Раноцілющий препарат та спосіб його одержання

1. Раноцілющий препарат, що являє собою поліметилсилоксан з імобілізованим на ньому лікарським засобом, який відрізняється тим, що він містить у своєму складі високодисперсний діоксид кремнію і двочетвертинну амонієву сполуку при такому складі компонентів, мас.%: Поліметилсилоксан - від 23,5 до 75,0 Високодисперсний діоксид кремнію - від 22,5 до 75,0 32088 Раніше така композиція відома не була. Поліметилсилоксан - ксерогель метилкремнієвої кислоти загальної формули (СН3SіО1,5)¥ утворюється у результаті зневоднення при температурі від 100 до 120°С гідрогелю метилкремнієвої кислоти, який має загальну формулу {(СН3SіО1,5)·n H2O}¥, де n=44-49 [4]. Поліметилсилоксан дозволений для використання у медичній практиці як матриця для іммобілізації лікарських препаратів [5]. У зв'язку з викладеним є необхідність розробити спосіб одержання пропонованої композиції, яка мала б покращені властивості в порівнянні з препаратом Імосгент. Поставлена мета досягається тим, що для приготування раноцілющого препарату, що пропонується, розроблено спосіб, близький до описаного в [6], який включає змішування компонентів протягом часу, який відрізняється тим, що перед змішуванням поліметилсилоксан ліофілізують при кімнатній температурі дією водного розчину двочетвертинної сполуки концентрації від 0,2 до 0,3% протягом часу від 1,0 до 4,0 годин і сушать до постійної маси у струмі теплого повітря при температурі від 60 до 80°С, змішування отриманого продукту з високодисперсним діоксидом кремнію проводять протягом часу від 0,5 до 1,5 годин. Для приготування композиції використовується високодисперсний діоксид кремнію, який дозволений для медичного використання у вигляді препарату "Полісорб" [2]. Двочетвертинні амонієві сполуки (етоній або декаметоксин) відомі як препарати з високими антимікробними властивостями [7, 8]. Композицію готують таким чином. До відваженого порошку поліметилсилоксану додають водний розчин двочетвертинної амонієвої сполуки (етонію або декаметоксину), перемішують до повної ліофілізації поліметилсилоксану протягом часу від 1,0 до 4,0 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш сушать до постійної маси у струмі теплого повітря при температурі від 60 до 80°С. До ліофілізованого таким чином порошку поліметилсилоксану додають відважену кількість високодисперсного діоксиду кремнію і перемішують протягом 0,5-1,5 годин. Одержаний препарат фасують у скляні банки. Нижче приводяться приклади конкретного приготування препарату, що пропонується. Приклад 1 До 75,0 г поліметилсилоксану додали 1250 г 0,2%-ного водного розчину етонію, ретельно перемішували при кімнатній температурі протягом 4,0 годин. Після цього отриману суміш сушили до постійної маси у струмі теплого повітря при температурі 80°С. До отриманого таким чином продукту додавали 22,5 г високодисперсного діоксиду кремнію і перемішували протягом 1,5 годин. Одержаний порошкоподібний препарат кількісно переносили в скляну банку і щільно закупорювали. Вихід препарату 99,90 г. Приклад 2 До 72,5 г поліметилсилоксану додали 1250 г 0,2% водного розчину декаметоксину, ретельно перемішували при кімнатній температурі протягом 4,0 годин. Далі суміш сушили до постійної маси у струмі теплого повітря при температурі 80°С. До отриманого таким чином порошкоподібного продукту додали 25,0 г високодисперсного діоксиду кремнію і перемішували протягом 1,5 годин. Одержаний препарат кількісно перенесли у скляну банку. Вихід препарату 99,89 г. Препарати за прикл. 3-8 отримували таким же чином, як за прикл. 1 і 2. Співвідношення компонентів, концентрації, температурний режим і термін перемішування суміші поліметилсилоксан - водний розчин двочетвертинної амонієвої сполуки, а також час перемішування композиції наведено у табл. 1. Нами встановлено, що двочетвертинні амонієві сполуки (етоній або декаметоксин) можуть гідрофілізувати у водних розчинах гідрофобну поверхню поліметилсилоксану, після чого суспензія не розшаровується, а висушений продукт легко змішується з гідрофільним діоксидом кремнію у будьяких співвідношеннях з утворенням стійкого продукту (потрійна композиція, що пропонується), який легко зберігається тривалий (більше 3-х років) час, не злежується і на відміну від полісорбу і поліметилсилоксану не проявляє значної пилоутворюючої здатності, що можна віднести до нових позитивних якостей композиції. Таким чином, у даному випадку двочетвертинні амонієві сполуки, використані як модифікуючі посередники між гідрофобною і гідрофільною компонентами композиції, що дозволило отримати препарат, який маєкомплекс властивостей, досягнення яких ставилося метою винаходу. Наведені вище функції етонію або декаметоксину не випливають із очевидністю з їхніх відомих антимікробних властивостей. Вивчення композиції показало також, що має місце потенціювання властивостей кожного її компонента (див. табл. 2 ). З наведених даних випливає висновок, що адсорбційна ємність поліметилсилоксану і діоксиду кремнію в композиції значно вища ніж у кожного відокремленого компоненту. Співвідношення між компонентами раноцілющого препарату, що пропонується є оптимальним для прояву максимального терапевтичного ефекту. Склад препарату за вмістом двочетвертинних амонієвих сполук оптимізовано, виходячи з необхідності повної ліофілізації поверхні поліметилсилоксану, а з іншого боку, збільшення їх вмісту не є доцільним через можливість перевищення їхніх відомих терапевтичних доз [9]. Специфічну білоксорбційну ємність препарату, що пропонується вивчали наступним чином. У ряд пробірок вносили наважки полісорбу, поліметилсилоксану, попередньо ліофілізованого додаванням декількох крапель етилового спирту, і запропонованої композиції. У пробірки додавали по 4 мл 1% розчину желатини і помірно перемішували на апараті для струшування протягом 2 годин, після чого суспензії центрифугували (3000 об/хв, 40 хв) і в центрифугаті вимірювали рівноважну (залишкову) концентрацію білка. Величину адсорбції визначали як різницю між вихідною і рівноважною концентраціями білку, яку відносили до 1 г сорбенту. Результати наведені у табл. 2. Аналогічно визначали адсорбційну ємність препарату, що пропонується, до метаболітів середньої молекулярної ваги (маркер - барвник Конго 2 32088 червоний, м.в. 696 а.о.). Випробування проводили за ФС 42У 67-62-96 "Ентеросгель". Поліметилсилоксан також попередньо ліофілізували додаванням декількох крапель етилового спирту (порошок сорбенту при цьому з поверхні переходив у об'єм рідини). До суміші додавали відмірену кількість барвника Конго червоного з відомою вихідною оптичною густиною розчину (визначається спектрофотометрично). Після проведення сорбції протягом 1 години при інтенсивному струшуванні проводили повторне вимірювання оптичної густини розчину. Величину адсорбційної ємності у мг/г визначали за спеціальною формулою, що враховує зміну оптичної густини розчину барвника від величини сорбції в розчині. Результати досліджень наведені у табл. 2. Наведені результати свідчать, що в пропонованому інтервалі співвідношення компонентів раноцілющий препарат проявляє як високу білоксорбуючу здатність (від 78,5 до 321,0 мг/г), так і високу здатність сорбувати середньомолекулярні метаболіти (від 1,45 до 3,51 мг/г). Відтворення таких властивостей у одному препараті свідчить про досягнення мети винаходу і дає можливість використовувати препарат, що пропонується, для ефективного лікування ран практично протягом часу від виникнення рани до повного її загоєння на всіх стадіях ранового процесу. Застосування запропонованого засобу в клініці виявило його більш високу терапевтичну ефективність у порівнянні з прототипом (Імосгент). Крім швидкого очищення рани від некротичних тканин в дослідній групі хворих спостерігалося прискорене зниження мікробного забруднення тканин рани, відзначалася швидка регресія симптомів запалення та інтоксикації, в тому числі нормалізація температури, раніше з'являлися грануляція та епітелізація. Джерела інформації 1. Кремнеземы в медицине и биологии /Под ред. А.А. Чуйко, Киев-Ставрополь, 1993. - 259 с. 2. Временная фармакопейная статья 42-2148-92, "Полисорб". 3. Шалімов А.А. та ін. Спосіб лікування гнійних ран // А.с. СРСР № 1144699 з пріоритетом від 15.11.1984 (прототип). 4. Шевченко Ю.М. та ін. Гідрогелі метилкремнієвої кислоти "Ентеросгель-супер" як адсорбенти середньомолекулярних метаболітів та спосіб їх одержання // Патент України № 7472 А з пріоритетом від 11.03.1994 р., опубл. 29.09.1995 р. Бюл. № 3. 5. Постанова Фармакологічного комітету МОЗ СРСР (протокол № 9 від 16.05.1990 р.) про дозвіл на медичне використання у дорослих і дітей, а також промисловий випуск препарату "Імосгент". 6. Геращенко I.I. та ін. Ранозагоючий засіб. Патент України № А 21687 з пріоритетом від 28.02.1995 р., опубл. 30.04.1998 р. Бюл. № 2. 7. Палий Г.К., Кукуруза Ю.П., Навроцкий В.А. Применение декаметоксина при лечении гнойновоспалительных заболеваний у детей // Клин. Хирургия. - 1988. - № 6. - С. 48-49. 8. Писько Г.Т., Василюк В.Н. Экспериментальное изучение и клиническое применение этония // Врачебное дело. - 1989. - № 5. - С. 94-97. 9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994. - Т. 2. - 688 с. Таблиця 1 Результати синтезу раноцілющого препарату за прикл. 1-8 Найменування компонентів, параметри способу Поліметилсилоксан Водний розчин двочетвертинної амонієвої сполуки: ет-етоній; дек-декаметокин Суміш поліметилсилоксан - водний розчин двочетвертинної амонієвої сполуки Приклади, №№ 1 2 3 4 5 6 7 8 75,0 72,5 65,0 50,0 48,0 35,0 25,0 23,5 Концентрація, мас.% 0,2 (ет) 0,2 (дек) 0,2 (ет) 0,2 (ет) 0,2 (дек) 0,3 (ет) 0,3 (ет) 0,3 (дек) Маса, г 1250 1250 1100 1000 1000 600 500 500 4,0 4,0 3,0 2,5 2,5 1,5 1,0 1,0 80 80 70 70 70 65 60 60 22,5 25,0 32,8 48,0 50,0 63,2 73,5 75,0 1,5 99,90 1,5 99,89 1,0 99,87 1,0 99,89 1,0 99,88 0,5 99,85 0,5 99,86 0,5 99,86 Маса, г Час перемішування, год Температура сушки, °С Високодисперсний діоксид кремМаса, г нію Час перемішування, год Вихід проекту, % 3 32088 Таблиця 2 Сорбційна активність пропонованої композиції до середньомолекулярних метаболітів (маркер – конго червоний) та білка (маркер – желатин) в залежності від її складу Адсорбційна ємність по конго червоному, мг/г Вміст компонентів, мас.% Прикл. № 1 2 3 4 5 6 7 8 Поліметилсилоксан 100 75,0 72,5 65,0 50,0 48,0 35,0 25,0 23,5 Високодисперсний діоксид кремнію 100 22,5 25,0 32,8 48,0 50,0 63,2 73,5 75,0 Двочетвертинна амонієва сполука ДекаЕтоній метоксин 2,5 2,5 2,2 2,0 2,0 1,8 1,5 1,5 Адсорбційна ємність по желатині, мг/г Композиції В перерахунку на поліметилсилоксан Композиції В перерахунку на поліметилсилоксан 3,51 3,39 3,07 2,45 2,43 1,88 1,51 1,45 4,20 0,40 4,68 4,68 4,72 4,90 4,94 5,37 6,04 6,17 78,5 89,6 120,1 177,6 186,0 240,2 312,4 321,0 1,2 330 348 358 366 370 372 380 425 428 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ __________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 __________________________________________________________ 4