Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1′-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(уридил-1'-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів , етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(і алоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи СF2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу урацилу незаміщеного з метою отримання сполуки 1,1-дістилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між урацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агенту. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт A) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема І): Схема 1. CH2(COOC2H5)2 надл. CF3COOH, CH3ONa -CH3OH, -H 2O PCl5 CF3-C=C(COOC2H5)2 ONa (продукт А, І стадія реакції) CF3-C=C(COOC2H5)2 uracile, ester-DMFA, t o, N(C2H5)3 -N(C2H5)3xHCl Сl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) O HN O F3C N C=C(COOC 2H5) 2 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) -NaCl, -POCl3 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, для і груп -ОСН3 та -ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см-1, -С=O в області 1710, 1715, 1735см-1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1. gC-H в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1,18м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3,7374,315м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули, дублетів при 5,43м.д., 7,78м.д. протонів при -С(5)Н, -C(6)H відповідно та синглету при 8,57м.д. протону групи -N(3)H. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен Приготування розчину №1(1 Стадія реакції). 6,13 і натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43,0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0,268моль) та 62,0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0,543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (II Стадія реакції). 8,0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6,31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25мм рт.ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). До суміші 0,8г (0,007моль) урацилу розчиненого в 30мл диметилформаміду безводного та 0,71г (0,94мл, 0,007моль) триетиламіну безводного додають по краплям 1,92г (0,007моль) продукту В у 10мл ефіру діетилового безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 2 годин (реакційна суміш темно-червоного забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(C2H5)3xНСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетоном, осад блідо-кремового забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 0,78г (32%). Т. пл.263-266°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-20CT [виробник "Bruker"', Switzerland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. TШX виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer’’з УФ-детектором [виробник "Perkin", Germany]. Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад блідо-кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи -СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, для груп -ОСН3 та -ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см-1, -C=O в області 1710, 1715, 1735см-1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 см-1, gC-H в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 1,18м.д., чотирьох протонів в фрагментах -ОCH2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3,7374,315м.д., протонів груп -С(5)Н, -С(6)Н при 5,43м.д. та 7,78м.д. у вигляді дублетів відповідно, протону групи -N(3)H у вигляді синглету при 8,57м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % СНN 44,43; 3,68: 7,99 Брутто-формула С13Н13O6N2F3 Обчислено, у %, СНN 44,59; 3,74; 8,00; ІЧ-спектр (КВr), см-1 g C-Hal, Alk, Heterocycl. C=O, C=С. 400, 415, 470, 560 (СF3), 600-800 (Heterocycl.), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (СF3), 1050 Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), ∂, м.д. (J, Гц) 1,18 (6Н. т., J3H,H 7,0Гц, 2СН3), 3,737-4,315 (4Н, м., J3H,H 7,0ГЦ, 2OСН2), 5,43 (1Н, 1150 (ОСН3), (ОС2Н5), 13001600 (Heterocycl.), 1315, 1600 (С=С), 1710, 1715, 1735 (C=O), 3010-3080 (Heterocycl.). д., J2H,H 10,0Гц, С(5)Н (Heterocycl.)), 7,78 (1H, д., J2H,H 10,0ГЦ, С(6)Н (Heterocycl.)), 8,57 (1H, c., N(3)H (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література: 1. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение. // Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ. - 1989. - Т.25, Вып. 9. - С.2020-2021. 4. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. // ЖОрХ. - 1980. - Т.16, Вып. 8. - С.1694-1698. 5. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.