пілюль або аналогічних лікарських форм, призначених для ковтання, є переважною формою прийому. Проте, деякі пацієнти, наприклад, літні пацієнти, можуть мати складнощі з ковтанням, і рідкі розчини можуть бути відповідною альтернативною формою, що дозволяє уникнути необхідності ковтання пігулок, капсул, пілюль тощо. Крім того, рідкий розчин забезпечує можливість гнучкого режиму дозування. Для того, щоб обмежити об'єм рідкого розчину, необхідно мати високу концентрацію активного інгредієнта в розчині, ( що до того ж вимагає високої розчинності активного інгредієнта. Цей винахід відноситься до рідких композицій сполуки І. Винахідники цього винаходу несподівано виявили, що сіль приєднання DL-молочної кислоти (=DL-лактат), сіль приєднання глутарової кислоти (=глутарат), сіль приєднання L-аспарагінової кислоти (=L-аспартат) і сіль приєднання глутамінової кислоти (=глутамат) до 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину є виключно розчинними. Відповідно, цей винахід відноситься до рідкої композиції, що містить сіль приєднання DL-молочної кислоти, сіль приєднання глутарової кислоти, сіль приєднання L-аспарагінової кислоти або сіль приєднання глутамінової кислоти до 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]-піперидину. В одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування, причому згаданий спосіб включає введення рідкої композиції цього винаходу пацієнтові, що потребує цього. В одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування солей цього винаходу у виготовленні рідкої фармацевтичної композиції для лікування певних захворювань. В одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до солі цього винаходу для використання в лікуванні певних захворювань, де згадані солі знаходяться в рідкій композиції. В одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до контейнера, який містить рідку композицію цього винаходу, де згаданий контейнер з'єднаний з краплинним пристроєм. Стислий опис ілюстративних матеріалів Фіг. 1: Рівні ацетилхоліну в префронтальній корі і вентральному гіпокампі при прийомі сполуки І. Фіг. 2: Рівні дофаміну в префронтальній корі при прийомі сполуки І. Всі композиції, до яких відноситься цей винахід, є фармацевтичними композиціями. Таблиця 2 в Прикладах відображає розчинність різних солей 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину. Як очевидно з цих даних, солі приєднання DL-молочної кислоти, Lаспарагінової кислоти, глутамінової кислоти і глутарової кислоти мають виключно високу розчинність. Для зручності дані солі називаються солями цього винаходу. DL-молочна кислота також відома як DL-2-гідроксипропіонова кислота, і вона утворює 1:1 сіль приєднання з 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидином, яку застосовують в цьому винаході. Глутарова кислота також відома як 1,5-пентандіова кислота, і вона утворює 1:1 сіль приєднання з 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидином, яку застосовують в цьому винаході. L-аспарагінова кислота утворює 1:1 сіль приєднання з 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидином, яку застосовують в цьому винаході. Глутамінова кислота утворює 1:1 сіль приєднання з 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидином, яку застосовують в цьому винаході. 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин можна отримати, як описано в WO 2003/029232. Альтернативно, 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин можна отримати, як описано в прикладах. Солі цього винаходу можна одержати додаванням відповідної кислоти з подальшим осадженням, де осадження можна досягти, наприклад, охолоджуванням, видаленням розчинника, додаванням іншого розчинника або комбінацією вказаного. Приклади описують конкретні схеми одержання солей. 1 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідкі композиції можуть призначатися для перорального або парентерального введення. Рідкі композиції для парентерального введення, що включають інфузійні розчини, є в багатьох аспектах аналогічними до інших рідких композицій, але додатково характеризуються стерильністю і ізотонічністю. Рідка пероральна композиція цього винаходу може бути представлена сиропом, еліксиром, пероральним розчином, суспензією або концентрованою пероральною композицією. Одна з переваг даних форм для введення полягає в тому, що пацієнт не повинен ковтати тверду форму, що може бути складним, особливо для літніх пацієнтів або для пацієнтів з пошкодженнями рота або гортані. Сиропи і еліксири зазвичай є підсолодженими ароматизованими рідинами, що містять активний фармацевтичний інгредієнт. Сиропи зазвичай мають більш високий вміст цукру, а еліксири часто містять спирт. Пероральний розчин є розчином активного інгредієнта. Суспензія є двофазною системою, що містить тверді частинки, які дисперговані в рідині. Прийом сиропів, еліксирів, пероральних розчинів і суспензій зазвичай включає споживання великих кількостей рідини, наприклад, 10-50 мл. В протилежність цьому концентровані пероральні композиції цього винаходу вводяться пацієнтові шляхом відмірювання заздалегідь визначеного об'єму згаданої композиції з відповідного дозуючого пристрою, додавання отриманої в результаті кількості в стакан з рідиною (напоєм, наприклад, водою, соком або аналогічним напоєм), після чого пацієнт випиває рідину. Для зручності відміряний об'єм є малим, наприклад, менше, ніж 2 мл, таким як менше, ніж 1 мл, таким як менше, ніж 0,5 мл. У конкретному варіанті здійснення концентровані пероральні композиції цього винаходу вводяться пацієнтові шляхом відмірювання заздалегідь визначеної кількості крапель згаданої композиції з відповідного дозуючого пристрою, наприклад, контейнера з краплинним пристроєм, додавання крапель в стакан з рідиною (водою, соком або аналогічним напоєм), після чого пацієнт випиває рідину. У даному контексті краплинний пристрій являє собою пристрій, з'єднаний з контейнером, який діє таким чином, що рідину, що знаходиться усередині згаданого контейнера, можна здобувати із згаданого контейнера у вигляді окремих крапель. Концентрація солі цього винаходу в концентрованих пероральних композиціях визначається кількістю крапель (або об'ємом), яку бажано отримати, і кількістю солі, яку бажано прийняти. Зазвичай вважають, що відмірювання біля 10-20 крапель є оптимальним компромісом між безпекою/ефективністю лікування, з одного боку, і зручністю, з іншого. Якщо концентрація солі цього винаходу буде дуже високою, тобто якщо потрібно відміряти тільки дуже невелику кількість крапель, то це може ставити під удар безпеку або ефективність лікування. При відносно невеликій кількості крапель, додавання на одну або дві краплі більше або менше, ніж потрібно, значно збільшуватиме невизначеність в забезпечуваній дозі. З іншого боку, якщо концентрація солі цього винаходу буде дуже низькою, кількість крапель, яку потрібно відміряти, буде великою, що є незручним для пацієнта або особи, що здійснює догляд. При денних дозах солей цього винаходу у 5 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 5 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 5 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 20 крапель для дози у 5 мг. При денних дозах солей цього винаходу у 5 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 10 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 10 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 5 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 10 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 20 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 20 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 10 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 20 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 40 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 40 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 20 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 30 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 60 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 60 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 30 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 40 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 80 мг активного інгредієнта на мл. 2 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Концентрація 80 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 40 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 50 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 100 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація 100 мг на мл і кількість крапель - 20 крапель на мл робили б можливим прийом 10 крапель для дози у 50 мг. У одному варіанті здійснення концентровану пероральну краплинну композицію приймають від приладу з дозуючим пристроєм подібним шприц-ручці або шприцу. Приклади таких пристроїв для прийому представлені, наприклад, в WO 03/061508, US 2004/0186431, US 2003089743. Дані пристрої містять концентровану пероральну композицію цього винаходу в герметичній камері, наприклад, картриджі, і вони мають пристосування для отримання відміряної кількості концентрованого перорального розчину. Для того, щоб обмежити розмір пристрою, об'єм концентрованого перорального розчину є маленьким (0,01-1 мл), що знову вимагає того, щоб сіль була високорозчинною. Дані дозуючі пристрої, подібні шприц-ручці або шприцу, є зручними для пацієнта, тому що їх можна носити, наприклад, в нагрудній кишені, і відповідна конструкція пристрою може служити для того, щоб приховувати те, що він є дозуючим пристроєм для лікарського засобу. При денних дозах солей цього винаходу у 5-10 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 100 мг активного інгредієнта на мл. Це могло б означати, що приймають 0,05 мл для дози 5 мг і що приймають 0,1 мл для дози у 10 мг. При денних дозах сполук цього винаходу у 20-50 мг відповідною могла б бути концентрована пероральна композиція з концентрацією 200 мг активного інгредієнта на мл. Це могло б означати, що приймають 0,1 мл для дози 20 мг і що приймають 0,25 мл для дози у 50 мг. Відповідно, концентровані пероральні композиції цього винаходу містять приблизно 5-250 мг/мл солей цього винаходу. Конкретні приклади включають приблизно 10-100 мг/мл, приблизно 20-200 мг/мл, приблизно 150-200 мг/мл, приблизно 20-80 мг/мл, приблизно 30-70 мг/мл і приблизно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/мл. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 5 мг/мл солей цього винаходу. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 10 мг/мл солей цього винаходу. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 20 мг/мл солі цього винаходу. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 30 мг/мл солі цього винаходу. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 50 мг/мл солі цього винаходу. У одному варіанті здійснення пероральна краплинна композиція цього винаходу містить принаймні 80 мг/мл солі цього винаходу. На додаток до солей цієї заявки, пероральні розчини цієї заявки і, особливо, концентровані пероральні композиції можуть містити розчинники, буфери, поверхнево-активні речовини, модифікатори поверхневого натягу, модифікатори в'язкості, консерванти, антиоксиданти, барвники, речовини, що виправляють смак лікарського засобу, ароматизатори тощо. Приклади розчинників включають воду і інші розчинники, які змішуються з водою, або агенти, що підвищують розчинність і є відповідними для пероральних цілей. Прикладами відповідних розчинників є етанол, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколі, полоксамери, сорбіт, бензиловий спирт. Розчинність у воді активного інгредієнта можна, крім того, підвищити додаванням до розчину фармацевтично прийнятного сорозчинника, циклодекстрину або його похідного. Можна застосовувати буферну систему для того, щоб підтримувати рН композиції в оптимальному рН-діапазоні. Буферна система є сумішшю відповідної кількості слабкої кислоти, такої як оцтова, метафосфорна, бурштинова, винна, молочна або лимонна кислота, і її зв'язаної основи. Ідеально, буферна система має достатню здатність для того, щоб зберігати рН в необхідному діапазоні при розбавленні нейтральним, злегка кислим або злегка лужним напоєм. Поверхнево-активні речовини є речовинами, які підвищують розчинність активних сполук, які є недостатньо розчинними у водному середовищі, зазвичай з утворенням міцел. Переважно використовувана поверхнево-активна речовина має бути неіонною з причини меншої токсичності. Можна застосовувати високі концентрації поверхнево-активних речовин для того, щоб враховувати розбавлення в процесі прийому без осадження. Приклади поверхневоактивних речовин включають твіни, спани і моно- і дигліцериди. Модифікатори поверхневого натягу можна додавати для того, щоб стандартизувати число крапель для пероральних краплинних композицій. Прикладом модифікатора поверхневого натягу є етанол, який зменшує поверхневий натяг і збільшує число крапель. 3 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 Можна додавати модифікатори в'язкості для того, щоб регулювати в'язкість краплі для концентрованих пероральних композицій. В'язкість краплі для композиції, яку потрібно відміряти в окремих краплях з контейнера, з'єднаного з краплинним пристроєм, не повинна, для зручності, перевищувати 2 краплі в секунду. Приклади модифікаторів в'язкості включають етанол, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і гліцерин. Можна додавати консерванти для того, щоб запобігти зростанню мікроорганізмів, таких як бактерії, дріжджі і грибки, в рідкій композиції, яка, ймовірно, застосовуватиметься багатократно. Відповідні консерванти мають бути фармацевтично прийнятними, фізико-хімічно стабільними і ефективними в необхідному рН діапазоні. Приклади консервантів включають етанол, бензойну кислоту, сорбінову кислоту, метилпарабен, пропілпарабен і бензиловий спирт. Оскільки активна речовина є більш чутливою до хімічного розкладання в розчиненій, ніж в твердій формі, то може бути необхідним додавати в рідку композицію антиоксидант. Приклади антиоксидантів включають пропілгалат, аскорбілпальмітат, аскорбінову кислоту, сульфіт натрію, лимонну кислоту і EDTA. У деяких композиціях можна застосовувати барвники для того, щоб забезпечити одноманітний зовнішній вигляд продукту. Деякі активні інгредієнти можуть бути, крім того, дуже чутливими до світла, і це може обґрунтовувати необхідність додавання барвників до краплинних композицій для того, щоб захистити їх від світла і з метою стабілізації. Відповідні барвники включають, наприклад, тартразин і жовтий заходу сонця. Підсолоджувані можуть приховувати неприємний смак, пов'язаний з деякими композиціями, або додаватися для того, щоб отримати бажаний смак. Прикладами підсолоджувачів є сахарин, натрієва сіль сахарину, глюкоза, сорбіт, гліцерин, ацесульфам калію і неогесперидину дигідрохалкон. Смак можна, крім того, оптимізувати додаванням одного або більш ароматизаторів. Відповідними ароматизаторами є фруктові ароматизатори, такі як вишневий, малиновий, чорносмородиновий, лимонний або полуничний ароматизатор, або інші ароматизаторами, такі як лакриця, аніс, м'ята, карамель тощо. Конкретними прикладами концентрованої пероральної композиції, яку можна вводити, використовуючи краплинний пристрій, є наступні (4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин = Сполука І): глутарат сполуки І, що відповідає 0,5% вільної основи сполуки І вода кількість, достатня глутамат сполуки І, що відповідає 1% вільної основи сполуки І метилпарагідроксибензоат пропілпарагідроксибензоат вода кількість, достатня L-аспартат сполуки І, що відповідає 2% вільної основи сполуки І метилпарагідроксибензоат пропілпарагідроксибензоат етанол вода кількість, достатня 2,94% 0,08% 0,02% 7% до 100%; DL-лактат сполуки І, що відповідає 8% вільної основи сполуки І мєтилпарагідроксибєнзоат пропілпарагідроксибензоат вода кількість, достатня 35 0,73% до 100%; 1,58% 0,08% 0,02% до 100%; 10,54% 0,08% 0,02% до 100%. Конкретним прикладом концентрованої пероральної композиції, яку можна приймати за допомогою пристрою, подібного шприц-ручці або шприцу, є наступна: DL-лактат сполуки І, що відповідає 20% вільної основи сполуки І метилпарагідроксибензоат пропілпарагідроксибензоат вода кількість, достатня 26,36% 0,08% 0,02% до 100%. 40 Фармацевтичний профіль солей цього винаходу описаний в прикладах. Стисло, солі цього винаходу є інгібіторами транспортера серотоніну і серотонінового рецептора 2С (5-НТ2С) і 4 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 антагоністами серотонінового рецептора 3 (5-НТ3), серотонінового рецептора 2А (5-НТ2А) і 1адренергічного рецептора, і вони, мабуть, приводять до збільшення позаклітинного рівня ацетилхоліну в префронтальній корі і вентральному гіпокампі та рівня дофаміну в префронтальній корі. Крім того, солі цього винаходу є ефективними при лікуванні болю, як показано в прикладах. Очікується, що фармакологічний профіль в поєднанні з доклінічними даними буде виявлятися в корисності клінічного застосування солей цього винаходу. Отже, вважається, що солі цього винаходу є придатними для лікування захворювань, включаючи розлади настрою, великий депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, атипову депресію, біполярну депресію, соціальний тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, зловживання лікарським засобом, порушення харчової поведінки, розлад сну, хворобу Альцгеймера, деменцію, хронічний біль, депресію, пов'язану з когнітивними порушеннями, депресію, пов'язану з психозом, когнітивні порушення при шизофренії, депресію або тривогу, пов'язану з болем, порушення поведінки у літніх людей, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, меланхолію, стійку до лікування депресію і депресію із залишковими симптомами. Рецептори 5-НТ2С розташовані, наприклад, на дофамінергічних нейронах, де активація здійснює тонічний інгібіторний вплив на вивільнення дофаміну, а 5-НТ2С-антагоністи збільшують ревень дофаміну. Дані, представлені в прикладах, показують, що сполука І дійсно приводить до збільшення позаклітинних рівнів дофаміну в мозку. На підставі цього можна зробити припущення, що 5-НТ2с-антагоністи є особливо добре підхожими для лікування депресії, яка не піддається лікуванню селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Ця гіпотеза знаходить підтвердження в декількох клінічних дослідженнях, які показують, що комбінація мітразипіну і SSRI є набагато кращою, ніж сам по собі SSRI для лікування пацієнтів з депресією з неадекватною клінічною реакцією (стійка до лікування депресія (TRD) або резистентна депресія) [Psychother. Psychosom., 75,139-153, 2006]. Міртазапін є також антагоністом 5-НТ2 і 5НТ3, що свідчить, що сполуки, які виявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну в комбінації з антагонізмом щодо 5-НТ2 і 5-НТ3, такі як сполука І, є придатними для лікування стійкої до лікування депресії (TRD), тобто збільшуватимуть швидкість настання ремісії у пацієнтів, страждаючих від стійкої до лікування депресії. Дані, представлені в прикладах, показують, що сполука І викликає збільшення позаклітинного рівня ацетилхоліну в мозку. Є давні клінічні дані, що збільшення рівня ацетилхоліну в мозку є способом лікування хвороби Альцгеймера і когнітивних порушень взагалі (порівняйте застосування інгібіторів ацетилхолін-естерази при лікуванні хвороби Альцгеймера). На підставі цього вважають, що сполука І є придатною в лікуванні хвороби Альцгеймера і когнітивних порушень, а також розладів настрою, таких як депресія, пов'язана з хворобою Альцгеймера і когнітивними порушеннями. Частина пацієнтів з депресією реагуватимуть на лікування, наприклад, SSRI в тому сенсі, що їх стан буде покращуватися згідно зі шкалами, що відповідають клінічній депресії, такими як MADRD і HAMD, але при цьому інші симптоми, такі як порушення сну і когнітивні порушення, залишатимуться. У цьому контексті даних пацієнтів називають такими, що частково реагують, і такими, що страждають від депресії із залишковими симптомами. В результаті обговорюваної вище дії на рівні ацетилхоліну очікується, що сполука І буде корисною при лікуванні когнітивних порушень на додаток до депресії. Клінічні дослідження показали, що сполука празосин, яка є антагоністом α-ι-адренергічного рецептора, зменшує порушення сну [Raskind, Biol. Psychiatry, 2006 в публікації]. Більш того, також вважається, що антагонізм стосовно 5-НТ2А і 5-НТ2С сполук цього винаходу має седативну поліпшуючу сон дію [Neuropharmacol, 33, 467-471, 1994], з цієї причини сполуки цього винаходу є придатними для лікування частково реагуючих пацієнтів (з депресією із залишковими симптомами) або, іншими словами, лікування пацієнтів з депресією сполукою І буде зменшувати частину частково реагуючих пацієнтів. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з розладів настрою, великого депресивного розладу, генералізованого тривожного розладу, атипової депресії, біполярної депресії, соціального тривожного розладу, обсесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, посттравматичного стресового розладу, зловживання лікарським засобом, порушення харчової поведінки, розладу сну, хвороби Альцгеймера, деменції, хронічного болю, депресії, пов'язаної з когнітивними порушеннями, депресії, пов'язаної з психозом, когнітивних порушень при шизофренії, депресії або тривоги, пов'язаної з болем, порушення поведінки у літніх людей, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, меланхолії, стійкої до лікування депресії або депресії із залишковими симптомами, причому згаданий спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості 5 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рідкої композиції цього винаходу пацієнту, що потребує цього. У одному варіанті здійснення згаданою рідкою композицією є концентрована пероральна композиція. У одному варіанті здійснення пацієнт, якого потрібно лікувати, має діагноз захворювання, від якого згаданий пацієнт вже лікується. У одному варіанті здійснення сполуку цього винаходу вводять в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Стандартна пероральна доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу, що вводиться у вигляді однієї або декількох доз, наприклад 1-3 доз. Точне дозування залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, якого піддають лікуванню, природи і тяжкості стану, що лікується, і будь-яких супутніх захворювань, які потрібно лікувати, та інших чинників, очевидних для фахівців в цій галузі. Стандартна пероральна доза для дорослих знаходиться в діапазоні 1-100 мг на добу сполуки цього винаходу, наприклад 1-30 мг на добу або 5-25 мг на добу. Це зазвичай досягається введенням 0,1-50 мг, наприклад 1-25 мг, наприклад 1, 5, 10, 15, 20 25, 30, 40, 50 або 60 мг сполуки цього винаходу один раз або двічі на добу. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, як використовується в даному винаході, означає кількість, достатню для того, щоб лікувати, полегшувати або частково припиняти клінічні прояви даного захворювання і його ускладнень при лікувальній дії, що включає введення згаданої сполуки. Кількість, достатню для досягнення цього, визначають як "терапевтично ефективну кількість". Термін також відноситься до кількостей, достатніх для того, щоб лікувати, полегшувати або частково припиняти клінічні прояви даного захворювання і його ускладнень при лікуванні, що включає введення згаданої сполуки. Ефективні кількості для кожної цілі будуть залежати від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від маси і загального стану суб'єкта. Зрозуміло, що визначення відповідного дозування можна досягти, застосовуючи стандартні експерименти, складаючи матрицю величин і випробовуючи різні точки в цій матриці, що знаходиться в звичайній компетенції підготовленого лікаря. Термін "лікування", як використовується в цьому винаході, означає лікування і догляд за пацієнтом з метою боротьби із станом, таким як захворювання або розлад. Мається на увазі, що термін включає повний спектр лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, такий як введення активної сполуки, для того, щоб полегшити симптоми або ускладнення, затримати розвиток захворювання, розладу або стану, полегшити або ослабити симптоми і ускладнення і/або вилікувати або усунути захворювання, розлад або стан, а також запобігти стану, причому це запобігання розуміється як лікування і догляд за пацієнтом з метою боротьби із захворюванням, станом або розладом і включає введення активних сполук для того, щоб запобігти початку симптомів або ускладнень. Проте, профілактичне (запобіжне) і терапевтичне (лікувальне) лікування є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнт, якого потрібно лікувати, є переважно ссавцем, зокрема людиною. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування солі цього винаходу для виготовлення рідкої композиції для лікування захворювання, вибраного з розладів настрою, великого депресивного розладу, генералізованого тривожного розладу, атипової депресії, біполярної депресії, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, посттравматичного стресового розладу, зловживання лікарським засобом, порушення харчової поведінки, розладу сну, хвороби Альцгеймера, деменції, хронічного болю, депресії, пов'язаної з когнітивними порушеннями, депресії, пов'язаної з психозом, когнітивних порушень при шизофренії, депресії або тривоги, пов'язаної з болем, порушень поведінки у літніх людей, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, меланхолії, стійкої до лікування депресії або депресії із залишковими симптомами. У одному варіанті здійснення згадана рідка композиція є концентрованою пероральною композицією. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до солей цього винаходу для застосування в лікуванні захворювання, вибраного з розладів настрою, великого депресивного розладу, генералізованого тривожного розладу, атипової депресії, біполярної депресії, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, посттравматичного стресового розладу, зловживання лікарським засобом, порушення харчової поведінки, розладу сну, хвороби Альцгеймера, деменції, хронічного болю, депресії, пов'язаної з когнітивними порушеннями, депресії, пов'язаної з психозом, когнітивних порушень при шизофренії, депресії або тривоги, пов'язаної з болем, порушень поведінки у літніх людей, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, меланхолії, стійкої до лікування депресії або депресії із залишковими симптомами, де згадана сіль знаходиться в рідкій композиції. У одному 6 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіанті здійснення згадана рідка композиція є концентрованою пероральною краплинною композицією. Солі цього винаходу можна приймати як окремо, так і в комбінації з іншою терапевтично активною сполукою, де дві сполуки можна вводити як одночасно, так і послідовно. Приклади терапевтично активних сполук, які переважно змішують із сполукою І, включають седативні засоби або снодійні засоби, такі як бензодіазепіни; протисудомні засоби, такі як ламотригін, вальпроєва кислота, топірамат, габапентин, карбамазепін; нормотимік, такий як літій; дофамінергічні лікарські засоби, такі як агоністи дофаміну і L-дофа; лікарські засоби для лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, такі як атомоксетин; психостимулятори, такі як модафініл, кетамін, метилфенідат і амфетамін; інші антидепресанти, такі як міртазапін, міансерин і бупропріон; гормони, такі як Т3, естроген, DHEA і тестостерон; нестандартні нейролептики, такі як оланзапін і арипіпразол; стандартні нейролептики, такі як галоперидол; лікарські засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як інгібітори холінестерази і мемантин, фолат; S-аденозилметіонін; імуномодулятори, такі як інтерферони; опіати, такі як бупренорфіни; антагоністи рецептора 1 ангіотензину II (ATI антагоністи); АСЕ інгібітори; статини; і альфа 1-адренергічний антагоніст, такий як празосин. Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що цитуються в даному описі винаходу, включені в цей опис у повному обсязі шляхом посилання і, однаковою мірою, неначебто кожне посилання було окремо і спеціально позначене для включення шляхом посилання, і вони процитовані повністю в цьому описі (до максимального об'єму, дозволеного законом), незалежно від будь-якого окремо даного включення конкретних документів, зробленого будь-де в цьому описі. Застосування термінів з артиклями "а" і "an" і "the" і аналогічних референтів в контексті опису цього винаходу повинно тлумачитися як таке, що включає як форму однини, так і форму множини, якщо інше не вказано в цьому описі або безсумнівно суперечить контексту. Наприклад, фразу "ця сполука" слід розуміти як посилання на різні "сполуки" цього винаходу або на конкретно описаний аспект, якщо інше не вказано. Якщо інше не вказано, всі точні величини, представлені в описі, є представниками відповідних приблизних величин (наприклад, якщо це необхідно, всі наведені точні величини щодо конкретного чинника або вимірювання можна розглядати як дані щодо відповідного приблизного вимірювання, модифіковані шляхом додавання слова "приблизно"). Передбачається, що в цьому описі винаходу опис будь-якого аспекту або аспекту цього винаходу, зроблений із застосуванням термінів, таких як "що містить", "що має", "що включає" щодо елементу або елементів, призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту цього винаходу, зробленого із застосуванням термінів "що складається з", "що в основному складається з" або "що по суті є" щодо даного конкретного елементу або елементів, якщо інше не вказано в даному описі або безсумнівно суперечить контексту (наприклад, композицію, описану в даному винаході, як таку, що містить конкретний елемент, слід розуміти також як опис композиції, що складається з даного елементу, якщо інше не вказано в даному описі або безсумнівно суперечить контексту). Приклади Приклад 1. Фармакологічний профіль Приклад 1А. Інгібування зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норепінефрину (NE) Аліквоти випробовуваної сполуки і препарату щурячої кортикальної синаптосоми 3 3 заздалегідь витримували протягом 10 хвилин при 37°С. а потім додавали [ H]NE або [ Н]5-НТ (кінцева концентрація 10 нМ). Неспецифічне захоплення визначали у присутності 10 мкМ талсупраму або циталопраму, а сумарне захоплення визначали у присутності буфера. Аліквоти 3 3 витримували протягом 15 хвилин при 37°С. Після витримки [ H]NE або [ Н]5-НТ, поглинений синаптосомами, відокремили фільтрацією через Unifilter GF/C, заздалегідь просочений 0,1% РЕІ протягом 30 хвилин, застосовуючи програму Tomtec Cell Harvester. Фільтри промивали і рахували в лічильнику Wallac MicroBeta. При NET сполука І показувала величину ІС50, що дорівнює 23 нМ. При SERT сполука І показувала величину ІС50, що дорівнює 8 нМ. Приклад 1В. 5-НТ2А-антагонізм Сполуку І випробовували на спорідненість до серотонінових рецепторів і було виявлено, що вона виявляє антагоністичний профіль із спорідненістю до рецепторів 5-НТ2А (Ki 54 нМ). (X-logIC ) Афінітет обчислювали за рівнянням Y=100/(1+10 50 ), де Υ позначає % зв'язування, а X позначає концентрацію сполуки. Застосовували 5 концентрацій сполуки (1, 10, 30,100, 1000 нМ) для того, щоб обчислити величину ІС50. Ki обчислювали з рівняння Ченґа-Прусофа (ChengPrusoff) Ki =(ІС50/(1+([L]/Kd)). Афінітет визначали при MDL Pharmaservices за номером за каталогом 271650. 7 UA 97660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У клітинах ссавців, що експресують рецептори 5-НТ2А, сполука І показала конкурентні антагоністичні властивості. Сполука зв'язується з рецепторами 5-НТ2A з Ki