Калієва сіль n-(1,4-діоксо-3-метил-1,4-дигідронафт-2-іл) гліцину, що проявляє антигіпоксичну та протиішемічну дію

Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-метил-1,4-дигідронафт-2-іл) гліцину хімічної формули: 37545 Елементний аналіз: Знайдено, %: С 55,101; Н 3,548; N 4,935. Обчислено, %: С 55,108; Н 3,556; N 4,944. ІЧ-спектр солі, см-1: 1678 (C-О); 3320 (NH); 1662, 1525 (C-C). ПМР спектр (м.д.): 7,759-8,158 м.(4Н,С6Н4), 2,828 с.(2H,CH2-COOR), 6,808 с.(1H,NH), 2,032 с.(3Н,СН3). Приклад 2. Вивчення токсичності. Токсичність сполуки, та еталону "убінон" вивчали на білих мишах обох статей вагою 18-20 г при внутрішньочеревному введенні. Загибель тварин спостерігали через 24 год. Статистичну обробку проводили методом Литчфільда та Уілконсона в модифікації Рота. Результати дослідження показали, що токсичність (ЛД50) сполуки (2) > 2000 мг/кг, в той час як токсичність убінону в тих самих умовах 770 мг/кг. Приклад 3: Антигіпоксична дія сполуки (2). Гостра серцева гіпоксія сполуки (2) та еталону "убінон" вивчалася на білих щурах обох статей вагою 130-250 г, наркотизованих нембуталом натрію, киснева нестача викликалася перетискуванням трахеї в області шиї. Досліджувані антигіпоксичні сполуки вводили за 50-60 хв, до моделювання асфіксії. Антигіпоксичну дію препаратів оцінювали по тривалості збереження біоелектричної активності серця, що контролювалась на ЕКГ в II стандартному відведенні за допомогою одноканального електрокардіографа. Вплив сполуки (2), та еталону на витривалість тварин до гострої циркуляторної гіпоксії мозку вивчався шляхом перев'язування сонних артерій. Ефективність препаратів визначалась по даних летальності тварин. Одержані результати наведені в таблиці. Проведені випробування показали, що сполука (2), у дозі, вдвічі меншій за еталонну, проявляє активність проти серцевої гіпоксії хоча й нижчу ніж еталон, проте ефективніша за протиішемічною дією при циркуляторній гіпоксії головного мозку, крім того, проявляє значно нижчу токсичність у порівнянні з еталоном. Таким чином, нову біологічно активну речовину - калієву сіль N-(1,4-діоксо-3-метил-1,4-дигідронафт-2-іл) гліцину можна використовувати для лікування серцевої гіпоксії та, особливо, ішемії мозку. O CH3 O N2H-CH2-COOK CH3OH H O O NH-CH2-COOK CH3 O Структуру синтезованої сполуки (2) підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ- та ПМР спектроскопії. ІЧ-спектри записані на спектрометрі SPECORD М-80 в таблетках з КВг, спектри ПМР на приладі TESLA BS-467 при кімнатній температурі в дейтерохлороформі, стандарт ТМС. Для контролю чистоти продуктів користувалися методом тонкошарової хроматографії на стандартних пластинках Silufol UV-254. Для синтезу цільової сполуки використовували реактиви: метиловий спирт ч калія гідроксид чда 2-метил-1,4-нафтохінон гліцин хч 99% ГОСТ 6995-77 2-70 101250 синтезований ГОСТ 5860-75 Приклад 1: Синтез калієвої солі N-(1,4-діоксо3-метил-1,4-дигідронафт-2-іл) гліцину. 0,95 г 2,3-епокси-2-гідро-3-метил-1,4-нафтохінону, 30 мл метилового спирту, 2,825 г калієвої солі гліцину перемішували і витримували в темноті в атмосфері аргону при 22°С 24 год. Додавали 500 мл розчину соляної кислоти з рН 4-5. Кристали, що випали, відфільтровували, висушували. До 1,01 г одержаних кристалів в 30 мл метилового спирту додавали 0,207 г гідроксиду калію в 20 мл метилового спирту. Червоні кристали сполуки (30 хв. промивали гептаном). Вихід 0,79 г (68%). Результати фізико-хімічних досліджень, що підтверджують структуру сполуки (3): Таблиця Вплив сполуки (2) та убінону на біоелектричну активність серця та виживання щурів N п/п Препарат ЛД50 мг/кг в/чер. 1. Сполука (2) >2000 2. Убінон >770 Доза мг/ кг 5 в/чер 10 в/чер 10 в/чер БЕАС - біоелектрина активність серця щурів. 2 % збільшення БЕАС, хв 28 11,2 38 % Виживання 60 30 55 37545 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3