Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1′-)-етилен

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(уридил-1'-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=O у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічне активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор (галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1' -(2"-бром- 2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-б-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу урацилу незміщеного з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між урацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2хлор- 2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агенту. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): Схем а 1. CH2(COOC2H5) 2 надл. CF3COOH, CH 3ONa -CH 3OH, -H2O CF 3-C=C(COOC 2H5)2 PCl 5 ONa -NaCl, -POCl3 (продукт А, І стадія реакції) 5-F-ura csle, est er-DMFA, to, N(C 2H5)3 CF3-C=C(COOC2H 5) 2 -N(C 2H5)3 x HCl Cl 1, 1-діе тилкарбокси-2-хлор- 2-трифторм етилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) O HN O N C=C(COOC2 H5)2 F3 C В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315.1600см -1, - С=О в області 1710, 1715, 1735см-1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.18м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.7374.315м.д. чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних гр уп молекули, дублетів при 5.43м.д., 7.78м.д. протонів при -C(5)H, -С(6)Н відповідно та синглету при 8.57м.д. протону групи -N(3)Н (див.креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси'2-трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г грифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (ІІ Стадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59оС (25мм рт. ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). До суміші 0.8г (0.007моль) урацилу розчиненого в 30мл диметилформаміду безводного та 0.71г (0.94мл, 0.007моль) триетиламіну безводного додають по краплям 1.92г (0.007моль) продукту В у 10мл ефіру діетилового безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 2 годин (реакційна суміш темно-червоної о забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(С2Н2)3 х НСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетоном, осад блідо-кремового забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 0.78г (32%). Т. пл. 263-266°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПMP синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", Switzerland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. TШX виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer’з УФ-детектором [виробник "Perkin", Germany]. Хроматограму, ІЧ-, П МР- спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, 14 -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад блідо - кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, для гр уп –ОСН3 та – OC2H5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=O в області 1710, 1715, 1735см -1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у ви гляді триплету при 1.18м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3.7374.315м.д., протонів груп -С(5)Н, -С(6)Н при 5.43м.д. та 7.78м.д. у вигляді дублетів відповідно, протону групи -N(3)Н у вигляді синглету при 8.57м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, Бруттоу% С H N формула 44,43; С13Н13О 6N3F 3 3,68; 7,99 Обчислено, ІЧ-спектр (КВr), см -1 g C-Hal, Alk, у %, С Н N Heterocycl., CO, C=C 44,59; 3,74; 400, 415, 470, 560 (СF3), 600-800 8,00; (Heterocycl.), 905, 995,1180,1230, 1295(СF3),1050-150(ОСН3). (ОС2Н5). 1300-1600 (Heterocycl.), 1315, 1600 (C=С), 1710,1715, 1735(C=O), 3010-3080 (Heterocycl.). Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), ¶, м.д. (J, Гц) 1.18 (6Н, т., J 3 H,H 7,0 Гц, 2СН3), 3.737-4.315 (4Н, м., J3H,H 7.0 ГЦ, 2OСН2), 5.43 (1H, Д., J 2 H,H 10,0Гц, С(5)Н (Heterocycl.)), 7.78 (1Н, д., J2H,H , 10,0 ГЦ,С (6)Н (Heterocycl.)), 8.57 (1H, c., N (3)H (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(уридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Джерела інформації: 1. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - C.183-265. 3. Герус И.И.. Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОр Х. - 1989. - Т.25, Вып.9. - С.2020-2021. 4. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694-1698. 5. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.