Речовина 1,1-(2″-бром-2″-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у , яка має протипухлинну активність

"Речовина 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5фторурацил)-у, яка має протипухлинну активність", загальної формули: (19) (21) 98073910 (22) 20.07.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Вельчинська Олена Василівна, Кузьменко Іван Йосипович, Кудрявцева Ірина Георгієвна (73) ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ 31206 Пліса, Карцинома Герена. Курс лікувальних впливів становив 6 введень через добу. Речовина вводилася відповідно до правил, які рекомендовані Фармакологічним комітетом МОЗ України, у інтервалі доз 1/4-1/5 ЛД50. Результати дослідів обраховувалися через 24 години після закінчення лікування. Критерієм оцінки вважався відсоток гальмування зросту пухлини. Як показали досліди (табл. 2), біциклічний адукт 5-фторурацилу та фторотану (1) має виражену здатність гальмувати експериментальний пухлинний зріст, перевищуючи за протипухлинною дією у проведених дослідах препарат-стандарт фторурацил. Виражена протипухлинна активність сполуки 1 та високий відсоток первинного вилікування тварин (50-40,0%) зареєстровані на Саркомі 45. На Лімфосаркомі Пліса протипухлинна дія сполуки 1 також значно перевищує дію фторурацилу (91,07-82,0% гальмування зросту пухлин проти 55% у препарату-стандарту - фторурацилу). На Карциномі Герена сполука 1 має активність, яка перевищує критерій значності для даного штаму пухлин (>50%). Таким чином, можна зробити висновок, що біциклічний адукт 5-фторурацилу та фторотану (1) має високу протипухлинну активність на ряді штамів пухлинної хвороби, яка значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння фторурацилу, що дозволяє розглядати сполуку 1 як фізіологічно активну з перспективою подальшо го вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Таким чином, відповідність сполуки 1, яка пропонується, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує активність фторурацилу (препарату стандарту), дозволяє розглядати сполуку 1 як фізіологічно активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою вибору лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Речовина 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5фторурацил) отримана у відділі технології, синтезу та аналізу лікарських засобів Інституту фармакології та токсикології АМН України взаємодією 5фторурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5). Реакція проводиться в системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калія. Практичний вихід 50%. Джерела інформації: 1. Машковський М.Д. Лікарські засоби. Т. 2. – М.: Медицина, 1993. – С. 520. 2. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки // Фармакол. та токсикол. 1978. – Вип. 4. – С. 497. 3. Експериментальна оцінка протипухлинних препаратів в СРСР та США. – М.: Медицина, 1979. – 286 с. Таблиця 1 Параметри токсичності 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил) - загальної формули в порівнянні з фторурацилом Назва сполуки, препарат порівняння 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил) фторурацил (5-фторурацил) Спосіб введення Підшкірно Підшкірно ЛД50 (миші, мг/кг) 125 372 Таблиця 2 Протипухлинна активність 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс(5-фторурацил)-у (далі, сполука 1) Лабораторна Середня Середня % галь% перКіл-сть Індекс Доза, вага пух- вага пухназва речовини, мування винного Р тварин у ефективпрепаратмг/кг лин, конт- лин, дозросту вилікудосліді ності стандарт роль, г слід, г пухлини вання Лімфосаркома Пліса 82,0 5,56 0 Сполука 1 6 25 13,9±1,93 2,50±1,3 >0,05 6 32 91,07 11,20 40,0 13,9±1,93 1,24±0,14