Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5′-бромуридил-1′-)-етилен

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору і брому. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, брому, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 5-бромурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агента. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетклен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти грифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п’ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): Схема 1 . CH2 (COOC2 H5 )2 надл. CF 3COOH, CH3ONa PCl5 CF 3 - C=C(COOC2 H5 )2 - CH3 OH, -H2 O ONa -NaCl, POCl 3 ( продукт А, І стадія реакції) CF 3 - C=C(COOC 2H5 )2 5-Br- uracile, ester -DMFA, t0 , N(C 2H 5)3 - N(C2 H5 )3 x HCl Cl 1,1-діетилкарбокс и-2-хлор-2-трифторметилен (продукт В, ІІ стадія реакції) O F HN O N C=C(COOC2 H5 )2 F 3C 1,1-диетилкарбокси-2-трифторметил -2-(5'-бромуридил-1'-) -етилен (продукт С, ІІІ с тадія реакції) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=О в області 1710, 1715, 1735см -1. Деформаційні коливання g C-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280см-1. Положення смуг g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 g C-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см -1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.54м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 4.0-4.36м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули, синглету при 7.76м.д. та 11.04м.д. протонів при –С(6)Н та -N(3)H, відповідно (див креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (ІІ С тадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25мм рт.ст.), n 25D 1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). До суміші 0.34г (0.001моль) 5-бромурацилу розчиненого в 30мл диметилформаміду безводного та 0.18г (0.24мл, 0.001моль) триетиламіну безводного додають по краплям 0.5г (0.001моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 16 годин (реакційна суміш яскравочервоного забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(С2H5)3´HCl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетон, осад рожевого забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 0.25г (33%). Т. пл. 255-260°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад рожевого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, Br, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=О в області 1710, 1715, 1735см -1. Деформаційні коливання g C-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280см -1. Положення смуг g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 g C-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп - СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.54м.д., чотирьох протонів в фрагментах - ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 4.04.36м.д., протонів при -С(6)Н та –N(3)H у вигляді синглетів при 7.76м.д. та 11.04м.д., відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% С Н N Вr Брутто-формула Обчислено, у%, С Н N Вr 37,03; 2,40; 6,6; 19.0 C13H12O 6N2BrF 3 36,4; 2,8; 6,5; 18,64 ІЧ-спектр (КВr), см-1 g C-Hal, Alk, Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), ¶ , Heterocycl., м.д.(J, Гц) Heterocycl.-NR, С=О, С=С. 400 415 470 2 54 (6Н т J3H.H 560 (CF3), 7.2Гц, 2СН3), 4.0600-800 4.36 (4Н, м., J3H.H, (Heterocycl.), 905, 7.2Гц, J2H,H 3.6Гц, 995,1180, 1230, 2ОСН2), 7.76 (1Н, с, 1295 (CF3), 1050 С(6)Н (Heterocycl.)), -1150(ОСН3), 11.04 (1H,c.,N (3)H (ОС2Н5), 1300(Heterocycl.)). 1600 (Heterocycl.), 1230-1280 (C-N), 1315,1600 (С=С), 1710,1715, 1735 (С=О), 3010-3080 (Heterocycl.). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1'-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література: 1. Ягупольский ЯМ. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988. -С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение. //Под ред. Н. Исикава. -М.: Мир, 1990.- Гл.5. -С.183-265. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П. // ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9. -С.2020-2021. 4. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. //ЖОрХ.-1980.- Т.16, Вып.8.- С.1694-1698. 5. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893, C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С 6893.