Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5′-фторуридил-1′-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме - до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С = O у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічне активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інши х галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1,2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-б-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-фтор урацилу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, брому, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 5-фторурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифтормегилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агенту. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема): В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та – ОС2H5 в області 1050 - 1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=O в області 1710, 1715, 1735см-1. Деформаційні коливання gC-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230 - 1280см -1. Положения смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см-1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки споетерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.54м.д.. який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 4.0 - 4.36м.д. чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули, синглету при 7.76м.д. та 11.53м.д. протонів при -С(6)Н та - N(3)H, відповідно. (див. креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен. Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефір у малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (II С тадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) пятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56 - 59 о С (25мм рт. ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3(III С тадія реакції). До суміші 1.0г (0.0076моль) 5-фторурацилу роз іиненого в 50мл диметилформаміду безводного та 0.77г (1.026мл, 0.0076моль) триетиламіну безводного додають по краплям 2.11г (0.0076моль) продукту В у 15мл ефіру діетилового безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60 - 70°С. Кип'ятять суміш протягом 18 годин (реакційна суміш червоного забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(С2Н5)3 х НСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетон, осад блідо-рожевого забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 0.89г (31,5%). Т. пл. 250 - 253°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-0