Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-о-(2′-амінопентеніл-піримідиніл-6′)-етилен

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметилО-(2'-амінопентеніл-піримідиніл-6')-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку а томів фтор у. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(2'-амінопентеніл-піримідиніл-6')-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних піримідину дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Триметоприм - відомий бактерицидний засіб, який синтезовано на основі молекули піримідину [1, 2]: NH2 N OCH3 CH2 H2N N OCH3 OCH3 5-(3,4,5-триметоксибензил)піримідину-2,4-діамін (триметоприм) Хлоридин - протималярійний засіб за хімічною будовою є, також, похідним піримідину [1]: Cl NH2 N H2N N C2H5 2,4-діаміно-5-пара-хлорфеніл-6-етилпіримідин (хлоридин) Авторами роботи [3] знайдено, що продукти взаємодії заміщених хлорпіримідинів з натрієвими солями оксимів аліфатичних або аліциклічних кетонів -О-піримідиніл-кетоксими мають антивірусну активність, а саме проти вірусу грипу та вірусу венесуельського енцефаломієліту у тварин: СH3 N R-C=N-O N СH3 R1 R=CH3,-(CH2)4-; R1=C2H5, C3H7, C4H9, izo-C4H9, C6H13 З моменту відкриття противірусного препарату Ацикловір (ACV), який особливо ефективний у відношенні вірусів герпесу [1, 4], велика кількість структурних аналогів молекули була синтезована на основі нових похідних піримідину, які використовувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин [5]: Cl Cl H2N N=N N N N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин H2N N Cl NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазол) -6-хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи СР2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(2'-амінопентеніл-піримідиніл -6')-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(2’-амінопентеніл-піримідиніл-6')-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, заміщену аміногрупу і тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-О-(2'-амінопентеніл-піримідиніл-6')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-амінопентеніл-6-гідроксипіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (бензол-диметилформамід). 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетр лен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): Схема 1. СH2 (COOC 2H5 )2 надл. СF3 COOH, CH 3ONa PCl5 CF3 -C=C(COOC 2 H5 )2 -CH3 OH, -H 2 O ONa -NaCL, -POCl 3 (продукт А, І стадія реакції)я я Pyrimidin, benzol-DMFA, t0 CF3-C=C(COOC 2H5 )2 Сl -HCl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилен (продукт В, ІІ стадія реакції) N H10C5N N O-C=C(COOC2H5)2 CF3 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(2'-амінопентеніл-піримідиніл-6')-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -CF3-, в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп -ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, -С=О в області 1735см -1. Деформаційні коливання gС-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280см-1. Положення смуг gС-N гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1 gС-С в області 3010-3080см -1.а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см-1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.263м.д., який відповідає шести протонам двох гр уп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.051м.д. чотирьох прогонів в фрагментах -ОСH3 складноефірних груп молекули, мультиплету при 3.569м.д. десяти протонів групи -NC5H10, синглетів при 4.394м.д. та 6.593м.д. протонів при -С(4)Н та -С(5)Н відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-O-(2'-аміно-пентеніл-піримідиніл-6')-етилен. Приготування розчину №1 (I Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г грифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (II С тадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59оС (25мм рт.ст.), n25D1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). 1.0г (0.0055моль) 2-амінопентеніл-6-гідроксипіримідину розчиненого в суміші 30мл диметилформаміду безводного та 70мл бензолу безводного додають краплями до 1.53г (0.0055моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 24 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - масло блідо-жовтого забарвлення заливають сумішшю розчинників: хлороформ - ефір діетиловий - гексан (2:2:0.5), після 2 діб масло кристалізується з утворенням мілкокристалічного осаду світложовтого забарвлення (продукт С). Практичний вихід 0.86г (37%). Т. пл. 180-183°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1mer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР- спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад світло-жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, -ОСН3 та -ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Деформаційні коливання gС-N спостерігаються у вигляді не характеристичних смуг слабкої інтенсивності в області 1230-1280см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см-1, а -С=О в області 1735см-1. Положення смуг gС-C гетероциклу ідентифіковано в області 1300-1600см -1 gС-H в області 3010-3080см -1,а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.263м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3.051м.д., десяти протонів групи -NC5H10 у вигляді мультиплету при 3.569м.д., протонів при -С(4)Н та -С(5)Н у вигляді синглетів при 4.394м.д. та 6.593м.д. відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, У%СНF Бруттоформула Обчислено, У %, С Н F 51,38 ;5,40; 14,0 C18H22O 5N3F 3 51,7; 5,31; 13,65 ІЧ-спектр (КВr), см-1gC-Hal, Alk, Heterocycl., Heterocycl.-NR, С=О, С=С. 400, 415, 470, 560 (CF3), 600-800 (Heterocycl.), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (CF3), 1050 -1150(ОСН3). (ОС2Н5), 13001600 (Heterocycl.), 12301280 (C-N), 1315,1600 (С=С), 1735 (С=О), 3010-3080 (Heterocycl.). Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), ¶, м.д. J, Гц) 2.263 6Н,т., J3H,H 7.2Гц, 2СН3), 3.051 (4Н, м., J3H,H 7.2Гц, J2H,H 3.6 Гц, 2ОСН2), 3.569 (10Н,м., -NC5H10), 4.394 (1Н,с, С(4)Н (Heterocycl.)), 6.593 (1Н,с.,С(5)Н (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-О-(2'-аміно-пентеніл-піримідиніл-6')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. На Фіг. зображений ПРМ- спектр сполуки. ЛІТЕРАТУРА: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: ООО «Издательство Новая Волна» - 2006. С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія. // За загальною ред. П.О.Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2006. - С.354-355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б. //ХГС - 1997. - №7. - С.950-956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H. // J.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1977. - 74. - P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp //J/ Heterocyclic. Chem. - 1996. - 33. - P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение. // Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П. // ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9.-С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. //ЖОрХ. - 1980. - Т. 16, Вып.8. - С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.