Препарат для лікування ран

Корисна модель належить до нових речовин на основі синтетичних високодисперсних кремнеземів і поліорганосилоксанів, які мають високу раноцілющу здатність, що може бути використано у хірургічній практиці для лікування гнійних ран та гнійно-запальних захворювань. В першій, ексудативній фазі ранового процесу одним з ефективних методів лікування є аплікаційна сорбція, яка грунтується на видаленні токсичних метаболітів, мікробних клітин і бактеріальних токсинів з ранового ексудату і порожнин при прямому контакті сорбенту з їхньою поверхнею [Терновой К.С., Земсков B.C., Колесников Е.Б., Машков О.А. Сорбционная детоксикация в хирургической клинике // Кишинев: "Штиинца". - 1985. - 279с]. Серед сорбентів відомий ксерогель метилкремнієвої кислоти - поліметилсилоксан, який забезпечує місцеву детоксикацію рани, активно сорбуючи патогенні низько- і середньомолекулярні метаболіти. Рідина ранового ексудату "дренується" через капілярну сітку порошкоподібного сорбенту, а речовини органічної природи адсорбуються на його гранулах. Крім того, він за рахунок підвищення рН ранового середовища потенціює специфічну дію антибіотика. Для аплікаційної сорбції застосовують поліметилсилоксан як в нативному стані, так і з імобілізованими на його поверхні антибіотиками. Наприклад, відомі комплексні препарати імосгент та гентаксан [Шевченко Ю.М., Слинякова І.Б., Яшина Н.1. Нові біокремнійорганічні пористі сорбенти для медицини // Фармацевтичний журнал. - 1995. - №6. - С.80-85]. Проте, поліметилсилоксан і препарати на його основі є гідрофобними речовинами, погано змочуються рановим ексудатом, що не забезпечує дегідратацію тканин. Є позитивний досвід використання в першій фазі ранового процесу гідрофільного препарату силіксу (полісорбу, високодисперсного діоксиду кремнію, ВДК), детоксикуюча дія якого обумовлена здатністю адсорбувати патогенні білкові субстанції (до 800мг/г), у тому числі мікробні ферменти, ендо- і екзотоксини та мікроорганізми. Силікс справляє виражену дегідратуючу дію на тканини [Шапринський В.О., Бондарчук О.1., Кадощук Т.А., та ін. 15-річний досвід застосування полісорбу для лікування гнійно-запального ураження і рани // Клінічна хірургія.-2002.- № 11-12.- С.78-79]. Проте, силікс через відсутність пористої структури не адсорбує з осередку запалення низько- та середньомолекулярні токсичні метаболіти. Відомий спосіб сорбційно-аплікаційного лікування нагноєних захворювань параректальної клітковини, оснований на місцевому впливі на параректальну гнійну рану вуглецьмінерального сорбенту СУМС-1 з адсорбованим на ньому метронідазолом [Рутковский Е.А., Штофин С.Г., Любарский М.С., Якушенко В.К. Обоснование применения сорбционно-лимфогенных методик в лечении острого парапроктита // Тез. докл. IV Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием по проктологии "Функциональные и воспалительные заболевания толстой кишки: хирургические и терапевтические аспекты. Новое в колопроктологии" (6-7 сент. 2001г.). - Минск. 2001. - С. 78-79]. Завдяки розвинутій пористій структурі вуглецеві сорбенти активно поглинають низько- і середньомолекулярні токсичні речовини. До метронідазолу проявляє високий рівень чутливості анаеробна мікрофлора, яка звичайно висівається при парапроктитах. Проте, вуглецеві сорбенти мають невисокі показники поглинання води і білків. Уваги заслуговує поєднання гідрофільних та гідрофобних сорбентів, що забезпечує сорбцію з рани максимально широкого спектра патогенних речовин і мікрофлори [Адамян А. Современные перевязочные средства // Провизор. - 1997. - №1. - С. 8-9]. За принципом комбінації гідрофільних і гідрофобних сорбентів розроблені принципово нові засоби, які забезпечують очищення рани як за рахунок вибіркової сорбції, так і дренуючого ефекту. В стадії епітелізації найбільш ефективні гідрофобно-гідрофільні покриття гідрогелевого типу, що створюють умови для неускладненого загоєння ран з мінімальним утворенням рубця. Найбільш близьким за технічною сутністю і лікувальною дією до заявленої композиції є композиційний раноцілющий препарат "Флотоксан". до складу якого входять гідрофільний високодисперсний діоксид кремнію і гідрофобний поліметилсилоксан в суміші з поверхнево-активною антимікробною речовиною - етонієм [Патент України, А 32088 МКВ А61К31/695, А61К31/14. Раноцілющий препарат та спосіб його одержання // Ю.М. Шевченко, 1.1. Геращенко, О.А. Вільцанюк (Україна). - №98126795; Заявлено 23.12.1998; Опубл. 15.12.2000, Бюл. №7-11.-4 а]. Препарат володіє високою антимікробною та дегідратуючою активностями, здатністю сорбувати білки, бактерії та їх токсини, метаболіти середньої маси і утримувати їх, перешкоджаючи резорбції крізь ранову поверхню. Крім того, за рахунок активації протеазної активності ранового вмісту препарат проявляє протеолітичні властивості. Проте, у препарата відсутній компонент з антимікробною дією відносно анаеробної мікрофлори. В основу корисної моделі поставлене завдання створити гідрофільно-гідрофобний раноцілющий препарат сорбційно-детоксикаційної дії, який би мав більш широкий спектр антимікробної дії, а саме, здатність пригнічувати анаеробну мікрофлору, що є суттєвим при місцевому лікуванні анаероб-асоційованих гнійно-запальних захворювань м'яких тканин (гострий парапроктит, різні форми синдрому стопи діабетика тощо). Вирішення цього завдання дає можливість більш ефективно, з використанням одного препарату, лікувати рани різноманітної природи на різних стадіях ранового процесу. Поставлене завдання досягається тим. що композиційний препарат на основі гідрофільного високодисперсного діоксиду кремнію, гідрофобного поліметилсилоксану і двочетвертинної амонієвої сполуки (етонію або декаметоксину) згідно з корисною моделлю містить у своєму складі також антимікробний препарат метронідазол при такому співвідношенні компонентів, мас.%: Високодисперсний дюксид кремнію - від 51,0 до 75,0; Поліметилсилоксан - від 16,0 до 40,0; Двочетвертинна амонієва сполука (етоній або декаметоксин) - від 1,5 до 2,0; Метронідазол - від 7,0 до 7,5 %. Раніше така композиція відома не була. Для приготування композиції використовується високодисперсний діоксид кремнію, який дозволений для медичного використання у вигляді препарату силікс [Фармакопейна стаття 42У-82/224-889-00, "Силікс"]. Поліметилсилоксан - ксерогель метилкремнієвої кислоти загальної формули (CH3SiO1,5) ¥ , дозволений для використання у медичній практиці як матриця для іммобілізації лікарських препаратів [Шевченко Ю.М., Слинякова І.Б., Яшина H.I. Нові біокремнійорганічні пористі сорбенти для медицини // Фармацевтичний журнал. - 1995. - №6. - С. 80-85]. Двочетвертинні амонієві сполуки (етоній або декаметоксин) відомі як препарати з високими антимікробними властивостями [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. : Медицина, 1994. - Т. 2. - 688с]. Вони є поверхнево-активними речовинами, тобто змінюють поверхневий натяг на межі поділу фаз. Декаметоксин є найбільш активним антисептиком: по відношенню до грампозитивних бактерій, грибів, вірусів. Встановлено його здатність активізувати клітини мононуклеарної фагоцитарної системи. Подібний до декаметоксину спектр дії виявляє етоній. Спектр антимікробної дії метронідазолу включає простіших, анаеробні грамнегативні мікроорганізми, бактероїди (в тому числі В. Fragilis), фузобактерії, анаеробні грампозитивні палички (в тому числі Clostridium), анаеробні грампозитивні коки (Peptococcus, Peptostreptococcus). Метронідазол показаний при анаеробній інфекції шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, при лікуванні ран, які тривалий час не загоюються [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. : Медицина, 1994. - Т. 2. - 688с]. Композицію готують в асептичних умовах наступним чином. Відважені порошки інгредієнтів у послідовності силікс, поліметилсилоксан, декаметоксин (або етоній), метронідазол уміщують у герметичний високообертовий перемішувач з лопаттю. Композицію перемішують з максимальною інтенсивністю протягом 10-15 хвилин, під час перемішування композиція має перебувати у завислому, "псевдорідкому" стані. Одержаний препарат фасують у скляні банки. Приклади приготування композиції "Метроксан" різного складу наведені в таблиці 1. Нами встановлено, що етоній і декаметоксин можуть гідрофілізувати гідрофобну поверхню поліметилсилоксану, тому при контакті з ексудатом заявлена композиція добре змочується (на відміну від гідрофобного гентаксану) і не розшаровується. Отже, у складі заявленої композиції двочетвертинні амонієві сполуки декаметоксин (етоній) окрім антимікробної виявлють гідрофілізуючу дію стосовно поліметилсилоксану, що можна віднести до нових позитивних якостей композиції "Метроксан". Наведені вище функції декаметоксину (етонію) не випливають із очевидністю з їхніх відомих антимікробних властивостей. Дегідратуючу активність композиції, виготовленої за прикладами 1-3, оцінювали методом діалізу крізь напівпроникну целофанову мембрану. Наважки препаратів масою 0,5г вкладали в скляний циліндр, дном якого слугувала целофанова мембрана, встановлювали в посудину з 200мл дистильованої води при температурі 37°С таким чином, щоб мембрана була занурена в воду на 2-5мм. Циліндр зі зразком та мембраною зважували до початку досліду, а потім кожну годину упродовж доби. Динамику зростання маси зразків у порівнянні з високодисперсним діоксидом кремнію показано на рисі. Як видно, дегідратуюча активність композиції залежить від вмісту гідрофільного силіксу. Отже, змінюючи вміст гідрофільного компоненту, препарат можна застосовувати в різних фазах ранового процесу. Адсорбційну здатність композиції визначали: за фармстаттею 42У-82/224-889-00 "Силікс" [Фармакопейна стаття 42У-82/224-889-00, "Силікс"]. У ряд пробірок вносили наважки високодисперсного діоксиду кремнію, поліметилсилоксану (попередньо ліофілізованого додаванням декількох крапель етилового спирту) і трьох складів композиції. Для визначення сорбції білка у пробірки додавали по 4мл 1% розчину желатини і помірно перемішували на апараті для струшування протягом 2 годин, після чого суспензії центрифугували (3000об/хв.., 40хв) і в центрифугаті біуретовим методом вимірювали рівноважну концентрацію білка. Для визначення сорбції низькомолекулярних речовин у пробірки замість желатини додавали розчин амінокислот (препарат "Аміностерил"), концентрацію яких до і після адсорбції визначали фотоколориметрично за утворенням забарвленого a -формазану. Величину адсорбції розраховували як різницю між вихідною і рівноважною концентраціями білка (або амінокислот), яку відносили до 1 г сорбенту. Результати досліджень наведені у табл. 2. При дослідженні білокпоглинальної активності композицій різного складу встановлено поступове зростання даного показника в залежності від вмісту високодисперсного діоксиду кремнію. Індивідуальний ВДК має найбільшу білоксорбційну активність, поліметилсилоксан майже не сорбує білка. Композицію "Метроксан 3'", яка володіє найбільшою білоксорбційною і дегідратуючою здатністю, слід застосовувати для лікування гнійних ран зі значною ексудацією, в той час як "Метроксан 2" та "Метроксан 1" доцільно використовувати на ранах з помірною ексудацією для запобігання персушуванню тканин. В досліді по адсорбції амінокислот спостерігається зворотна картина: пористий гідрофобний поліметилсилоксан виявляє найбільшу адсорбційну активність, в той час як високодисперсний діоксид кремнію амінокислоти практично не адсорбує. Активність композиції убуває зі зменшенням вмісту поліметилсилоксану. Отже, за адсорбційною здатністю інгредієнти заявленої композиції доповнюють одне одного, що дозволяє досягти більш ефективної детоксикації ранового вмісту. При дослідженні антимікробної активності композицій "Метроксан 1", "Метроксан 2" та "Метроксан 3" встановлено, що спектр їх дії включає кокові грампозитивні мікроорганізми, грамнегативні мікроорганізми; композиції володіють протигрибковою активністю, а також антибактеріальною по відношенню безспорових анаеробних мікроорганізмів, включаючи групу В. fragilis, фузобактерій Prevotella, анаеробних грампозитивних коків Peptostreptococcus anaerobius. Відтворення наведених вище властивостей (регульована дегідратуюча активність, широкий спектр адсорбційної і антимікробної активності) у одному препараті свідчить про досягнення мети корисної моделі і дає можливість використовувати "Метроксан" для ефективного лікування ран практично протягом часу від виникнення рани до повного її загоєння на всіх стадіях ранового процесу. Застосування заявленого засобу в клініці виявило його більш високу терапевтичну ефективність у порівнянні з прототипом (флотоксаном). Крім швидкого очищення рани від некротичних тканин в дослідній групі хворих спостерігалося прискорене зниження мікробного забруднення тканин рани, відзначалася швидка регресія симптомів запалення та інтоксикації, в тому числі нормалізація температури, раніше з являлися грануляції та епітелізація. Таблиця 1 Результати одержання композиції "Метроксан" Найменування компонентів, Приклади, №№ параметри способу Високодисперсний діоксид кремнію, г Поліметилсилоксан. г Декаметоксин, г Етоній, г Метронідазол, г Час перемішування, хвилин Вихід продукту, % Метроксан 1 51,0 40,0 1,5 7,5 10 99,0 Метроксан 2 63,0 28,0 1,5 7,5 12 99,1 Метроксан 3 75,0 16,0 1.5 7,5 15 98,8 Таблиця 2 Результати вивчення адсорбційних властивостей композиції "Метроксан" Досліджуваний препарат Поліметилсилоксан "Метроксан 1" "Метроксан 2" "Метроксан 3" Високодисперсний діоксид кремнію Сорбція білка, мг/г 106,0±2,6 219,8±6,1 300,0±3,5 394,8±2,6 Примітка: склад композицій наведений в табл. Сорбція амінокислот, мг/г 13,5±0,4 10,2±0,1 8,0±0,1 6,5±0,2